文摘
没有专门研究二线治疗老年晚期nonsmall细胞性肺癌(NSCLC)患者。我们报告结果在二线埃罗替尼治疗从我们先前发表的第三阶段研究比较单药治疗与含铂紧身上衣(卡铂和紫杉醇)在451年老年病人治疗。
埃罗替尼给患者出现疾病进展或经历过多的毒性在一线治疗,直到进一步的进展或不可接受的毒性。
总体而言,292名(64.7%)患者接受埃罗替尼作为二线治疗。最初的性能状态0 - 1,四期非小细胞肺癌和日常生活的活动评分6收到埃罗替尼的独立因素。中位数(95% CI)总体存活率是4 (3.2 - -6.7)与6.8(5.0 - -8.3)个月的单和紧身上衣的手臂,分别(p = 0.089)。性能状态0 - 1,没有吸烟,腺癌和减肥≤5%是有利的生存的独立预后因素,而随机的手臂没有显著影响。292名病人中埃罗替尼,60(20.5%)经历3 - 4级毒性反应,最常见的皮疹。
埃罗替尼作为二线治疗是可行的,导致效果类似于前一个随机获得的研究结果,并没有专门的老年病人,与可接受的毒性。
文摘
埃罗替尼是一种可行的二线治疗老年晚期nonsmall细胞癌患者http://ow.ly/pz6ud
介绍
有显著增加肺癌的发病率在老年患者,平均年龄在诊断∼70年。这一增长反映了人们平均寿命的延长,增加患癌症的风险随着年龄的增长,也许减少病人和医生之间的虚无主义。记录在年轻的同行,nonsmall细胞性肺癌(NSCLC)代表∼85%的诊断(1),大约三分之二的病人被诊断为晚期疾病。
chemotherapy-naive,适合老年晚期非小细胞肺癌患者不适合化疗,以铂为基础的紧身衣被认为是标准的一线治疗。单药治疗一直被推荐为一线化疗在老年患者(年龄≥70岁),吉西他滨和vinorelbine最经常研究代理(2]。然而,亚组分析的几个III期试验,没有关注老年患者,建议患者≥70岁相似的好处来自以铂为基础的紧身上衣,年轻的同行(3- - - - - -5]。2006年,我们小组进行了一项III期研究比较单药疗法(吉西他滨或vinorelbine根据中心的选择),卡铂和紫杉醇每周在老年非小细胞肺癌患者6]。有相当大的好处来自carboplatin-based紧身上衣与单药治疗相比总体存活率。这些结果导致修改模式性能状态0 - 2的一线治疗老年晚期非小细胞肺癌患者,在图中以最近出版的国家综合癌症网络推荐(7]。
目前,三种药物(多西他赛、培美曲塞和埃罗替尼)授权的二线治疗晚期非小细胞肺癌患者,先前接受至少一行以铂为基础的联合化疗(8- - - - - -10]。特别是BR21研究表明,埃罗替尼显著增加总体存活率与最好的支持性护理nonselected先进的非小细胞肺癌(10]。没有随机试验用于老年患者二线表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)。然而,老年病人包括在BR21研究的亚组分析显示,没有微分效应的埃罗替尼根据年龄≥70岁与< 70年11]。由于其良好的耐受性,埃罗替尼被选为系统的二线治疗的Intergroupe法语de Cancerologie Thoracique (IFCT) 0501试验,后单或carboplatin-paclitaxel双重治疗。在本文中,我们报告成熟的功效和毒性数据与埃罗替尼二线治疗例如≥70岁,包括在IFCT0501 III期试验中,诱导治疗后进展每周paclitaxel-carboplatin紧身上衣或单一疗法(吉西他滨或vinorelbine)。
患者和方法
伦理委员会批准的协议是巴黎(法国巴黎)和审判被法国卫生当局(授权NCT00298415)。所有登记患者提供书面知情同意。
细节关于病人选择标准提供了第一次从当前的研究6]。简单地说,451名患者为2006年4月至2009年12月到61年机构。主要的合格标准是:1)局部晚期非小细胞肺癌与放射治疗禁忌症或四期疾病;2)年龄在70年和89年;3)性能状态0 - 2;4)足够的血液病学的,肝和肾功能;和5)寿命≥12周。两个治疗组患者随机1:1使用最小化和分层性能状态(0 - 1中心与2),第三阶段(与(四)和年龄(≤80与> 80年)。病人分配到单药治疗收到vinorelbine或吉西他滨(根据该中心的初始选择),而分配给双重治疗收到卡铂和紫杉醇(图1)。最大的五个周期交付单药组与四偶极子组。患者出现疾病进展随时在诱导治疗后或为那些经历过度毒性在一线治疗,治疗被埃罗替尼在150毫克每天直到进一步的进展或不可接受的毒性。三线治疗可能在调查人员的自由裁量权。使用胸部x线摄影基线疾病进行评估,胸部电脑断层,支气管内镜,脑ct或磁共振成像,和腹部超声或ct。表皮生长因子受体没有突变状态试验设计时(2005),因此,没有系统地记录病人接受埃罗替尼二线治疗。在二线治疗,疾病评估使用相同的成像过程每2个月前6个月期间,此后每3个月使用世界卫生组织标准(12]
