文摘
有越来越多的证据表明,间歇性缺氧造成阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)是独立与dyslipidaemia有关。目前,没有数据存在潜在联系OSA-related dyslipidaemia和易感基因dyslipidaemia在这样的病人。我们的目的是研究载脂蛋白E的影响(APOE)基因型和睡眠呼吸暂停严重性患dyslipidaemia阻塞性睡眠呼吸暂停患者。
519临床稳定的学科前瞻性招募了三级转诊教学医院接受了完整的多导睡眠图。APOE使用实时PCR基因多态性进行了评估。
总共APOE基因型组,血清甘油三酯上升,而高密度脂蛋白(HDL)胆固醇降低了越来越严重的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症APOE基因型组,而阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的有害影响血清载脂蛋白B (Apo)水平观察ϵ2运营商和ϵ3 /ϵ3基因型。然而,ϵ4等位基因航空公司飞机观测水平的风险范围内,不考虑夜间缺氧。此外,在高危ϵ4基因型患者中,那些最严重夜间缺氧有显著较高的甘油三酯和高密度脂蛋白胆固醇水平较低而nonhypoxicϵ4科目。APOE基因型和血氧饱和度下降指数都是独立的预测因子血清甘油三酸酯水平(p = 0.009, p < 0.001,分别;R2= 0.148)和飞机观测水平(分别p = 0.001, p = 0.003;R2= 0.104)。
我们的研究表明,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症影响了脂质参数超过了由影响APOE基因型。还需要进一步的st1udies分析高危基因型对代谢和心血管的影响结果阻塞性睡眠呼吸暂停患者。
文摘
阻塞性睡眠呼吸暂停综合症影响了脂质参数除了由影响APOE基因型http://ow.ly/sKOUW
介绍
动脉粥样硬化是一种发病率和死亡率的主要原因阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)患者1- - - - - -3]。患dyslipidaemia,特点是增加血浆甘油三酯,降低高密度脂蛋白(HDL)胆固醇和小的优势,密度,低密度脂蛋白(LDL)粒子,是常见的阻塞性睡眠呼吸暂停患者4,5]。阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的小鼠模型的证据表明慢性间歇性缺氧诱发upregulation参与脂类的生物合成的基因在肝脏6和导致减少血浆甘油三酯间隙7]。因此,增加心血管风险由阻塞性睡眠呼吸暂停综合症被认为,至少在某种程度上,间歇性缺氧引起的脂质异常。
遗传和环境因素起着重要的作用在动脉粥样硬化的病因学8]。虽然重要的证据联系阻塞性睡眠呼吸暂停综合症proatherogenic因素,如代谢综合征(9- - - - - -12系统性炎症),(13- - - - - -15和氧化应激16,17),对遗传因素的作用在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症增加动脉粥样硬化的风险。特别是,没有数据之间的潜在联系OSA-related dyslipidaemia和易感基因dyslipidaemia在这样的病人。
载脂蛋白E (APOE)可能是最易感基因研究动脉粥样硬化和dyslipidaemia18,19]。有三个共同的等位基因APOE基因(ϵ2ϵ3和ϵ4)。个人携带ϵ4等位基因总数和低密度脂蛋白胆固醇水平高于患者最常见的带着ϵ2ϵ3ϵ3基因型和等位基因总数和低密度脂蛋白胆固醇水平较低(19- - - - - -21]。此外,之间的联系APOE基因型和甘油三酸酯(187月13日)和循环载脂蛋白E和飞机观测浓度在一般人群(已报告18,22,23]。综上所述,ϵ4等位基因携带者代表着高风险APOE基因型(19- - - - - -23]。然而,所扮演的角色APOE基因多态性在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症脂质代谢紊乱,已知条件与心血管风险增加有关,目前还不清楚。APOE循环的载脂蛋白e基因型与水平在人类中,最低的载脂蛋白e水平观察ϵ4等位基因携带者(18]。这一发现,加上观察增加的血清脂质和深刻的动脉粥样硬化斑块的增长ApoE-deficient小鼠暴露于间歇性缺氧(24),表明APOE基因型和缺氧可能都扮演着不同的角色在OSA-related增加心血管疾病的风险。因此,我们的研究的目的是调查的影响APOE基因型对患dyslipidaemia阻塞性睡眠呼吸暂停患者。
