文摘
在过去的十年里,已经有了稳定的增长的使用固定剂量的药物组合治疗一系列的疾病,包括高血压、癌症、艾滋病、结核病等传染病。现在明显的是,患有哮喘或慢性阻塞性肺疾病(COPD)也可以受益于使用固定剂量组合,包括长效β的组合2受体激动剂和吸入激素和长效β的组合2受体激动剂和长效毒蕈碱的受体拮抗剂。事实上,现在有很多“triple-inhaler”正在开发的固定剂量复合剂,与第一个这样的三重组合在印度已经批准。这个用含有药物的组合与互补的药理作用治疗哮喘或慢性阻塞性肺病患者也导致药物的发现和开发有两个不同的主要药理作用相同的分子,我们称之为“双官能团的药物”。在这次审查中,我们讨论的这些新的双官能团的药物作为小说的艺术治疗哮喘和慢性阻塞性肺病,可以归类为双官能支气管扩张剂,双官能支气管扩张剂/抗炎药和双官能消炎药。
文摘
双官能团的药物提供了一个令人兴奋的新方法治疗哮喘和慢性阻塞性肺病http://ow.ly/uw5zW
背景
哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)是常见的复杂的呼吸道炎性疾病往往需要多种药物治疗类(1,2]。在过去的十年里,已经有了稳定的增长的固定剂量组合两个或更多的使用药物治疗高血压等一系列条件(3,癌症4],艾滋病[5)、肺结核(6和其他传染病7]。
现在清楚的是,哮喘和慢性阻塞性肺病的治疗也可以受益于使用固定剂量组合两个或两个以上的药物(8]。今天,全球哮喘和慢性阻塞性肺病的治疗主要是使用吸入长效β的固定剂量组合2受体激动剂(腊八粥)和一个吸入激素(ICS)。吸入短效β的固定剂量组合2受体激动剂(普利)和短效毒蕈碱的受体拮抗剂(央行),以及腊八长效毒蕈碱的拮抗剂(喇嘛)也广泛使用支气管扩张剂治疗COPD患者和更严重的哮喘。事实上,现在有一个数量的吸入药物开发包含三种药理类的各种组合,所谓三吸入器(9- - - - - -11]。
这些治疗的发展反映了我们越来越认识到有必要把潜在的炎症和气道阻塞的症状描述这些条件。此外,多个药物的使用在一个吸入器被认为改善坚持治疗,因为它也认识到,病人开了支气管扩张剂和抗炎药物作为抗炎药monoinhalers通常会停止当症状改善12),尽管目前理解建议经常使用ICS(至少在哮喘)患者肺功能可能需要优化和减少疾病的发作在长期13]。
然而,配方的发展允许使用不止一种药物类在一个吸入器有时挑战,行动时间经常有不同的单组分和涉及化学兼容性和稳定性问题,以及其医术的挑战有关的不同理化性质不同药物类别(8]。这尤其三重吸入器的发展,到目前为止,只有一个这样的药,含有溴化tiotropium ciclesonide formoterol延胡索酸酯,经批准,但只有在印度(11]。然而,目前,很少有科学文献中的信息支持三联疗法的使用。
另一种方法来提供互补的药理活性治疗哮喘或慢性阻塞性肺病患者是开发分子特别设计有两个截然不同的主要药理作用基于不同的药效团,我们将双功能的药物。这些都不是与药物混淆可以表现出多种机制的行动,都可能导致临床有效性(如。糖皮质激素、黄嘌呤或他汀类药物),虽然承认一些药物有多个影响的起点双功能药物的发展,他们不是故意发达有多个操作通过不同的机制。因此,在本文中,我们集中在评估双功能药物的现状特别设计有两个相同的分子作用的机制还在开发治疗哮喘和/或慢性阻塞性肺病(表1)。
双官能支气管扩张剂的药物
人们早就认识到β2受体激动剂和毒蕈碱的受体拮抗剂通过独特的药理机制,提高肺功能β2受体激动剂作用气管平滑肌放松不管支气管收缩的原因和毒蕈碱的受体拮抗剂通过阻断M3气道平滑肌受体的行为限制释放的神经递质乙酰胆碱(ACh)从副交感神经支配肺部14]。