目前的研究旨在描述符合二线埃罗替尼,平均持续时间的二线治疗,无进展生存(PFS),总体生存和预后因素,从埃罗替尼在两臂的起始。
基线特征(随机的)的患者接受二线治疗或不使用逻辑回归分析,下列因素:一线治疗手臂(单一疗法与紧身上衣),性能状态(0 - 1与2),减肥前随机(≤5%与> 5%)、体重指数(BMI)(< > 20到≤20日26日26日至≤30 - > 30公斤·m−2)、年龄(≤80与> 80年),状态(从不吸烟与(III ever-smoker),疾病阶段与(四),组织学(腺癌与鳞状或其他),Charlson发病率指数评分(≤2与> 2),心理状态(MMS)考试分数(≤23与> 23)和日常生活活动(ADL)得分(< 6与6)。变量p值< 0.2是包含在多元逻辑回归,然后选择一个逆向的过程,在显著性水平为0.05。
根据一线治疗中位数乘以二线治疗手臂比较使用情绪值测试。
总体生存时间被定义为从第一埃罗替尼死于任何原因,政府还是在最后后续审查。PFS被定义为时间从第一埃罗替尼政府记录疾病进展或死亡,无论发生第一次,还是在最后后续审查。端点的日期是2012年4月1日。累积发病率曲线对PFS和整体生存使用kaplan meier方法估计。值和1年总生存期报道与各自的95%置信区间,使用生存率较和中位数进行比较。总体存活率之间的关联,每个潜在的预后因子,如上所示,使用单变量Cox模型进行评估。与逻辑回归分析,变量假定值< 0.2包括一个多变量Cox模型,然后选择一个逆向的过程,在显著性水平为0.05。
确切概率法是用来比较3和4级毒性之间的利率在埃罗替尼治疗治疗武器。
分析所有患者接受至少一个剂量的埃罗替尼。统计分析使用SAS版本9 (SAS研究所卡里、数控、美国)。一个双边p值< 0.05被认为是具有统计学意义。
结果
总共451名患者被随机分配到这项研究中,与448年接收至少一个注入一线治疗。见图2一线治疗的444名患者完成(4名患者还接受一线治疗的终点日期、三个紧身上衣和一个单一疗法的手臂),152(34.2%)没有继续用二线治疗(导致78人死亡,40一般情况恶化,16违反协议,七个病人拒绝,五同意取款,三个主要的毒性在一线治疗从而排除任何可能性的二线治疗和三个其他原因)。
最后,292名患者接受二线治疗根据协议。患者的比例实际上接受了二线埃罗替尼两臂之间没有差别(144(63.7%)的226个单部门和148年(65.8%)的225个紧身上衣的手臂,p = 0.60)。的292名患者,四个被认为不合格的基线评估(一个病人氧依赖,两个与其他癌症诊断在过去5年,和一个以前的化疗和放射治疗患者)。接受二线治疗的原因是疾病进展292名患者的93.8%(单部门的95.1%和92.6%的紧身上衣的手臂),过度化疗毒性为4.1%(分别为2.8%和5.4%)和其他原因在2.1%的情况下。基线特征不同病人之间极大的二线治疗根据协议和那些没有,前者表现出更好的性能状态,减少体重,MMS和ADL评分,一个更高比例的四期疾病(表1)。多变量逻辑回归显示,最初的性能状态0 - 1,四期疾病和ADL评分6接受二线埃罗替尼治疗的独立因素。
埃罗替尼治疗的病例292例,紧身上衣的两臂时仍在接受治疗分析。的原因,由于埃罗替尼在290年剩下的病人详细表2,最常见的原因是疾病进展为武器(63.1%)。中位数(95% CI)埃罗替尼治疗的持续时间为2.0(1.8 - -2.3)个月的单arm (arm)和2.2(2.0 - -2.8)个月的紧身上衣arm (arm B) (p = 0.66)。分别在23.6%和25%的病例(p = 0.78),埃罗替尼剂量必须降低。
PFS从第一埃罗替尼管理为2.2(1.9 - -2.8)个月的手臂和2.6(2.4 - -3.0)个月的手臂B (p = 0.30)。总生存期(中值图3)4 (3.2 - -6.7)与6.8(5.0 - -8.3)个月,分别(p = 0.089)。1年生存率为26.4(19.5 - -33.8)和33.8(26.3 - -41.4)%,分别(p = 0.167)。