对象和方法
主题
临床稳定的科目没有阻塞性睡眠呼吸暂停综合症(少于5阻塞性睡眠呼吸暂停或hypopnoeas每小时),和阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者(5或更多的阻塞性睡眠呼吸暂停或每小时hypopnoeas和日间极度嗜睡)称为睡眠单元在一个三级转诊教学医院(呼吸医学部门,医学院,P.J.Šafarik大学和l·巴斯德大学医院,Košice,斯洛伐克)诊断睡眠研究的前瞻性招募了2006年和2012年之间。排除标准如下。1)阻塞性睡眠呼吸暂停综合症以外的慢性呼吸道疾病,如支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、限制性肺疾病或通气综合征;2)已知遗传性代谢紊乱;3)1型糖尿病;4)甲状腺功能减退;或5)经常使用镇静剂,抗抑郁或抗精神病药物或酒精。这项研究是l .巴斯德大学医院伦理委员会批准,所有受试者提供书面知情同意。
睡眠评估
所有参与者接受了完整的参加诊断夜间多导睡眠描记术(爱丽丝4;美国宾夕法尼亚州Respironics Inc . Murrysville),包括连续记录脑电图(EEG)、electro-oculography,肌电图、心电图、胸和腹部阻抗腰带,热敏电阻对鼻腔和口腔气流,脉搏血氧仪和麦克风打鼾。所有记录都得分后手动美国睡眠医学研究院发布2007指南25]。呼吸暂停被确认为> 90%的下降气流基线偏移≥10年代;hypopnoea被定义为减少气流的≥50%的基线≥10年代陪同通过血红蛋白饱和度下降≥3%,EEG-recorded兴奋,或两者兼而有之。呼吸暂停/ hypopnoea指数(AHI)被定义为呼吸暂停和hypopnoea事件的数量每小时的睡眠。血氧饱和度下降指数(ODI)被定义为血红蛋白氧饱和度下降的数量≥3%每小时的睡眠。此外,时间的长度与动脉氧饱和度测量脉搏血氧仪(年代pO2)< 90%被用来评估夜间缺氧的程度。阻塞性睡眠呼吸暂停综合症严重程度的分类是基于发布指导方针如下(25]。轻度:你好≥5和< 15集·h−1;中度:你好≥15和< 30集·h−1;和严重:你好≥30集·h−1。
生化测量
外周静脉血样被卷入EDTA管之间的h和h, 07:00 06:00时多导睡眠图后,隔夜空腹12 - 14 h后,储存在-20˚C,直到进行分析。禁食胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、纤维蛋白原、ApoA-1和飞机观测是衡量常规酶的方法。低密度脂蛋白胆固醇使用Friedewald方程计算。
基因分析
DNA提取外周血白细胞和放大使用实时PCR使用空气thermocycler (LightScanner32;Biofire诊断Inc .)、美国犹他盐湖城)。来确定APOE多态性,光叠加工具包ApoE C112R R158C(TIB的Molbiol,柏林,德国)使用。APOE基因型与描述的方法集中在协议在最近的荟萃分析(19分成三组:ϵ3纯合集团(ϵ3ϵ3参照组,n = 328),ϵ2等位基因携带者(包括ϵ2ϵ2,ϵ2ϵ3ϵ2ϵ4基因型,n = 62)和ϵ4等位基因携带者(ϵ3ϵ4和ϵ4ϵ4组成的基因型,n = 129)。
统计分析
功率计算进行基于出版数据的影响APOE基因型在一般人群血清甘油三酸酯水平(16)和甘油三酯在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的预期变化观察到我们组(12]。标准偏差为0.72,计算表明,我们需要一个总群≥247名患者检测的差异0.34更易·L−1电力的80%在0.05显著性水平。
数据提出了均值±sd所有的变量都是正态分布,作为中位数(四分位范围)不是正态分布的变量。两组之间的差异进行了分析使用正态分布变量的方差分析和方差分析非参数变量的行列。离散数据使用卡方检验进行分析。因为高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯的分布是扭曲我们对数转换中使用的变量回归模型。最小二乘线性回归分析被用来评估阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的未经调整的参数之间的关系严重程度和血清脂质水平。对于那些与阻塞性睡眠呼吸暂停综合症严重程度和并发脂质参数相关APOE基因型在单变量分析中我们进一步评估子组的患者血脂水平划分根据四分位数(Q)的海外开发或年代阿宝2在每个基因型组< 90%。在多变量分析,多元线性回归模型,与血脂水平作为因变量和年龄,性别,ODI或你好,APOE基因型,身体质量指数(BMI)、吸烟、糖尿病和他汀类药物作为独立变量。进行了分析使用Windows软件SPSS(14.0版本;美国芝加哥,IBM IL)。p < 0.05被认为是具有统计学意义。
