在这一期的欧洲呼吸杂志Beynat- mouterdeet al。[1报告6例年轻成人(其中3例为女性)表现为主要上叶纤维化伴根尖气胸(图1).所有6例患者的表现类似于咳嗽、呼吸困难、偶尔胸痛和体重减轻。影像表现特别,显示头状不规则胸膜增厚,侵犯双侧肺。5例患者出现“颈阔”(图2),优先减少胸壁前后直径。在所有患者中,严重限制性或限制性阻塞性肺功能障碍进展为低氧和高碳呼吸衰竭,其中4例患者在重症监护病房支持下死亡。由于这4名患者在之前的恶性疾病(包括血液恶性肿瘤(n=3)和脑肿瘤(n=1)中幸存下来,这一结果更加悲惨。
a)急性淋巴细胞白血病化疗后患者的正面胸片显示典型的胸膜肺纤维弹性变性(对应于[1])。右侧可见明显增厚的胸膜穹窿,左侧可见部分自发性气胸。b)同一患者几个月后ct扫描。在此期间,一根胸管被插入并取出。可见一个较小的持续性气胸。
![图2 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/44/2/289/F2.medium.gif)
晚期患者可能表现出明显的生理限制和前后胸径的缩小;这种特征被称为颈阔胸。
4例患者的病理表现为胸膜肺纤维弹性变性(PPFE)。由于临床影像学表现相似,另外2例无活检的患者被纳入Beynat- mouterdeet al。[1].所有6例患者均有多药化疗史(6个月至16年);烷基化剂环磷酰胺(n=5)和BCNU(双氯乙基亚硝基脲;N =1)为治疗的共同分母。Beynat -米outerdeet al。[1]提出烷基化药物可能触发或引起PPFE的可能性。他们的研究提出的问题涉及:1)PPFE作为临床、影像学和病理上独立和可识别的实体;2) PPFE来源可能的病因,包括药物;3)当前的管理策略。
PPFE(最近的检讨[2])是一种罕见的间质性肺病,伴胸膜及肺下膜局限性纤维化,是病理学家关注的焦点[3.- - - - - -8],位肺脏[3.,4,6- - - - - -8]及放射学家[3.- - - - - -6,8,9].尽管心脏和皮肤也有弹性增生的描述,但在PPFE病例中,它似乎局限于临床和影像学上的胸膜和肺。这种疾病不属于以前所描述的任何间质性肺炎,因此,现在特别列入特发性间质性肺炎(IIP)的分类,标题为“罕见IIP”[2,10].Beynat -米outerdeet al。[1]让人想起自日本研究人员(这应归功于他们)最初的报告以来发表的78例PPFE病例(其中59例在英文文献中),这些病例被称为“上叶纤维化”或“阿米塔尼氏病”[11- - - - - -13以及西方世界的Frankelet al。[3.].三个最大的PPFE系列包括九种[14] 12 [8]和15 [15)的情况下,分别。PPFE是一组影响双侧肺和胸膜顶端和侧面的临床、影像学和病理异常。这种疾病的预后变化很大,死亡率很高[2,8].最近,在对三分之一的老驴的尸检中发现了一种几乎相同的情况,这可能是有目的论意义的。16,17].值得注意的是,PPFE影响驴子双肺的背侧[17,18,这是四足动物肺的独立部分。在人类中,PPFE影响肺尖,这是人类肺的非依赖性部分[18].
顾名思义,PPFE是一个形态学上的描述性术语,指肺胸膜和肺下膜的强烈弹性纤维化和胶原纤维纤维化,其中富含不规则排列的弹性纤维(无花果3和4).弹性变性是肺慢性瘢痕的一种特殊形式,不同于特发性肺纤维化(IPF)常见的瘢痕。PPFE肺中含有的弹性蛋白是IPF的两倍[19].这个过程可能会延伸到隔膜,并深入肺部(无花果3和4) [8,20.].弹性纤维最好使用orcein或Verhoeff van Gieson弹性染色(图4 b).PPFE的组织病理学诊断仍然可以考虑,而不需要进行特定的弹性纤维染色,因为一旦熟悉苏木精和伊红的特征,它们就具有特征性。在显微镜下,胸膜肺纤维化区与相对完好的并置肺之间的边界非常清晰[2- - - - - -4,6- - - - - -8,21].相关的病理特征包括典型的蜂窝消失,不明显的成纤维细胞灶,稀疏的单核淋巴细胞浸润,其余肺中中度间质纤维化。弥漫性肺泡损伤、肺泡出血[15]及/或闭塞性毛细支气管炎[6,15]可能是肺或骨髓/造血干细胞移植患者的伴随发现[15,22].总的来说,胸膜表面和肺下段受影响较小,或在下段表现正常。大体病理上的变化与影像学上的变化一致(无花果3和4) [8,23,24].