单变量分析的整体存活率以来第一次埃罗替尼管理提出了根据基线特征表3。性能状态0 - 1、女性、没有吸烟,腺癌组织学和减肥≤5%是有利的预后因素。多变量分析的总体生存显示性能状态0 - 1,没有吸烟,腺癌和减肥≤5%都有利的独立预后因素,而随机的手臂没有显著影响。我们使用最初的性能状态和减肥,大量的数据开始失踪的二线治疗(分别为83和116的292)。然而,生存多变量分析在159例没有缺失的数据,使用基线特征不变,但性能状态和减肥注册的二线治疗,给了相似的结果,与性能状态0 - 1,减肥≤5%,腺癌组织学仍在独立的预后因素(在线补充表S1)。有一个定量组织学之间的交互和吸烟状况(交互测试,p = 0.0013),它仍然显著性能调整后的状态和减肥(交互测试,p = 0.0011)。事实上,调整后,整体存活率有高度显著差异根据组织学为不吸烟者,而ever-smoker腺癌患者证明没有大大延长生存率(图4)。
292年病人的埃罗替尼,60(20.5%)经历了3 - 4级毒性反应(表4),28(19.4%),单药的胳膊,32(21.6%),偶极子的手臂。最常见的毒性反应有皮疹患者(26),衰弱(12例),厌食症患者(10),和腹泻病人(8),与厌食症更常见的单一疗法组(p = 0.032)。三个病人经历了4级毒性(胃出血和间质性肺炎的单的手臂,和紧身上衣的手臂毛囊炎之一)。
讨论
在我们的研究中,292例(64.7%)的451个病人有资格获得分配的二线治疗。这个数字比较积极的49% 406年一群未经选择的患者(13),但不积极维护我们的组间进行的三期临床试验研究中,> 77%的随机患者(18 - 70岁,中位数56.4 - -59.8年)收到了预定义的二线治疗(14]。然而,这些患者1)年轻(最高年龄为75岁)和2)高度选择(都没有诱导治疗后疾病进展)。在我们的研究中,策略,如未经选择的患者的队列(13),因为不同的二线治疗提出了发生疾病进展时,无论感应阶段期间或之后。作为一项研究报道,接受二线化疗强烈的可能性取决于性能状态(15]。此外,在我们的研究中,几个老年指数有显著影响被选定接受二线化疗(MMS和ADL),而我们所知,没有其他地方描述。平均治疗时间∼2个月,之间没有显著差异记录初始武器(单方或卡铂紧身上衣)。这个时间是类似于BR21审判。此外,6.8(5.0 - -8.3)个月的中位总存活数记录在我们的研究中患者最初随机紧身上衣的手臂是类似于观察BR21研究那些对埃罗替尼治疗(6.7个月)10]。在这两个实例,埃罗替尼是管理以铂为基础的紧身上衣,不管表皮生长因子受体突变状态。我们研究患者的中位生存此前接受单药治疗不如,观察到当他们第一次收到carboplatin-weekly紫杉醇紧身上衣。然而,这种差异没有统计学意义。此外,随机的手臂不是一个重要的预后因素总体存活率下埃罗替尼治疗。观察到的趋势朝着更长的生存在埃罗替尼治疗doublet-arm病人可能被解释为显著更高的响应速度和更长的时间在一线治疗进展的紧身上衣臂(6),可能提供一个更好的埃罗替尼开始时一般情况。事实上,尽管数据失踪在30 - 40%的患者中,仍然是一个更好的性能状态和趋势明显高于BMI的病人最初包含在偶极子的手臂,但没有减肥的差异之间的随机和埃罗替尼(在线补充表S2和S3)。多元的生存分析显示,最初的性能状态(诱导治疗前)仍然是一个强有力的预后因子。其他独立的预后因素never-smoker地位,腺癌组织学和诱导前没有明显的减肥治疗。吸烟状况和组织学之间的交互可能表明,这些临床特征对埃罗替尼疗效产生影响是可以预期的。与腺癌吸烟者,然而,至少有三分之一的病人可能展览喀斯特突变(16),这也就排除了任何TKIs的功效。的分析表皮生长因子受体和喀斯特突变并不经常表现在法国当我们发起的这项研究中,我们不能回顾性验证这些假设。
由于埃罗替尼有点低于3 - 4级毒性观察BR21研究[11),3 - 4级毒性在老年病人的35%与年轻的同行的18% (p < 0.001)。在我们的研究中,只有20.5%的病人出现3 - 4级毒性,和治疗中断是由于过度的毒性在9.7%与12% BR21研究。