结果
研究对象的特点
519名调查对象参加了实验。128没有阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,126遭受轻度阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,66年从中度阻塞性睡眠呼吸暂停综合症和199年严重的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症。基本人口学特征和障碍的研究结果总结了学习小组表1。男性,高年龄、BMI较高,动脉高血压、2型糖尿病和他汀类药物使用都与更大的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的严重程度有关。重要的是,没有差异APOE基因型分布观察阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的严重程度分组之间的病人。
阻塞性睡眠呼吸暂停综合症对血清脂质水平的影响
血清高密度脂蛋白胆固醇水平降低,而甘油三酯和飞机观测水平在这些患者轻度增加,中度和重度阻塞性睡眠呼吸暂停综合症与主题没有阻塞性睡眠呼吸暂停综合症(p = 0.020, p < 0.001, p = 0.030) (表2)。没有显著影响对总或低密度脂蛋白胆固醇或ApoA-1阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的严重程度。重要的是,体重指数或完整的调整(调整即。对性别、年龄、体重指数、吸烟、糖尿病和他汀类药物使用)没有影响观察阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的严重程度分组患者血清脂质之间的差异。
高密度脂蛋白胆固醇水平与AHI呈负相关,ODI与觉醒指数(p < 0.001)。相比之下,你好,ODI与觉醒指数直接与甘油三酯(p < 0.001)和飞机观测水平(p < 0.001, p = 0.001, p = 0.002,分别)(表3)。
的影响APOE基因型对血清脂质水平
的影响APOE血清脂类显示在基因型表4。之间有显著差异ϵ2等位基因携带者和ϵ3ϵ3纯合集团以及ϵ4等位基因携带者对低密度脂蛋白胆固醇,甘油三酯,ApoA-1飞机观测的水平,和调整后,这些差异依然显著BMI或协变量调整后,所有。事后分析表明,相比ϵ3ϵ3(引用)组,ϵ4等位基因携带者有显著较高的甘油三酸酯和飞机观测水平(p < 0.05)。APOE基因型对总或高密度脂蛋白胆固醇水平没有影响。排除受试者hypolipidaemic疗法(n = 99)或ϵ2ϵ4杂合的科目(n = 6)分析没有影响到任何的这些发现(数据没有显示)。重要的是,性别分布、年龄、BMI,黄鳍金枪鱼和ODI相似ϵ2运营商ϵ3ϵ3纯合集团以及ϵ4等位基因携带者(p = 0.944, p = 0.733, p = 0.352, p = 0.299, p = 0.457)。
睡眠呼吸暂停症严重程度与血清脂质水平之间的关系APOE基因型组
在所有APOE基因型组,血清甘油三酸酯水平有明显增加,增加夜间缺氧的程度,与降低血清高密度脂蛋白胆固醇(表5)。相比之下,血清飞机观测水平增长从第一季度到第四季度ODIϵ2运营商和ϵ3ϵ3纯合集团,而不是ϵ4运营商。事后分析显示,在高风险ϵ4等位基因携带者患者Q4 ODI甘油三酯水平显著升高,显著降低低密度脂蛋白胆固醇水平和Q1 ODI与主题。类似于整个队列,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的严重程度与总或低密度脂蛋白胆固醇ApoA-1水平分组的患者APOE基因型。进一步加强这些分析,我们进行了类比测试后将患者按四分位数分组AHI或时间的年代阿宝2在各自的基因型组< 90%。重要的是,睡眠呼吸暂停症严重程度的歧视AHI阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的观察效果没有实质性的区别在各自的血清脂质基因型组。血清高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯或飞机观测和之间的关系年代阿宝2< 90%,单变量分析弱与AHI或海外(组相比表3);因此,把队列年代阿宝2< 90%,削弱了观察阻塞性睡眠呼吸暂停综合症之间的差异程度和血清脂质(数据没有显示)。
