文摘
耐多药结核病(mdr - TB)是一个严重的问题在前苏联和结核病治疗期间可能会出现。我们旨在估计的患病率,时间和耐多药结核病诊断的相关因素在摩尔多瓦结核病治疗期间,这是前苏联的一部分。
我们分析数据在3 754 non-MDR-TB确诊病例(2007年1月1日至2010年12月31日)在摩尔多瓦结核病监测数据库,提供患者痰标本进行药敏测试,期间多次,治疗。我们估计的百分比患者基线non-MDR-TB证实,被诊断出患有耐多药结核病治疗期间,记录的时间被诊断为耐多药结核病,并使用一个failure-time模型来确定耐多药结核病诊断的相关因素。
在7.2%和9.2%之间最初non-MDR-TB病例被诊断出患有耐多药结核病治疗期间。一半的耐多药结核病诊断发生在3个月的初步诊断。耐多药结核病治疗期间与基线风险增加抵抗一线抗结核药物(线性增加的风险每额外的药物),以前的监禁和艾滋病毒合并感染。
耐多药结核病治疗期间可以迅速出现。政策考虑应强调早期治疗期间管理通过增加流动的结核病治疗预防医院内传播,并确保通用快速诊断方法访问,防止耐药性的采集和传输。
文摘
早期有高风险的多药耐药性结核病治疗期间摩尔多瓦http://ow.ly/t1qKZ
介绍
尽管最近在全球估计发病率和死亡率下降由于肺结核(TB) (1),有史以来最高水平的耐多药结核病(MDR),即。结核病至少对异烟肼和利福平,据报道在2012年(2,3]。耐多药结核病控制往往是阻碍了挑战检测抗疾病因为有限的访问(DST)药敏测试和质量有保证的治疗耐多药结核病[4]。2012年、450年000年估计全球耐多药结核病例通知肺结核病例中,只有17%是诊断和启动适当的治疗(1]。
前苏联的国家(前苏联)多次报道与耐多药结核病的结核病例的比例高于检测到其他地方(1,2,5]。摩尔多瓦,拥有四百万人口的6),是前苏联的一部分,就像许多其他前苏联国家,高耐多药结核病的结核病例报道百分比(24%的首次治疗病例,以前治疗病例的62% (7])和类似的政策。但是,与许多其它高负担国家中,摩尔多瓦使得大量投资应对耐多药结核病危机(5,8]。特别是,当前国家政策规定DST在最初诊断为所有培养阳性病例和几个额外的时间在治疗期间,异常罕见的检测在结核患病率高国家政策。
尽管使用国际上推荐的一线治疗方案,只有68%的患者在基线之间被诊断出患有non-MDR-TB 1月1日,2007年和2010年12月31日在摩尔多瓦治愈或完成治疗9]。限制成功的治疗是一个因素的出现耐多药结核病治疗non-MDR-TB期间,可能出现的三种机制:1)零星的耐药突变体选择治疗期间由于功能单一疗法(即。“收购”耐药性)(10),2)一个耐多药结核病患者感染菌株治疗期间(11,12),或3)病人mixed-strain感染的一线治疗揭露一个耐多药结核病菌株出席基线但未被发现13- - - - - -15]。在这里,我们使用“外观”的意思是耐多药结核病治疗期间产生的任何这些机制,和“收购”仅指机制1。在摩尔多瓦和前苏联的其他部分,在治疗耐多药结核病的出现non-MDR-TB可能导致低利率成功的结果(通常是耐多药结核病患者中观察到的16])和耐多药结核病的高群体负担。在这里,我们使用摩尔多瓦TB-surveillance数据来解决几个问题:1)频率结核病患者诊断出患有耐多药结核病治疗期间吗?2)当这发生什么?3)病人特点与耐多药结核病治疗期间出现?我们还讨论我们的研究结果的影响结核病在前苏联的政策。
方法
研究背景
