抽象的
肺移植是延长特发性肺纤维化(IPF)的唯一干预措施。端粒酶突变是IPF最常见的可识别遗传原因,有时候,端粒缺陷表现出骨髓疾病如骨髓衰竭。尚未检查该遗传诊断对肺移植管理的相关性。
我们聚集了一系列International系列的端粒酶突变载体,在美国,澳大利亚和瑞典接受了肺部移植。
平均年龄在移植为52岁。七个收件人还活着,中位随访1.9年(6个月〜9岁);一个在10个月内死亡。最常见的并发症是血液学,与需要血小板输注支持(88%)和免疫抑制剂的调整(100%)的收件人。四个收件人(50%)所需的透析肾小管损伤和神经钙蛋白抑制剂的毒性。这些并发症发生在相对于历史系列(P <0.0001)显著较高。
我们的观察支持端粒酶突变携带者肺移植的可行性;然而,严重的移植后并发症反映其疾病的病征性质出现在更高的速率发生。虽然这些发现需要扩展到其他同伙,应谨慎逼近的肺纤维化患者的这个子集的移植评估和管理时,应小心。
抽象的
端粒酶突变的IPF携带者在LTx后可能容易出现潜在的端粒综合征并发症http://ow.ly/wmy6P
介绍
特发性肺纤维化(IPF)是渐进的和致命的,和肺移植是已经被证明能延长生存的唯一疗法[1], [2]。由于最近分配算法的变化,IPF已成为主要指标,占肺移植病例的三分之一[1], [3.] - [7]。尽管IPF仍然由其特发性形容词定义,但其最常见的可识别的遗传原因是端粒酶基因的遗传突变[8]。功能突变丧失叔,端粒酶逆转录酶基因,和TR(也称为, TERC),端粒酶RNA,分别位于高达20%和家族性和散发性肺纤维化病例3%[8], [9]。端粒酶辅助部件中的突变,DKC1,伴有疑似同胞苷1基因,也可以表现为IPF,强调端粒功能障碍在IPF发病机制中的重要作用[10.]。尚未检查端粒酶介导对肺移植管理的端粒酶介导的肺纤维化遗传诊断的重要性。
端粒酶的突变通过异常缩短的端粒导致其失去功能和介导疾病的丧失[11.]。这样,突变基因和突变型不是疾病的严重程度,但端粒长度缺陷的主要介体,如先前审查[11.]。端粒是保护染色体末端的dna -蛋白质结构。随着细胞分裂和年龄的增长,端粒缩短,而功能失调的端粒会导致细胞衰老和凋亡[11.]。端粒酶突变的IPF患者可能表现出与年龄相关的美容特征,如头发过早变白,但这些发现并不具体,只能通过遗传和分子检测来确诊[8]。虽然肺部疾病与端粒酶基因突变成人的主要威胁生命的表现,端粒缺陷是全身性的,并且可以在遵循刻板,模式综合征[肺外表现的认可12.] - [14.]。骨髓衰竭是最常见的肺外表现,通常在骨髓低细胞状态下首次发现为孤立的血小板减少症[12.] - [14.]。端粒有疾病的患者也容易发展为肝硬化、肠病和骨质疏松症,并有较高的皮肤和血液系统恶性肿瘤发病率[11.], [15.], [16.]。即使在没有端粒酶突变的情况下,IPF患者也可以具有异常短的端粒[17.], [18.]并且可以表现端粒介导的疾病的病征特征[18.]。这些观察表明,端粒缺陷可能与发病机制有关,甚至可能超越端粒酶突变的IPF子集[18.]。
