文摘
我们回顾最近的实质性进展理解底层机制控制呼吸和这些结果的适用性选择的人类疾病。强调呼吸的节奏和中部的网站模式生成以及新颈动脉化学感受器的功能描述,中枢化学感受器的综合性质,周边之间的交互和中央化学感受。最近的发现,支持关键的贡献皮质中央司令部和肌肉传入反馈锻炼呼吸增强也回顾了。这些基本原则和证据支持化学感受器和通气控制系统可塑性和常数和间歇性低氧血和缺氧停滞后,应用于:1)病机、后果和治疗阻塞性睡眠呼吸暂停;和2)锻炼呼吸增强及其控制与衰老和局限性,慢性阻塞性肺疾病和充血性心力衰竭。
文摘
我们回顾人类呼吸的控制以及新发现新疗法在睡眠呼吸暂停,瑞士法郎和慢性阻塞性肺病http://ow.ly/weJ7A
要点的简要总结
关键的反馈机制源自敏感化学感受器和通气控制运动肌肉异常重要的是有助于在锻炼和睡眠在慢性阻塞性肺病(COPD),充血性心力衰竭(CHF)和阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)。减少这些反射的过度敏感受体及其中央预测可能扮演主要角色的治疗换气过度锻炼,呼吸困难,睡眠呼吸暂停和自主失衡。
在健康人类,通风是严格控制的系统,涉及的精确恒常性肺泡和动脉血液气体和酸碱状态以及工作和代谢成本最小化的每一次呼吸。呼吸必须保持一个很大程度上不自觉的行为,我们不知道。为此,三分量系统是必需的,包括一个中央髓节奏/模式发生器和积分器,中央积分器和广泛的感官输入,最后,电动机输出的精确同步分布上呼吸道的呼吸肌肉组织以及胸部和腹部的墙壁。我们理解这一切是如何来完成如此高的精度和效率在人类健康方面取得了重大进展在过去的二十年。在这简短回顾中,我们总结的一些基础科学的这些成就通气控制和这些结果是如何影响我们的理解和治疗选择的临床问题。
中央的节奏/集成
的出现在体外新生儿啮齿动物脑干准备允许精确识别的特定髓站点单独的但耦合的节奏一代或“振荡器”。这些神经元位于pre-Botzinger复杂为灵感和parafacial呼吸组(积极)到期1]。几个模型的提出为生产呼吸节奏,最有前途的似乎是一个混合模型,该模型结合了网络的涌现性的个体神经元的突触连接和固有膜性能与独立pacemaker-type神经元(2,3]。为了潜在的呼吸节奏来生成一个生理呼吸模式,需要一个高度复杂的协调过程,其中pre-motor和运动呼吸神经元活动影响的时间和振幅一系列广泛的呼吸肌肉,包括控制上呼吸道阻力以及呼吸泵。研究异常或突变负责节奏和髓神经网络模式的生成可能会影响人类疾病是处于起步阶段。然而,不正常的呼吸模式,通常与有限公司2保持清醒,特别是在睡眠,一直记录在神经退行性疾病如帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症,post-polio综合症球参与和多系统萎缩,所有这些与赤字pre-Botzinger复杂的神经元,桥的中缝和邻近地区4- - - - - -6]。此外,pre-Botzinger复杂已被确定为一个主要的行动协调鸦片受体激动剂的明显抑郁影响呼吸节奏和抑郁的逆转效果通过μ-opioid拮抗剂(7,8]。
化学感受
过去十年中最重要的进步提供了了解周边和中枢化学感受器功能自发现颈动脉化学感受器功能在1930年代由诺贝尔奖得主海曼(9)和米切尔和Loeschke髓的识别敏感的地区在1960年代(10]。这里我们提供一个汇总的关键发展最相关的病理生理学。
颈动脉体化学感受
我们现在知道,缺氧引起的感官输入颈动脉体通过抑制oxygen-sensitive钾离子通道在颈动脉体瘤细胞通过几种机制,包括释放气体发射器(不,CO, H2年代),活化蛋白激酶和/或活性氧(11,12)(图1)。这些机制的基本知识的追求将是无价的药理方法抑制或刺激颈动脉化学感受器功能在某些慢性疾病(还讨论了塑性部分)。现在清楚的是,颈动脉体polymodal受体响应几个循环刺激不仅仅是O2、有限公司2和H+,如K+、去甲肾上腺素、温度和渗透性以及葡萄糖和胰岛素。进一步减少颈动脉体血流量(除了动脉氧张力变化)还提供了强大的刺激颈动脉体和改造(13,14]。效应方面,除了通风,颈动脉的身体现在好了交感神经血管收缩剂的主要介质流出,这种中介发生髓通路独立运作的呼吸节奏生成网络(15]。