在摩尔多瓦,结核病例诊断痰涂片显微镜,文化,和/或放射学异常的症状。在研究期间(2007年1月1日至2010年12月31日),92%的结核病例接受了文化和培养阳性病例的94%收到DST测试(7]。在四个实验室培养和药敏测试执行,这都通过外部质量保证的超国家参考实验室Forschungszentrum Borstel, Borstel,德国17]。DST是坚实的文化在整个研究期间使用绝对浓度法;使用抗生素的浓度是1μg·毫升−1异烟肼、40μg·毫升−1利福平,2μg·毫升−1乙胺丁醇和μg·5毫升−1对链霉素(18]。分枝杆菌生长指示管BACTEC MGIT 960 (Becton, Dickinson和公司,富兰克林湖,新泽西,美国;液体培养和药敏测试系统)在研究期间分阶段,在2009年被用于所有结核病例。DST的结果的平均时间是6 - 7周,960年固体培养方法和MGIT 3 - 4周,分别。国家政策,所有不耐多药结核病结核病患者开始治疗提供痰样品在四个时间点;2 - 3个月,3 - 4个月和5个月完成从一开始的治疗和治疗。所有样品收到显微镜和文化,如果文化积极接受DST。我们后续测试定义为那些在最初的时间点进行检测和诊断。
在摩尔多瓦,结核病治疗遵循世界卫生组织直接观察治疗,短期(点)策略(在线补充材料)19,20.]。在与世卫组织的建议21),但在许多前苏联国家,摩尔多瓦政策是使住院结核病例强化治疗阶段的平均停留时间([22]是92天)。剩下的接收治疗通过门诊。质量有保证的一线药物供应保证结核病患者[22]。然而,二线药物的供应是有限的和新患者(< 1月以前的结核病治疗)和以前治疗的病人(至少1个月以前的结核病治疗)没有违约的历史正在优先。大多数结核病患者在摩尔多瓦住院当天诊断并开始治疗。
而住院,耐多药结核病患者脱离那些没有耐多药结核病(在单独的建筑或在不同的层在同一建筑)。然而,在那些没有耐多药结核病,那些抵抗一些一线药物不分开那些pan-susceptible结核病。DST结果可用之前,所有结核病例开始接受世卫组织推荐方案药物敏感结核病和耐多药结核病例只是分开后DST确认。
数据源
我们定期收集监测数据分析在摩尔多瓦结核病例报道1月1日,2007年和2010年12月31日。我们专注于个人,被证实,通过DST,没有耐多药结核病(non-MDR-TB)。所有实验室结果和治疗结果被记录在一个在线数据库以及人口数据收集在初步诊断。国家结核病规划和国家健康管理中心核实所有的数据,如果有矛盾,比较在线数据与纸质记录结核病设施。我们定义一个耐多药结核病诊断确认通过DST至少耐异烟肼和利福平,和non-MDR-TB情况下那些证实对异烟肼和利福平。结核病例确诊以来,监狱系统被排除在我们的研究随访这些病人到数据库的测试结果不一致。
本研究使用不可辨认,临床常规护理和收集的数据,因此,被认为是免税的伙伴机构审查委员会,美国波士顿马。本研究研究伦理委员会批准Phthisiopneumology研究所的摩尔多瓦。
统计分析
百分比和时间的耐多药结核病诊断治疗non-MDR-TB期间
我们估计的百分比non-MDR-TB患者在基线,后来有一个耐多药结核病诊断通过DST证实治疗。有几个标准被排除在我们的研究(图1和在线补充材料)。
我们首先调查的时机耐多药结核的诊断和随访痰收集所有与审查或耐多药结核病例诊断时间初步诊断后第一年。
耐多药结核病诊断治疗non-MDR-TB期间的危险因素
我们两个failure-time模型用于区间数据(一个新结核病例和一个以前治疗的结核病例)来识别风险因素耐多药结核病诊断治疗期间(在线补充材料)23,24]。情况下是那些有一个确认通过DST在治疗耐多药结核病诊断集比基线non-MDR-TB诊断(按时间顺序)。控制是那些被证实non-MDR-TB在基线和没有确认耐多药结核病治疗在任何时候。控制审查1)在治疗结果的日期如果他们的结果是治愈或治疗或完成2)对于那些继续有一个失败的结果,在当一个痰样本收集或消极的结核病或证实通过DST non-MDR。所有分析都在SAS,版本9.2 (SAS研究所,Inc .,卡里,数控,美国),我们使用PROC LIFEREG语句failure-time模型(25]。