此外,β2受体激动剂可以直接放大支气管平滑肌松弛诱导的毒蕈碱的拮抗剂减少乙酰胆碱的释放通过胆碱能神经传递的调制,包括calcium-activated钾(KCa)渠道而不是腺苷酸环化酶和随后的增加细胞内水平的阵营。K的激活Ca通道被认为hyperpolarise细胞膜,从而导致细胞内钙离子的浓度减少和乙酰胆碱释放pre-junctional副交感神经(14,15),因此可能提供额外bronchodilation以上效果与气道平滑肌毒蕈碱的受体拮抗作用。然而,这种机制似乎不太可能在实践中作出了重要的贡献有证据清楚地表明β2受体激动剂促进,而不是抑制,副交感神经ACh释放在航空公司16,17]。因此,有人建议,毒蕈碱的受体和β之间的串扰2-adrenoceptors,导致更大的功能对立在气管平滑肌的水平,可能是更重要的在提供任何额外bronchodilation当两类药物一起使用(16,17]。实际上,G之间的串扰问耦合的米3受体和G年代耦合的β2对β-adrenoceptors可能产生重大影响2-agonist-induced放松,可能通过激活蛋白激酶C和随后的β的磷酸化2肾上腺素能受体和/或G年代蛋白质,可能导致双重的有益bronchodilatory影响支气管扩张剂治疗(16,17]。
内皮素(ET) 1是一个强有力的大蟒的气管平滑肌和可能产生各种pro-fibrotic影响航空公司。最近的研究表明,人类的肺成纤维细胞完全能够应对ET-1功能自分泌和旁分泌的方式,以及表达preproendothelin处理这个活跃ET-1 (18]。人类成纤维细胞也表达功能性ET受体可以调节pro-fibrotic特性。有趣的是,人类成纤维细胞也可以表达毒蕈碱的受体和β2受体。的如毒蕈碱的upregulation ET-1有助于profibrotic毒蕈碱的刺激和β的影响2受体激动剂抑制ET-1的合成(已报告19),它是合理的腊八粥,喇嘛会长期受益ET-1表达式,从而纤维事件,虽然尚未进行研究,看看这个效果观察在体外转化为一个真正的临床益处。
β2受体激动剂和antimuscarinic药物也被证明抑制转化生长因子(TGF) -β1-mediated中性粒细胞炎症在慢性阻塞性肺病20.]。众所周知,TGF-β1诱导痰液样本中增加COPD患者与健康对照组相比,这样的样本能够诱导中性粒细胞坚持支气管上皮细胞,这是部分TGF-β1依赖(20.]。是感兴趣的,因此,tiotropium溴已被证实能减弱中性粒细胞炎症慢性阻塞性肺病,这种效果可能会增加结合等腊八oladaterol [20.]。
这些互补的活动导致腊八,喇嘛经常一起使用,特别是在治疗COPD患者(21]。此外,它是公认的,这两个类的药物可以提供更好的bronchodilation比单独使用类的药物(如上所述),这是理由的一部分同时使用两类药物(21]。这样的观察因此导致许多新药的发展都β2受体激动剂活性和毒蕈碱的受体对抗在同一分子,其中一些已经达到早期临床发展(10,22]。这些被称为双官能(或dual-pharmacophore)毒蕈碱的拮抗剂/β2受体激动剂(MABA)代理,以961081年葛兰素史克药物,最近被证明能够诱导bronchodilation在COPD患者,持续24小时,这是与氟替卡松加沙美特罗和tiotropium [22,23]。虽然有改善肺功能,但似乎没有任何交互层面的负面影响,这将出现一个潜在的主要优势的MABAs增加支气管扩张剂的剂量的单个类。其他MABAs的例子包括200495年THRX AZD 2115年拉斯维加斯190792年TEI3252, pf - 3429281和pf - 4348235 (表1)。
MABA方法避免了潜在问题制定不同的药物吸入器,提供一个固定比率的毒蕈碱的对抗和β2激动与联合治疗(24]。然而,尚不清楚的是两个不同的药理活性的相对贡献的整体改善肺功能,事实上,此类药物药理作用,应该优化拿捏,MABAs有不同的一些例子药效学半衰期β2受体激动剂活性和毒蕈碱的受体拮抗剂活性分子(24,25]。然而,最近的一项临床研究表明,用三个不同的治疗剂量的961081年葛兰素史克(每天换一次剂量的100μg, 400μg或800μg,或每天剂量的100μgμg 200或400μg)显示优越的改善COPD患者肺功能与标准剂量的氟替卡松加沙美特罗(50μg每天两次),这表明MABAβ比单一疗法提供了一个更好的待遇2受体激动剂(26]。事实上,葛兰素史克公司961081剂之间的差异和氟替卡松加沙美特罗治疗范围从78毫升(100μg每天一次)到200毫升(800μg每日一次),在统计上有显著差异的支持葛兰素史克961081剂量测试,除了100年μg每天一次(26]。到目前为止,然而,一个类似的试验尚未进行比较与单一疗法MABA antimuscarinic药物。因此,虽然MABAs显示承诺,还有许多被理解为如何最好地使用这些药物,以及他们如何将比较现有的固定剂量组合吸入器(27]。