这两个APOE基因型和ODI,除了性和BMI,独立预测多元逐步回归分析血清甘油三酸酯水平(p = 0.009, p < 0.001, p = 0.001, p = 0.010,分别;R2= 0.148)。此外,APOE基因型和海外都是独立的预测因子血清飞机观测水平(分别p = 0.001, p = 0.003;R2= 0.104)。加强这些分析,我们进一步分析了独立的影响APOE基因型和阻塞性睡眠呼吸暂停综合症严重程度对脂质参数与AHI类比模型作为一个独立变量。事实上,这两个APOE基因型和AHI独立预测血清甘油三酯(p = 0.011, p < 0.001,分别;R2= 0.120)。飞机观测被AHI独立预测,APOE基因型接近,但没有达到统计学意义在这个模型(分别p = 0.001, p = 0.061;R2= 0.031)。我们还分析了一个独立的交互项的影响(APOE基因型(ODI)血清甘油三酯和飞机观测水平。然而,这种交互项尚不具备统计学意义在这两种模型。血清高密度脂蛋白胆固醇是由海外独立预测(p = 0.008),但是没有通过APOE基因型。没有显著预测的低密度脂蛋白胆固醇在多变量模型中被确认。
讨论
这个观察研究表明,血清甘油三酯上升,而高密度脂蛋白胆固醇降低了越来越严重的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症APOE基因型组,而阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的有害影响血清飞机观测水平观察ϵ2等位基因携带者和ϵ3ϵ3基因型。然而,ϵ4等位基因航空公司飞机观测水平高的风险范围内不考虑夜间缺氧。此外,患者的高风险ϵ4基因型最严重夜间缺氧有显著较高的甘油三酯和高密度脂蛋白胆固醇水平较低而nonhypoxicϵ4科目。此前,潜在之间观察到的链接APOE在一些基因型和阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的风险,但不是全部,研究[26,27]。此外,一些观察提出了一个重要的影响APOE基因型对临床结果的认知障碍(28在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症[]和记忆性能29日),没有对血清脂质研究的影响。据我们所知,我们的数据是第一个研究脂质在各种状态APOE阻塞性睡眠呼吸暂停患者的基因型组,表明睡眠呼吸暂停症影响了脂质参数超过了由影响APOE基因型。
载脂蛋白e是一种多功能蛋白,是一个组件的几个等离子lipoprotein-lipid粒子,因此,起着关键作用的代谢胆固醇和甘油三酯(30.]。人群中,ϵ2和ϵ4等位基因与高甘油三酸酯水平[19- - - - - -21,31日]。低密度脂蛋白受体识别的载脂蛋白e和飞机观测- 100和胆固醇体内平衡中扮演着重要的角色32),而相关的结构非常的低密度脂蛋白受体识别ApoE,但不是飞机观测- 100和甘油三酯代谢中起着重要的作用33]。在目前的研究中,血清甘油三酯是睡眠障碍性呼吸的严重性和影响APOE基因型和,重要的是,这些差异依然明显的协变量调整后,BMI和其他。类似的报道主要以人群为基础的群组(19),协会APOE基因型与甘油三酯是非线性的,水平最高的ϵ2ϵ4等位基因携带者和最低水平共同ϵ3ϵ3参照群体。观察阻塞性睡眠呼吸暂停综合症和重要的独立影响APOE基因多态性对甘油三酯在整个队列导致一个有趣的问题:缺氧与脂质参数无论底层APOE基因型?事实上,甘油三酸酯水平增加而上升的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的严重程度APOE基因型组。的利益,风险ϵ4等位基因携带者,中位数的差异之间的甘油三酸酯水平nonhypoxic和最严重的缺氧科目(Q1与第四季度ODI)是1.02更易·L−1。这种增加是临床上重要的,而1.2的甘油三酸酯水平更易·L−1绝大多数的检测更少患大活跃的粒子,在甘油三酸酯水平> 1.9更易·L−1大部分的低密度脂蛋白颗粒小,密集proatherogenic检测(34]。