结果
的百分比non-MDR-TB例耐多药结核病诊断治疗期间
在研究期间,5305年结核病例证实non-MDR-TB基线。其中,1551个(29%)被排除在我们的研究(组织B, C和D图1和在线补充材料)。剩余的3754例(即。结合组E, F, G, H图1),270(7.2%)有一个耐多药结核病诊断治疗期间(5.3%的新病例和以前治疗病例的14.9%)。因为有些病人组G和H可能有一个贫穷的结果或者仍然是治疗由于诊断耐多药结核病感染,这种方法可能会低估真正的比例的情况下出现耐多药结核病。如果我们排除组G和H的分母,只包括那些人绝对耐多药结核病或没有出现(即。组E和F图1),270(9.2%)的2936个被诊断出患有耐多药结核病(6.5%的新病例和22.6%的以前治疗的病例。这种方法可能高估真实的比例,被诊断出患有耐多药结核病,因此,我们认为至少7.2%,但不超过9.2%的non-MDR-TB病例被诊断出患有耐多药结核病治疗的第一年。患者基线特征在网上提供的补充材料。
讨论
在这项研究中,我们发现∼75%的耐多药结核的诊断是诊断后最初后续测试(图2 b显示分布的第一次随访诊断痰收集的)。虽然我们无法评估的准确时机MDR的外观,事实上,50%的耐多药结核的诊断结核病诊断和治疗3个月内发生的起始,表明大多数的耐多药结核病例最早出现在周的治疗或已经出现在基线,但未被发现。
我们发现,在摩尔多瓦non-MDR-TB病例的7.2%和9.2%之间(2007年1月1日至2010年12月31日)随后被诊断出患有耐多药结核病治疗期间。这是一致的或略高于在托木斯克发现,俄罗斯(7.3%)(26]。然而,即使我们的9.2%的上限可能低估了真正的耐多药结核病患病率出现结核病治疗期间,由于近1000例(占全国总人口18%)最初诊断为non-MDR-TB贫穷或缺失的结果,没有后续痰收集治疗期间和排除在我们的研究。耐多药结核病可能更有可能出现在这些病人比病人包括在我们的研究中,由于他们贫穷的结果。
由于文化和DST所需的资源,一些高结核发病率国家经常在基线执行文化和DST和结核病治疗期间,世卫组织推荐(27]。相对较大的样本大小和外部质量有保证的DST排除耐多药结核病的出现在基线是这项研究的主要优势。应该注意的是,DST的质量是一致的,不管是否进行DST基线示例或后续的样本。我们发现更高程度的肺部病理与耐多药结核病的外观,符合研究广泛耐药结核病的出现在耐多药结核病患者28]中,作者认为这可能是由于更大的杆状的负载腔的内病变,从而增加突变的概率与耐药有关。更高程度的肺部病理学,艾滋病毒感染和基准电阻也与耐多药结核病治疗期间在加州的一项研究中,美国(29日)和艾滋病毒合并感染是获得性耐药的风险因素在另一项研究在美国二线药物(30.]。以前的监禁,年轻耐多药结核病和艾滋病毒合并感染也与在该人群的早期诊断(7]。
我们发现被感染与抗结核一线药物与耐多药结核病诊断治疗期间。这是符合治疗期间获得性耐药的风险更高,可能通过功能单一疗法(31日)和与其他前苏联的研究是一致的32,33]。这可能发生在早期诊断和可用性的DST结果,如果感染结核病例抵抗一些一线药物被给定一个方案只适合pan-susceptible结核病患者在等待完整的DST结果(6 - 7周为MGIT文化和3 - 4周)。所示的数据表3符合这种可能性,例如,三分之一的新病例和阻力三个药物随后被诊断出患有耐多药结核病治疗期间。我们发现,耐多药结核病诊断治疗期间的风险增加线性的结核菌株在基线耐药的药物,应注意其临床意义和研究发现贫穷的结果是一致的基线水平增加的电阻(16,34]。尽管使用点,我们在这些数据没有治疗依从性的相关信息,从而治疗依从性不佳可能是导致收购阻力。