我们在此试图研究端粒综合征诊断与接受肺移植的IPF患者的相关性。这个问题特别重要,因为端粒综合征的骨髓衰竭患者对标准骨髓移植适应方案非常敏感,如前所述[19.], [20.]。这些观察结果有助于降低骨髓移植调理方案强度的目前的护理实践标准,具有显着改善的短期结果[8]。因此,移植前筛查患者的骨髓衰竭综合征端粒一直主张并且因为它显著改变了骨髓移植的方法被集成到标准工作起坐[8]。在这项研究中,我们报道了国际上首例携带突变端粒酶基因的肺纤维化患者的肺移植经验。我们发现,成年端粒酶突变的IPF携带者在接受肺移植后会出现复发和其他不寻常的并发症,这反映了他们疾病的综合征性质。我们的观察表明,通过临床和遗传评估来识别这些患者,可能会为这类肺移植受者的管理提供信息。
对象和方法
如果受试者携带端粒酶突变,或被诊断为端粒综合征并接受过肺移植,那么他们就有资格参加这项研究。端粒综合征的标准以前定义过,并通过异常短的年龄调整端粒长度得到证实[13.], [14.], [18.]。通过约翰霍普金斯,巴尔的摩,MD,美国博尔的辛,遗传评价确定了病例,并通过了来自世界各地的肺移植医生的清单的合作努力。提取的和主要医疗记录由两位作者审查。该研究由约翰霍普金斯医药制度审查委员会批准,以及贡献机构的人类研究和伦理委员会。在美国招募的受试者给了书面知情同意书。随访于2014年3月1日更新。
为了确定端粒酶突变载体中药物相关毒性的发病率,我们在肺移植环境中审查了约翰霍普金斯经验和常规规定药物不良事件的文献:AzathioLine,钙调素抑制剂,新创嘌呤合成拮抗剂和抗生素。从另外五个肺纤维化的情况下记录的事件就读于约翰霍普金斯端粒证登记谁获得这些药物分类中的至少一个与来自肺部疾病端粒酶突变携带者的文献综述中提取事件一起其他设置都包括在内。(至2012年12月31日)手动文献综述的详情已先前公布[15.]。我们使用GraphPad Prism软件进行统计分析(圣地亚哥,CA, USA)。所示的p值都是双面的。
结果
肺移植受者具有端粒综合征的临床特征
八个受试者在四个中心在美国(N = 5),澳大利亚(N = 2)移植2004年至二〇一三年,和瑞典(N = 1)。年龄中位数在肺纤维化的诊断是47岁(42-61岁),50%为男性。平均年龄在移植为52岁(44-64岁)。大多数受试者移植表明端粒综合征的特点之前,包括早产头发花白之前,25岁(六七层的; 86%),并与受影响的至少一个造血谱系(血小板减少症最常见的五个八异常低血细胞计数; 63%)。一名受试者携带骨髓增生异常综合征的诊断,和一个有骨髓衰竭。三个科(38%)有切除鳞状或基底细胞癌皮肤的历史。可用家族史所有受试者报道具有至少一个相对于与肺纤维化(6 6的100%)。所有受试者都先移植文档肾功能正常。预移植的临床特征总结表格1.
分子研究支持端粒综合征的诊断
一半的病例在移植前就有遗传诊断。五名受试者携带突变体叔,两名受试者在TR和一个满足的临床体细胞综合征标准具有异常短的端粒长度,肺纤维化的阳性家族史,血小板减少症的个人历史,但没有可检测的突变叔,TR或者DKC1.的叔和TR鉴定的突变不存在于大系列对照中(n = 1500,包括1000个基因组项目[21.]),属于高度保守的主题(图1和补充图S1)。其中四种突变先前在端粒紊乱中被报道过,或者显示出了端粒酶活性的功能性降低[14.], [22.], [23.]。可用(五个中的五个),通过流式细胞术和鱼的端粒长度低于年龄调整的首次百分位数,支持这些突变的致病性质(图2一个).由于本系列的大多数病例(88%)携带端粒酶突变,与文献记载相似[14.,我们将使用术语端粒酶突变载体来指代这个队列。