我们的研究没有考察维持治疗的作用。在连续的特罗凯不可切除的非小细胞肺癌(土星)研究,评估价值的维护埃罗替尼与安慰剂的使用一个随机设计,四个感应周期以铂为基础的紧身上衣,不管表皮生长因子受体突变状态、维护埃罗替尼治疗被证明是有价值的的整体稳定疾病患者的生存诱导治疗结束时(17]。通过一个探索性的亚组分析,然而,没有发现≥65岁患者获益。土星的研究中缺少的一个元素的类型分配给安慰剂组的二线治疗。这将是有趣的发现,至少在一个亚组分析,患者接受延迟埃罗替尼(安慰剂)同样表现在维护病人的手臂。
总之,我们的研究证实抗二线埃罗替尼治疗老年患者的可行性,与一个可接受的3 - 4级毒性。虽然我们的研究不是为了确认这个二线治疗引起的生存利益,我们现在的地位确认预后作用最初的性能状态,吸烟状态、初始体重和组织学老年患者接受二线治疗。然而,尽管我们在老年的功效提供原始数据索引用于这项研究(MMS和ADL),在预测的概率接受二线埃罗替尼,这些索引,事实上,未能显著影响生存的概率。
确认
我们感谢以下人员的慷慨贡献:p·马森(Cholet (CH)中心、法国),j]。Duhamel(倩碧le Petit Colmoulins Harfleur,法国),y赖(Vandoeuvre-Les-Nancy (CHU) Brabois大学医疗中心,法国),c·维达尔(CH、布洛瓦、法国),b . Gentil-Lepecq (CH、Bourgoin-Jailleu、法国),皮埃尔Bombaron (CH、牟罗兹、法国),a·普雷沃斯特(Jean Godinot研究所,兰斯,法国),d . Coetmeur (CH、Saint-Brieuc、法国),c . Galichet (CH、Saverne、法国),美国Labrune(医院APHP,安博瓦兹削减,布伦,法国),m . Zaegel (CH,沙特尔,法国),p·博纳富瓦(CH、Jonzac、法国),J-M。Levallois Vannetzel (d研究所'Oncologie哈特曼,法国),n Paillot (CH、梅斯、法国),J-L。Pujol (CHU,蒙彼利埃,法国),j·莫尼耶(CH、奥尔良、法国),b .止住血(倩碧泰西耶,瓦朗谢讷,法国),美国施耐德(CH,巴约讷,法国),d·布劳恩(CH、Briey、法国),l . Gautier-Felizot (CH、Dax指数、法国),f . Lebargy (CHU,兰斯,法国),p . Nouyrigat (CH社区之间的,土伦,法国),m . Farny (CH、Cahors、法国),c . Sarda (CH社区之间的de Castres-Mazamet Castres,法国),f·马丁(CH、贡比涅、法国),j·赫尔曼(医院Belle-Isle,梅斯,法国),g . Fraboulet (CH、Pontoise、法国),p·理查德(CH、Saint-Omer、法国),美国Friard (APHP,友谊医院福煦,Suresnes,法国),f . Goutorbe (CH、贝济耶、法国),a·利维(CH,布尔日,法国),y Duval (CH,法国戛纳)m . Angebault (CH, Chevilly们法国),p . Charvolin (CH、桑利斯、法国),m . Roa (CH社区之间的de Frejus-Saint拉斐尔Frejus,法国),m·文森特(医院圣约瑟夫Saint-Luc,里昂,法国),美国成为(CH、梅肯、法国),w . Jacot(倩碧Val d 'Aurelle Paule拉马克,蒙彼利埃,法国),m . Boutemy (CH、Saint-Quentin、法国)和n . Le面粉(CH社区之间的,Villeneuve圣乔治,法国)。
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脚注
可以从本文的补充材料www.www.qdcxjkg.com
临床试验:这项研究是在注册www.clinicaltrials.gov标识号NCT00298415。
支持声明:这项工作是支持的杜国家癌症研究所,法国联赛国家靠le癌症,由百时美施贵宝公司,皮埃尔·法布尔和罗氏公司。
利益冲突:披露可以找到与本文的在线版本www.www.qdcxjkg.com
- 收到了2013年3月18日。
- 接受2013年6月17日。
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