![图3 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/44/2/289/F3.medium.gif)
大体病理显示胸膜下区域和支气管血管束周围有灰色弹性纤维化。
组织学染色显示胸膜下纤维化界限分明,弹性组织染色可见丰富的弹性组织。a)苏木精-伊红染色;b)凡吉森弹性染色。扫描功率显微镜约40×。
临床上,特发性PPFE对男性和女性的影响是平等的,而且主要是非吸烟者,患者的比例相对年轻[2].与IPF相比,PPFE患者的体重指数更低,限制性肺功能障碍更严重[19].儿童期发病与较差的预后相关[20.,25],可能是因为限制性纤维化胸膜和肺严重阻碍肺生长[20.,25].其表现包括慢性钝性胸膜炎疼痛,并伴有尖锐的发作(这可能不能反映所有患者的气胸)、胸阔[26](可通过计算机断层扫描(CT)或卡尺测量),以及小型慢性自发性单侧或双侧气胸[27].影像学上,纤维化胸膜及胸膜下塌陷,纤维化肺表现为稠密的不规则边缘[1,8].楔形胸膜基密度沿实质隔向肺门突出[8,9],而后者往往向上缩回(无花果1和3.) [24].增厚的胸膜内未见钙化的报道[8],有助于分离PPFE与石棉致胸膜增厚;这种情况也可能影响根尖胸膜,尽管非常罕见[28].在PPFE中,CT上通常表现为离胸膜下区域较远的上肺叶中心部分已确定的纤维化[8,24].尽管在患者出现症状并寻求医疗关注之前,PPFE可能需要数年的时间[1,有些病例发展和进展迅速。一旦出现症状,患者可能长时间保持稳定或不可避免地发展为高碳呼吸衰竭。那么,尽管有呼吸支持,结果还是很差,几年内有或没有可识别的突然加重,死亡率为40-66% [1,2,6,8,25,29].自发性局部气胸、根尖气胸、单侧气胸或双侧气胸是PPFE异常的标志,在所有患者中有大约30%的患者出现这种情况[2,30.].在B的研究中,6例患者中有5例出现了这种并发症eynat -米outerdeet al。[1].有些气胸很小,可以简单观察到[9].提示导致气胸的机制包括出现在根尖纤维化区域的囊肿、胸膜对剪切应力的阻力改变、肺移植受者的实质大疱和闭塞性毛细支气管炎上游的空气滞留。气胸很少自发吸收,常见于持续漏气和肺底再扩张不良[2].必须避免肺或胸膜活检。许多人认为,在临床和放射学上适合于PPFE的病例中,它是不必要的。此外,术后医源性气胸通常使手术复杂化[1,8].在某种程度上,活检将提供不仅仅是一个学术诊断,它应该被视为单独的配套程序,如果气胸的外科治疗考虑。传统上,PPFE的确诊需要胸膜肺界面的组织学检查,但相当多的患者不会接受该程序。不这样做的原因包括:非常严重的疾病;可怜的通气储备;缺乏可感知的益处,因为没有针对该疾病的治疗;事实上,这种疾病可以在临床和放射学上被强烈怀疑。对于那些没有活检可用的病例,已提出“与PPFE一致”的标签[2,8],首字母缩写为PPFE,用于病理记录在案的病例[8].一项对驴进行的研究表明,胸部超声检查作为诊断PPFE的非侵入性检查具有潜在的价值。表1) [17].由于这种疾病现在已经被明确定义,很可能会有越来越多的患者被诊断为无创PPFE。
无论PPFE的临床和影像学表现如何,都应考虑其他胸膜增厚的病因[31,32],包括:肺结核和肺结核气胸的治疗;曲霉病(1,33],虽然曲菌病可能使已建立的PPFE的病程复杂化[331例[1]患者;其他感染;结缔组织病伴类风湿性关节炎、狼疮和强直性脊柱炎[31];溃疡性结肠炎(26];血胸;冠状动脉旁路移植术的历史[34];接触石棉[35];罕见或孤儿胸膜疾病[32].在大多数情况下,与PPFE相反,胸膜增厚倾向于累及肺基底部或以一侧为主。鉴别诊断通常通过以下方法解决:回顾早期影像学;寻找胸外累及,这在PPFE中是典型的缺失;对结核病、曲霉病、其他感染和结缔组织疾病进行适当的实验室检查;支气管肺泡灌洗液的矿物粉尘研究石棉胸膜增厚通常在胸膜壁层更为突出,表现出组织学特征的篮织胶原样外观,没有任何弹性和纤维化组织的混合[36].
根尖帽是一种众所周知的特发性肺根尖病变,多见于老年男性[37- - - - - -39].根尖帽呈胸膜下锥体或针状瘢痕,直径0.7至5.2厘米。根尖帽可以很大,模拟肿瘤[37],但不像PPFE那样涉及胸膜周缘。在病理检查中,帽子也对应着致密的胶原蛋白和卷曲或折叠的弹性纤维[37- - - - - -39].时间可以告诉我们根尖帽和PPFE是否有更多的相似之处。
在病因学方面,大多数PPFE病例(>50%)被报道为骨髓/造血干细胞的晚期并发症[2,6]及肺移植[2,6,40],其中术语“上叶纤维化”[29,40]及“慢性同种异体肺移植功能障碍”[41]已被应用。肺移植受者中PPFE的患病率可能高达2% [29].罕见的家族性“一致”和善意的PPFE已被描述为发生在年轻人身上,主要是女性[3.,42].10%的PPFE病例发生在以前接触过化疗药物的患者中,有时是在原发疾病治疗多年后[1,2,20.,25,43].