双官能支气管扩张剂/抗炎药
黄嘌呤茶碱等被广泛用作治疗哮喘和慢性阻塞性肺病100多年,虽然与这些药物早期临床研究都强调他们的支气管扩张剂活动,他们最初引入临床治疗炎症性肾脏疾病,肾小球肾炎(28]。在早期,它是公认的抗炎实验,黄嘌呤可以展览活动在肺,额外的支气管扩张剂活动(29日),现在已经被证实在哮喘患者临床的实验室(30.- - - - - -34)或慢性阻塞性肺病(35,36]。观测表明,它可能是支气管扩张剂和抗炎活动在一个分子。然而,茶碱通常是管理系统(口服维持治疗和静脉注射治疗急性发作),众所周知作为药物的治疗窗狭窄(37]。此外,现在欣赏的是,更高的剂量茶碱可能需要获得支气管扩张剂比抗炎活动活动,尽管后者效应经常只看到后慢性治疗(37,38]。此外,哮喘或慢性阻塞性肺病患者黄嘌呤撤出导致气道炎症和症状恶化,即使在病人服用糖皮质激素和支气管扩张剂的其他类药物(39- - - - - -41),这表明黄嘌呤具有其他有用的药理特性不共享与糖皮质激素或其他支气管扩张剂类。
因此有兴趣寻找更安全的黄嘌呤多年来,包括bamiphylline [42],enprofylline [43],isbufylline [44]和doxophylline [45,46),其中一些已经被批准用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病。茶碱等,这些药物已被证明具有抗炎和支气管扩张剂行为不同程度,在doxophylline的情况下,一个更广泛的比茶碱治疗窗口(45]。然而,仍然不清楚是黄嘌呤的(s)的作用机制,有助于他们的抗炎和支气管扩张剂的活动。
一个著名的作用机制提出了黄嘌呤在过去的几十年里一直抑制磷酸二酯酶(PDE)酶和茶碱和相关的黄嘌呤异丁基methylxanthine特别是,经常被描述为典型的非选择性PDE抑制剂(47]。因此,一种方法尝试和改进的治疗窗黄嘌呤是开发更多的选择性抑制剂PDE日益增长的家庭,像现在这样承认PDE 3和4中发现气管平滑肌,和PDE 3、4和7被发现在大多数炎症细胞被认为是参与哮喘和COPD的发病机制(37,38]。具体来说,PDE3同工酶被认为支配功能在气管平滑肌和抑制这种酶,而不是PDE4抑制,导致气管平滑肌松弛,而PDE4同工酶是主要的同工酶在大多数炎性细胞,包括中性粒细胞与COPD的发病机制,嗜酸性粒细胞,描述在哮喘炎症37,38]。因此,许多PDE4抑制剂已被证明具有抗炎活性临床[38,48,49),这被认为有助于长期改善肺功能和更少的严重慢性阻塞性肺病患者急性加重,观察了最近批准PDE4抑制剂,roflumilastN氧化物(50,51),尽管这种药物的副作用限制了更广泛的使用这个代理。然而,尽管PDE4存在于人类气管平滑肌,现在很清楚的临床研究与各种PDE4抑制剂或者口头管理(52,53)或吸入(54),这类药物不能诱发急性bronchodilation [38]。相比之下,一些选择性PDE3抑制剂已被证明在人支气管扩张剂(55,56),事实上,最近,PDE3记录是调节在哮喘患者气道平滑肌获得57]。
承认PDE4抑制剂是抗炎,PDE3抑制剂是支气管扩张药导致药物的发展有双重抑制活动PDE3和PDE4为了获得支气管扩张剂和抗炎活动分子。第一个zardaverine,明显表现出bronchodilation哮喘患者,但不幸的是被在临床开发,因为胃肠道副作用(58]。另一个例子是benzafentrine(啊21 - 132)[59),还演示了支气管扩张剂,但后来停止从临床开发,pumafentrine [60]。
最近,一些新化合物同时拥有PDE3和4描述了抑制活动,但这些也被停在临床前阶段由于不必要的胃肠道副作用(61年]。然而,另一个小说吸入PDE3/4抑制剂,RPL 55462年),已被证明在早期临床研究支气管扩张剂和在同一剂量抗炎作用没有明显的副作用(63年),代表一个潜在的新类的药物治疗患者的哮喘或慢性阻塞性肺病(64年]。
进一步尝试结合抗炎和支气管扩张剂的行为在一个分子结合支气管扩张剂行动的一氧化氮ICS的抗炎作用。1020年NO-budesonide (TPI) (65年,66年)是第一个例子这样的药物,但这种药物从进一步发展,因为有限的临床疗效。另一种方法试图把一氧化氮和舒喘灵到单个分子(NCX 950)获得支气管扩张剂和抗炎行动,显示一些临床前的承诺67年)(表1)。