在肺移植受试者端粒酶突变落在端粒酶逆转录酶的保守结构域(TERT)和端粒酶RNA(TR)。一)保守的逆转录酶基序的组织(盒装)具有突变上面所指出的(N = 5)。b)TR突变落入二级结构内的P1B和P3螺旋中,并且在含模板的假核域附近。两者都预计扰乱了Watson-Crick基础配对,因此破坏了TR稳定性。
端粒综合征患者移植后并发症。a)流式细胞术和荧光法检测端粒长度原位杂交表现出明显的缩短相对于年龄匹配的对照(叔, n = 2;TR, n = 2;临床端粒综合征n=1)。端粒长度的列线图是基于400个对照。b)移植前血小板计数显示,大多数患者出现血小板减少(<150×10)3.血小板mm.−3).移植后,血小板计数进一步下降,在一些情况下达到增加出血风险的范围(<50×10)3.血小板mm.−3).移植后的Nadir定义为前两周内。c)计算断层摄影图像,显示在移植后9个月的患者中患者患者患者患者左肺病变。d)肺部肺组织病理学,在患有细胞神病毒肺炎并发症的受试者中。显微照片显示弥漫性肺泡出血和多种病毒顽术夹杂物的证据。e和f)两种需要长时间透析的肾活检显示管状不规则性和上皮细胞质真空溶液;这些发现与钙碱抑制剂毒性高度一致。在透析后4个月(e)和10个月(F)后,在透析后,在尸检时获得活组织检查。g)来自霉酚酸盐缺血性结肠炎的个体的冒毒活组织检查显示了广泛的Puss,隐窝辍学和凋亡。h)停止霉菌蛋白在同一个体中的结肠活组织检查显示霉菌的分辨率,但是残留的隐窝辍学和上皮细胞凋亡类似于其他端粒综合征病例中描述的组织学结果,并与潜在的端粒介导的肠球病相一致。
端粒酶突变载体中的肺移植结果
8名受试者中有7名(88%)存活,中位随访时间为1.9年(6个月至9年)。一名患者在移植后10个月因长期住院而死亡。移植后的临床过程总结在表2.和在图2b-H.所有病例的肺外植体病理均显示间质性肺炎改变。移植后所有受试者至少接受两次经支气管活检。4例无排斥反应,4例有轻微排斥反应的证据(A1 B0级,50%,国际心肺移植协会分类[24.]),其中1例有短暂的中度排斥反应(A2级)。有几例患者出现感染并发症,包括革兰氏阴性肺炎/败血症和机会性感染,如肺曲霉病和巨细胞病毒肺炎(图2c和d).一名受试者有吻合部位进行双边每个顺序肺移植的有缺陷的愈合;延迟伤口愈合已经报道了其他端粒综合征例[10.]。
移植后血液学并发症的发生率增加
在所有病例中,血液病并发症是最普遍的发病率,需要对免疫抑制方案进行重大调整(100%)。大多数受试者只能耐受两种药物免疫抑制方案。大多数血小板减少患者需要输血支持(7 / 8,88%;图2 b),以及几种所需的骨髓评估和正式血液学咨询,了解血小板减少症严重程度和出血风险的担忧。在169名患者的大型历史系列中,肺移植后记录了12%的血小板输血率[25.];因此,在这个国际队列中,短端粒患者的输血需求明显增加(p<0.0001;卡方测试)。在调整骨髓抑制药物后,血小板计数有所改善,但仍低于移植前水平,4名受试者(包括2名在肺移植前诊断骨髓衰竭的患者)继续需要在侵入性手术前预防性输血血小板。其中一人也出现了溶血性贫血,在移植9个月后仍然依赖红细胞输血(表2.).