在与世卫组织的建议21),摩尔多瓦政策规定,所有的结核病患者住院治疗的强化阶段。在摩尔多瓦最近的一项研究发现,在2009年到2011年,81%的结核病患者住院治疗期间的平均停留时间92天[22],与一半的时间在我们的研究中进行了耐多药结核的诊断。感染控制和隔离做法在摩尔多瓦负担医院传播的机会。面具由卫生保健提供者和病人很少穿,耐多药结核病例只有分开non-MDR-TB病例DST结果可用后,所有non-MDR-TB患者被组合在一起不管一线药物抵抗的存在(MDR)。由于在摩尔多瓦住院率高,这是不可能的,以评估住院患者的立场中危险因素分析。然而,院内传播是一种已知的耐多药结核的感染源治疗期间(12)和其他唯一研究检查耐多药结核病的风险因素出现在前苏联确定住院治疗期间唯一这样的风险因素24]。感染控制也发现低于国际推荐的标准在欧洲一些耐多药结核病参考中心(35]。此外,在摩尔多瓦进行的一项研究,利用基因分型比较基线和随访菌株,从24个人谁耐多药结核病治疗期间出现,发现再感染和混合感染负责至少一半的这些事件(11]。住院的政策很可能在摩尔多瓦和前苏联的其他部分是导致当前的耐多药结核病疫情的严重程度。先前的研究已经表明,可以提高成本效益通过使用一个门诊模型(21];进一步的成本效益研究可能有助于指导治疗策略在前苏联。
分子流行病学数据的缺乏禁止任何估计的相对贡献三个潜在机制耐多药结核病诊断治疗期间(收购阻力,再次感染和初始混合感染)。我们相信,所有三个机制很可能扮演某种角色。虽然没有公布的数据,在摩尔多瓦,北京基因型与耐多药结核病的高患病率和协会已经记录在许多前苏联国家36,37),它与一个增强的传输能力有关(12)和增加的概率获得耐药性相关的突变(38]。mixed-strain结核感染的流行,特别是耐药和药物敏感,在摩尔多瓦目前未知。由于检测混合感染结核病的挑战[14),很少有研究试图估计这流行,但这些类型的混合感染常常未被发现39和可能会加剧收购阻力40]。我们强烈建议在摩尔多瓦进行分子流行病学研究来理解这些机制的相对重要性。
潜在的局限性包括通常的研究发现当使用定期收集监测数据。例如,我们使用的数据库,只记录四后续每个病人的文化,如果病人因随访时间超过四个文化这些就不会被包含在我们的分析中。此外,尽管政策规定获取和测试痰在特定时间点治疗,18%的患者在这项研究中没有他们的第一个后续痰样本到4至12个月治疗后启动(表4)。这限制我们的能力来识别的精确时间耐多药结核病的外表虽然错误的方向会向高估诊断耐多药结核病,因此出现的时间可能比预计更迅速发生。
好坚持治疗和获得高质量的药物曾被建立为结核病治疗的重要组件。在我们的研究中,耐多药结核病的快速出现了适当的治疗和控制措施的重要性特别是在早期周后最初的结核病诊断。这表明两个潜在的政策变化在摩尔多瓦。首先,增加使用的快速药敏测试将确保患者更快地接受适当治疗(41]。而推出的这些测试已经开始结束以来,我们的学习时期,这些结果表明关键需要测试一线阻力,防止耐药在治疗的早期收购。其次,这些结果强调需要保健从医院转移到动态设置,按照指南(19),以减少医院内传播的风险。鉴于摩尔多瓦的共享的流行病学特征和其他前苏联国家,这些结果可能反映了一个共同的机制加剧了耐多药结核病在整个地区。
确认
我们感谢所有那些参与监测、实验室检测和治疗肺结核在摩尔多瓦共和国。
脚注
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利益冲突:没有宣布。
- 收到了2013年11月20日。
- 接受2013年12月31日。
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