gs - 5759是一种新型的双官能PDE4抑制剂/腊八显示PDE4抑制和β2分别激动与roflumilast和indacaterol [68年]。最近,一系列的分子结合的抗炎PDE4抑制剂roflumilast腊八氟替卡松加沙美特罗(68年)已经被描述,是一个新的药物类的另一个潜在的例子,结合抗炎和支气管扩张剂的行为在一个分子,尽管到目前为止,这些分子上有非常有限的生物数据。这些化合物的潜在优势是β2受体激动剂和PDE4抑制剂依靠第二信使营地调制引起的影响,并有可能可以提供添加剂组合或协同抗炎活动在肺69年]。此外,双官能团的化合物PDE4抑制剂是连接到一个描述了毒蕈碱的受体拮抗剂(70年]。所有使用pyrazolopyridine PDE4抑制剂和biaryl-containing毒蕈碱的对手,但不同的链接器71年]。另一个分子的双重活动ucb - 101333 - 3, 4, 6-diaminopyrimidine [72年]。
双官能团的抗炎药
糖皮质激素是目前公认的黄金标准抗炎药用于治疗呼吸道疾病,部分原因是他们表现出广泛的抗炎行动,包括大多数炎性细胞的活化和招聘入肺(73年]。然而,这类药物也可以与显著的副作用,当他们进入体循环,以及在当地的副作用局部使用。毫不奇怪,因此,考虑到成功糖皮质激素的抗炎药,它的“圣杯”制药行业多年来找到另一种抗炎药糖皮质激素在呼吸领域,但这有一个更好的安全性73年,74年]。有很多新类抗炎药的开发(73年,74年),其中大部分都失败了,除了治疗更严重的哮喘患者的一个子集75年)或慢性阻塞性肺病(51]。许多这些药物或生物制剂针对单个炎性介质,和这些失败76年- - - - - -79年]表明炎症反应的复杂性在哮喘和慢性阻塞性肺病药物要求在多个生物行为的目标。
因此,大量的药物开发具有双官能团的抗炎活动,包括药物表现出对立platelet-activating因子和组胺受体,和柱状细胞secretion-blocking效果相同的分子,如rupatadine [80年,81年]。双官能抗炎化合物的另一个例子是药物表现为凝血恶烷受体拮抗剂和cysteinyl-leukotriene拮抗剂在同一分子(82年]。然而,这两种类型的药物,至少到目前为止,只有有限的功效,治疗过敏性气道疾病。
也有尝试创建双官能团的双重目标的组合药物的细胞因子和抗体。一个例子是针对小鼠il - 4和生物制剂IL-13生成相结合特征明显绑定域名在一个最优的配置中,使用适当的链接器区域(83年]。双官能il - 4和IL-13拮抗剂显示高亲和力的细胞因子,并减少了血清IgE IL-4-dependent上升,并减少IL-13-dependent气道高反应性,肺部炎症,粘蛋白基因表达和血清老鼠几丁质酶的反应。有效的双重IL-13的封锁和il - 4导致更大的疗效比单独通过针对细胞因子(83年,临床试验正在等待这样一个方法的结果。
结论
现在明显的是,越来越多的趋势与双官能团的活动开发新药治疗哮喘或慢性阻塞性肺病患者。此类药物的潜在好处比多个药物的组合更容易制定一个吸入器,提高依从性,甚至可能提供添加剂或协同效益,因此药物可能比个人目标不同细胞间分别向细胞的药物。也可能发展的双官能团的药物可以作为依据改进的“三联疗法”通过co-formulation吸入器,固定剂量组合可以提供三个互补治疗COPD患者只使用两种药物的效果;例如,最近的证据表明,使用双PDE3/4抑制剂RPL554结合一个M3毒蕈碱的拮抗剂可能提供协同活动在人类气管平滑肌的松弛,这表明如果这种药物结合一种抗胆碱能药物,这可能会进一步转化为临床效益(84年]。此外,MABA GSK961081最近被评为每日两次、固定剂量组合卡松丙酸(10]。
因此,我们认为,双官能团的药物提供了一个令人兴奋的新方法治疗哮喘和慢性阻塞性肺病,那里仍是重要的未满足的需求,这类药物可能成为非常重要的未来治疗患有这些常见的呼吸道疾病。
脚注
利益冲突:披露可以找到与本文的在线版本www.qdcxjkg.com
- 收到了2014年1月6日。
- 接受2014年3月4日。
- ©2014人队