端粒酶突变携带者需要RRT的肾衰竭高发生率
除了血液学并发症,急性肾衰竭和急性肾小管坏死的发生率也高得惊人。4例患者在移植后的前2周需要肾替代治疗(RRT)(50%)。相对于肺移植后第一个月的RRT为0.6%-4.5%的历史序列[26.], [27.[这种频率异常高(P <0.0001; CHI平方测试)。肾功能衰竭被认为是与围手术期血液动力学变化,感染和钙调解素抑制剂肾毒性相关的多因素。一个受试者在8个月后经历了肾移植,而其他三个月后的三个月,2个月和8天的RRT,但均继续具有残留的慢性肾功能不全。此外,9年的幸存者已经发育了末期肾病。从两种情况下可用的肾组织病理学可获得,并且显示出类似的管状上皮不规则,脱落和近端小管细胞质真空的结果(无花果。2e和f).这些发现是钙调磷酸酶抑制剂毒性的标志[28.]。钙素抑制剂肾毒性发生在1年的25%的肺移植受者中,但只有2-4%的病例需要RRT,这表明我们研究的患者组中的毒性率较高(P = 0.008)[26.], [29.]。
除了血液学和肾脏并发症外,有3人出现胃肠道出血,需要红细胞输血支持(8人中有3人,37%)。在一个病例中,出血是由霉酚酸盐相关的缺血性结肠炎引起的,这是一种非常罕见的并发症,仅限于病例报道[30.], [31.]。停用霉酚酸盐后的结肠活检显示残余隐窝缺失和上皮细胞凋亡,与端粒相关性肠病的组织病理学发现相似(无花果。2g和h.)[15.]。在某些情况下,官能性复苏有受损,三个人发育危重疾病多发性病变和肌病;在两种情况下,这被认为是严重的,并且有助于长期住院,超过3个月。
端粒缺陷的患者面临着罕见的药物相关毒性的风险
除了霉酚酸盐和钙调磷酸酶抑制剂,肺移植受者还暴露于一些细胞毒性药物,作为免疫抑制或抗菌预防方案的一部分。因为端粒异常患者的药物治疗不良事件增加(如骨髓移植时的布苏凡可导致致命的肺纤维化[19.]),我们扩展我们的搜索在约翰霍普金斯大学端粒证注册处和文献的个人识别严重的毒性也可能是相关的肺移植患者。我们发现与硫唑嘌呤,氨苯砜和吸入喷他脒的不良事件。表现为爆发性肝炎两个硫唑嘌呤相关的毒性,其中之一是致命[12.], [32.]。发生硫唑嘌呤相关暴发性肝炎在小于一在10000案件[33.],使这两个报告在一个小的小区中非常值得注意。我们还观察到甲基葡萄球菌血症具有短期龙舌酸磷酸血吸虫血症,以及我们在雾化悬浮脒后的瞬时低血糖知识的情况下,即使通过全身给药也很少发生的并发症[34.], [35.]。
讨论
在这篇国际系列文章中,我们报道了对端粒酶突变的IPF患者进行肺移植是可行的,有时与合理的生存有关。在我们的系列研究中,存活时间最长的病例是移植后9年。然而,我们的经验表明,这类患者的肺移植需要注意一些特殊的并发症,这些并发症在肺移植受者中可能很少见,有时可能很严重。这些包括常规用药引起的血液毒性,在许多情况下,严重的血细胞减少至少需要短期输血支持。对这些潜在并发症的认识可能有助于预测、管理和可能避免IPF亚组移植后的发病率。
在我们的系列研究中,细胞减少症的受者一致需要免疫抑制剂量的改变,这反映了他们潜在的有限的骨髓储备。血小板输注支持也是必要的,在某些情况下,这种需要延长。在一些经验丰富的中心,细胞毒性药物的移植前挑战方案用于测试骨髓储备的稳健性,这可能是一种方法,以确定哪些患者能够耐受移植相关骨髓抑制药物的血液学应激。在我们的系列研究中,一名被诊断为骨髓增生异常综合征的患者和一名骨髓衰竭的患者接受了肺移植;前一名患者在移植1.9年后恢复良好,无需输血,而后一名患者在移植11个月后仍然依赖输血。这些病例突出了端粒综合征患者骨髓衰竭严重程度的异质性,以及在评估骨髓功能时需要与血液学家进行多学科咨询。临床标准,基于医疗和家族史,怀疑端粒综合征的诊断,以及考虑端粒集中的移植前检查总结图3..