在目前的研究中,总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇并不增加阻塞性睡眠呼吸暂停患者,在协议和几个以前的报告(11,35,36]。相比之下,高密度脂蛋白胆固醇水平指数阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的严重程度成反比,和调整后,这些关系依然显著相关的协变量。我们的观察与先前的研究与大样本群大小,表明,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症是与降低高密度脂蛋白胆固醇(37,38]。重要的是,不利睡眠障碍性呼吸对高密度脂蛋白胆固醇的影响观察APOE基因型组,而APOE基因型并不是与高密度脂蛋白胆固醇有关本身。之间的差异中高密度脂蛋白胆固醇nonhypoxic和最严重的缺氧科目≥0.2更易·L−1,无论APOE基因型,患者在第三和第四季度进行ODI组高密度脂蛋白胆固醇含量< 1.1更易·L−1每个基因型组。值得注意的是,这样的水平与心血管风险增加有关,最近所显示潜在心血管门斯特干酪(PROCAM)研究中,高密度脂蛋白胆固醇< 1.15更易·L−1与心肌梗死的风险增加2.6倍(39]。
类似于甘油三酯、血清飞机观测水平被严重阻塞性睡眠呼吸暂停综合症和独立预测APOE基因型。飞机观测的数量反映了所有患triglyceride-rich和低密度脂蛋白粒子,包括最患有致的小,密度低密度脂蛋白粒子,因此代表了一个额外的增加心血管风险的标志(40]。血清水平的飞机观测> 0.9 g·L−1之前一直与心血管风险增加有关(34,41]。nonhypoxic科目的重要的是,在ϵ2和ϵ3基因型飞机观测平均风险低于这个水平,而最严重的缺氧患者有显著较高的意思是飞机观测的水平,因此在飞机观测表明阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的不利影响这些基因型组。先前的研究已经表明,在普通人群中,等离子体飞机观测浓度最高的ϵ4等位基因携带者(23),我们的研究结果平行这些发现。值得注意的是,缺乏睡眠障碍性呼吸的一个额外的有害影响飞机观测ϵ4组可能代表一个上限的影响APOE基因型脂质参数,如ϵ4等位基因携带者中飞机观测水平高于风险0.9 g·L−1水平在所有严重阻塞性睡眠呼吸暂停综合症组。
研究一个定义良好的群受试者都接受了完整的多导睡眠图代表了本研究的主要优势之一。此外,ϵ2的比例,ϵ3ϵ4等位基因携带者在当下的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者(分别为12%、63%和25%)是类似于大型流行病学观察组在一般人群19,42),从而加强我们的观察的价值的影响APOE基因多态性在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的脂质表型。本研究也有一些局限性。首先,横断面研究设计不能证明因果关系的性质对阻塞性睡眠呼吸暂停综合症之间的关系,APOE基因型和血清脂质。其次,个人怀疑阻塞性睡眠呼吸暂停综合症是指睡眠实验室是一个离散群和结果可能不是generalisable一般人群。第三,我们的研究的主要动机分析,阻塞性睡眠呼吸暂停患者,血清脂质差异各自的APOE基因型组和这项研究是动力。因此,缺乏交互项显著的影响APOE基因型*缺氧血清脂质应该考虑不确定和假设生成。需要进一步的调查在大群的方法这个问题。
总之,我们已经表明,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症有负面影响血清甘油三酯和高密度脂蛋白胆固醇不管APOE基因型,从而表明有害代谢的影响睡眠障碍性呼吸超过遗传效应。增加飞机观测水平越来越严重的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症仅限于ϵ2等位基因携带者和ϵ3ϵ3基因型。然而,航空公司飞机观测ϵ4等位基因风险范围无论阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的存在。还需要进一步的研究来分析风险的影响,基因型对代谢和心血管结果阻塞性睡眠呼吸暂停患者。
确认
作者希望表达他们的感谢Schejbalova和z Lazarova(睡眠实验室,呼吸医学部门,医学院,P.J.Šafarik大学Košice,斯洛伐克和l .巴斯德大学医院Košice)。
脚注
支持声明:这项工作是支持的斯洛伐克的研发机构号合同下。apvv - 0134 - 11,织女星1/0112/11 VEGA 1/0111/12教育部,斯洛伐克。
利益冲突:没有宣布。
- 收到了2013年6月11日。
- 接受2013年10月24日。
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