毒品是一个闹得满城风雨的事件呼吸系统损伤[44].自20世纪60年代以来,众所周知胸膜反应是药物损伤的结果[45,46],占所有药物引起的呼吸系统反应的7% [44].胸膜反应包括胸腔积液伴或不伴嗜酸性粒细胞增多、抗核抗体阳性积液(狼疮综合征)、血胸、急性胸膜炎和胸膜增厚[44].对麦角菌的反应(如。溴克替丁、麦角胺、利尿苷和甲基sergide)可导致胸腔积液和/或胸膜和心包增厚或纤维化[44,46,47].有石棉接触史的人士如接触麦角类药物,患胸膜增厚的风险可能较高[48,49].然而,麦角蛋白引起的胸膜疾病与PPFE的不同之处在于,胸膜增厚通常局限于肺基底部,并在使用麦角蛋白治疗时发生;虽然胸膜很少恢复正常状态,但停药后胸膜疾病确实有所改善[47,48].此外,在麦角引起的胸膜增厚的病理学上,没有证据表明弹性纤维增加[47].
PPFE病例及由于BCNU治疗的慢性并发症而与PPFE一致的病例[20.,23,25,50- - - - - -52]或环磷酰胺[3.,43,53,54]用来治疗乳癌[3.,脑瘤[20.,23,51或肉芽肿性多血管炎[53,支持Beynat -米outerdeet al。[1].研究O会riscoll和同事(20.,25), Tayloret al。[23)和Hasletonet al。[51]详细介绍了BCNU晚期毒性的临床、影像学和病理特点。该病发病后2-12年无症状。受累个体具有典型的PPFE的临床、影像学和病理特征,包括气胸和间质弹性增生[20.,51].对那些脑瘤患者的颅脊髓照射被认为不会导致他们的疾病,因为对胸部的照射剂量是最小的[20.].同样,米aliket al。[43]报告了5例终止环磷酰胺治疗后6个月至6年发生的晚期胸膜肺毒性。根尖胸膜肺纤维化也可见。5名患者中有3人死于呼吸衰竭[43].作者回顾了文献中的5个类似病例[43].既往报道的BCNU和环磷酰胺病例均与Beynat -米outerdeet al。[1].
虽然有吸引力,但烷基化剂和聚醚氟醚结合的性质,无论是因果关系还是间接关系,都需要仔细审查[55].反对因果关系的理由包括,PPFE可能会发展为特发性的,或如一些报告所指出的,作为对感染性病原体的消散[2,以及:由于缺乏明确的剂量-反应曲线;在终止治疗后的自由间隔数年后纤维化的发展和进展;缺乏药物戒断后的逆转;以及缺乏强有力的流行病学支持或缺乏合适的动物模型[55].目前的胸膜纤维化模型使用转化生长因子-β1、博莱霉素和炭黑灌注胸膜腔作为刺激剂[56,57].相反,有利于烷基化剂和PPFE之间联系的是:Beynat -米outerdeet al。[1];过去35年来自不同国家关于同一种独特药物相关疾病的同质和一致的报告[2];两种不同的烷基化剂可以与聚醚四氟乙烯产生结合的概念;及青少年患PPFE的情况[20.,25在这些人中,纤维化的情况相对少见。除胸膜和肺以外的其他器官中药物相关弹性增生的证据极为罕见,仅报道一例阿霉素治疗后发生心内膜纤维弹性增生[58].
处理这种可怕的状况是困难的。皮质类固醇和免疫抑制剂提供短暂的或没有改善,甚至更少治愈;除了极少数情况。如果要进行胸膜肺活检,应非常谨慎。关于去皮的经验非常有限[59].及时咨询移植团队是必要的,正如移植建议的那样[4,5],并在少数个案中成功尝试[42,60].
综上所述,PPFE的影像学特征即使不是特征性的,也是很有启发性的。PPFE是含烷基化剂化疗方案的一种可能的晚期并发症,即使不是常见的。随着对PPFE认识的提高,诊断和报告的频率和准确性也将提高,我们只能希望这将提高我们对PPFE及其原因的理解,包括药物治疗,从而找到新的治疗方法,从而改善目前糟糕的结果。
致谢
我们要感谢Nicolas Baudouin(法国第jon Le Bocage大学医院肺部医学和重症监护室),他在我们的重症监护室勤勉地护理了C. beynatt - mouterde及其同事研究的几名患者。标题致敬卢·里德(1942-2013)。
脚注
利益冲突:无声明。
- 收到了2014年5月14日。
- 接受2014年7月1日。
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