![图3 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/44/1/178/F3.medium.gif)
A)怀疑和B)评估可能具有端粒综合征的肺纤维化患者的临床考虑。
我们的经验表明,它有可能在移植设置中使用肾毒性药物可能会揭开一个端粒相关的肾漏洞。尽管所有收件人肾功能正常移植前,4例(50%)需要RRT,在这些情况下的一个子集,需要延长。肾脏疾病是不知道发生新创在端粒综合征中,且仅在骨髓移植后报道过一次[36.]。钙调神经磷酸酶抑制剂浓度保持在因为同种异体移植物排斥的发病率相对较高的肺移植接受者较高水平[37.], [38.];这可能有助于揭示端粒相关的肾脏脆弱性。钙调磷酸酶抑制剂也可由肝脏P450酶代谢[39.],并且有可能是谁有亚临床肝病患者容易清除率降低。事实上,在需要长时间RRT两种情况,有影像学是肝功能异常和亚临床肝硬化的证据(表2.).有趣的是,端粒短的小鼠更容易发生肾小管凋亡,并且在挑战后更容易发生肾小管上皮损伤[40]。围手术期肾折衷,与钙调磷酸酶抑制剂的肾毒性作用沿着可因此造成一个大于预期肾小管损伤,其可能难以由于端粒缺陷反转。一个引人注目的可能性是,端粒综合征患者可能有,因为免疫衰老表型的同种异体移植物排斥的较低的频率。这一假说将需要前瞻性测试,如果支持的话,也可以用于修改当前的免疫抑制方案对这个群体提供了一个理由。了解与端粒综合征患者钙调神经磷酸酶抑制剂相关的毒性谱也将在通知免疫抑制的最佳方法在肺移植的设置很重要。
尽管我们的系列小性质,来自世界各地的支持,在四个中心的研究结果一致,这组病人可能值得特别关注的并发症可能,否则在其他肺部收件人人群,如囊性纤维化或肺动脉高压少见。在患者端粒综合征谁需要骨髓移植,近数十年来的经验,导致在方法骨髓移植与改善短期结果[一个显著变化19.], [20.]。例如,它被认为是在辐射暴露期间屏蔽肺部并最小化DNA损伤剂的标准做法[20.]。因此,在这些患者骨髓移植已有的个体化范式的背景下,我们的观察表明,为优化这类肺纤维化患者的支持性护理,类似的定制肺移植方案可能是必要的。
最后,重要的是要注意,我们的系列只有被认为有资格移植的案例。骨髓和肝脏中肺纤维化和并发末端器官衰竭的移植候选者经常被视为我们所有的中心。此外,尽管IPF-骨髓衰竭复杂的端粒缺陷的特殊性,多数IPF患者端粒酶基因突变的临床上无法区分,因为他们有疾病似乎仅限于肺,而这些人也不会被选中的遗传评估 [14.], [41.], [42.]。与端粒酶突变相关的肺病病理学的谱也是广泛的,但虽然IPF /通常的间质肺炎表型在端粒酶突变载体中最常见,但在临床上可能反映另一个特发性肺炎的疾病,但是审查别处[43.]。移植前的识别可以促进风险评估,并为该亚群的移植后管理提供信息。重要的是,端粒缺陷常见于IPF患者,即使没有端粒酶突变[18.], [44.],我们的经验提出了综合征缺陷可能导致与其他肺移植受者相比,IPF移植后预后较差的可能性。这些假设是可测试的,如果得到验证,可能会为肺纤维化患者子集的遗传信息移植管理模式奠定基础。
致谢
我们感谢所有的受试者和他们的治疗临床医生。我们感谢Soheir Adam医生的病例推荐,Elizabeth Montgomery医生,Emily Nelson医生和Joanna Perry-Keene医生的组织病理学图像,Naudia Lauder Jonassaint医生,Jonathan F. McDyer医生,Nada Alachkar医生,以及杜克大学肺移植团队的有益讨论。我们感谢Paul Hassoun博士和Robert A. Wise博士对手稿的批评意见。
脚注
本文提供了补充材料www.www.qdcxjkg.com
支持声明:这项工作得到了美国国家卫生研究院P30 CA006973和空乘医学研究所(FAMRI)的资助。
利益冲突:可以在本文的在线版本旁找到披露www.www.qdcxjkg.com
- 已收到2014年2月5日。
- 接受2014年4月25日。
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