颈动脉化学感受器的猫。心脏是向左向右和大脑,与颈动脉化学感受器位于颈总动脉分叉,< 15秒循环时间的肺。注意人类的颈动脉体直径约2毫米,由颈动脉窦神经支配,(贴上郝林的神经)、迷走神经和交感神经的上颈神经节。颈动脉化学感受器的灌注是身体最大的器官,即。∼2000毫升·分钟−1每100克的组织。N:神经;ext。:外部;int。:内部;艺术。:artery. Photographs show Nobel laureate Corneille Heymans (1892–1968), who first described the function of the carotid chemoreceptor in the 1930s; Patrice Guyenet, who recently defined the neural pathways involved in peripheral/central chemoreceptor interdependence; and Gerald Bisgard and Nanduri Prabhakar, who have both made important contributions over the past two decades to our understanding of carotid chemoreceptor O2传感机制,特别是它的可塑性。颈动脉化学感受器的照片复制由爱德华·h·Vidruk(美国麦迪逊,威斯康辛大学麦迪逊分校的WI)。
外围/中枢化学感受器相互依存和中枢化学感受器收敛
几个小时+敏感的网站在髓质和中脑已确定,刺激呼吸(16,17]。然而,parafacial retrotrapezoid核(研制),它的特点是glutamatergic中间神经元,强烈表达Phox2b,可能的主要网站中心有限公司2chemoresponsiveness。Phox2b也被确定为一个关键基因产物参与早期胚胎发育的自主神经系统(18]。此外,Phox2b突变已被确定为一个潜在诱发基因型先天性不足综合征,严重的肺换气不足和呼吸暂停经常参加政府的镇静剂和麻醉药或睡眠发作发生19]。研制化学似乎也作为重要的网站集成一些刺激的,因为这些神经元显著调制输入从颈动脉化学感受器,迷走神经介导的肺段受体和下丘脑18]。最近的证据(使用c-FOS免疫反应性)表明这些研制Phox2b急性运动神经元也激活的啮齿动物(20.),间接暗示潜在研制敏感的神经元参与“中央司令部”刺激锻炼呼吸增强(部分还讨论了锻炼呼吸增强健康和疾病)。
Phox2b神经元不间断的链条的一部分神经元电路,包括颈动脉的身体和他们的传入以及细胞核的束solitarius预测的研制(18]。这个链接的功能的后果是,外周化学感受器的刺激增强的斜率中心有限公司2通气反应;相反,抑制颈动脉体减少的斜率中心有限公司2响应(图2 a和b)[21]。其他研究使用不同的实验准备和孤立的颈动脉和/或脑干灌注也显示化学感受器之间的相互依存,但众说纷纭,这是否相互依存不足或hyperadditive影响通风和中央呼吸驱动(22- - - - - -24]。因此,当颈动脉体双边去神经的(CBX)在一些物种,包括人类,不仅是低氧通气反应消除(如预期),但此外,中央氧有限公司2反应也明显抑郁(25,26]。这些发现很明显不符合一般假定氧有限公司2含服选择性测试chemoresponsiveness中部,本身(27,28]。即使在常氧,即。颈动脉体的空气,呼吸条件下,去神经或孤立的抑制,包括完整的颈动脉体(29日,30.)导致肺泡通气量大幅降低25 - 35% (V′一个)和有限公司2保留的第5 - 13 + mmHg动脉有限公司2紧张(P华2),CBX后持续几天,常常几周。我们相信这重大贡献的颈动脉体eupnoeic呼吸代表不仅贡献的紧张性活动颈动脉体髓节奏生成神经元还强大的相互依存的化学感受器的输入对研制有限公司的影响2反应神经元。中央预测颈动脉化学感受器的下丘脑和特别室旁核(PVN)也可能是重要的,如图所示的抑郁的同情和膈神经反应急性颈动脉体刺激通过阻断或损伤神经元在这些地区31日]。
Hyperadditive颈动脉化学感受器的输入对中心有限公司的影响2响应。在犬颈动脉化学感受器是去神经的一面。剩下的颈动脉化学感受器血管隔绝的系统性和脑循环,灌注体外。中枢化学感受器反应有限公司2本身是由稳态吸入的有限公司2纯度的浓缩铀的空气。在安静的清醒动物进行了研究。注意,当孤立的颈动脉体(CB)抑制(CB有限公司2紧张(P有限公司2)= 20托,CB氧张力(PO2)= 500托),中央有限公司2响应斜率减少到大约五分之一的正常,当孤立CB是刺激(CBPO2= 40托,CBP有限公司2= 40托)中心有限公司2平均响应斜率增加两倍。对潮汐卷(a)的影响VT(t) /吸气时间我)响应斜率表示变化的神经“驾驭”呼吸和反映重合率的变化的隔膜肌动电流图。b)的影响每分通气量(CB /抑制刺激V′E)响应斜率反映呼吸频率和变化VT。P华2:动脉有限公司2张力。从[复制21与出版商的许可)。c)中央/外周化学感受器相互依存的示意图。传统观念都只支持独立的化学感受器功能(实线)和相互依赖的化学感受器函数的新概念(虚线所示)。nt:核束solitarius;研制:retrotrapezoid核;CPG:中枢模式发生器。看到面板),b)的主要文本解释和引用原始研究支持这个示意图。
我们不能再认为外围或中央颈动脉化学感受器“独立”受体只应对周围环境的变化(图2 c)。此外,颈动脉体不仅是反射O2传感器;,而他们似乎提供了一个非特异性主音传入输入tslp呼吸模式生成髓神经元通过多种中枢神经系统(CNS)通路。
可塑性/持续化学感受器激活的作用
积累了大量的证据证明通气控制系统是高度塑料化学感受器刺激的反应。例如,低氧诱导化学感受器刺激三种类型的刺激后后遗症和/或可塑性已经观察到。首先,发生急性短期增强作用体现在慢慢下降,呼吸增强持续几秒钟后撤出颈动脉体模拟(32),中央调控的输出提供了一个稳定影响呼吸瞬时通气后涨溢,特别是在睡眠33]。其次,一个依赖于时间的换气过度和交感神经活动增加发生在几小时,几天的持续低氧暴露。这是调节主要通过增加颈动脉窦神经颈动脉体的输出,在几小时内开始的chemosensitisation缺氧暴露的34),恰逢蛋白表达增加,扩散O2感觉血管球细胞的颈动脉体35]。第三,在逆转的持续低氧刺激通过急性normoxia甚至氧过多,换气过度,增加交感神经活动继续,只有非常缓慢下降超过数天(36,37]。
为了解释持续的换气过度和过度sympathoexcitation缺氧刺激去除后,正在进行某种类型的“中央”刺激效应造成长期的化学感受器的输入是必需的。因此,中枢敏化作用的膈神经活动响应增强颈动脉窦神经输入也被证明发生在长期缺氧暴露(38),这可能解释说,至少部分中枢化学感受器的敏化作用加剧了颈动脉体输入(图2)。此外,急性中枢神经系统缺氧,本身,尤其是在存在正常的主音输入完整的(但孤立)颈动脉化学感受器,引起tachypnoeic换气过度和交感神经活动增加unanaesthetised狗和山羊39- - - - - -41]。这种效应可能反映了低氧诱导抑制之间的平衡与激发不同的组髓和下丘脑神经元(42]。敏感的中枢神经系统神经元hypoxia-sensitive似乎增强了几天后缺氧暴露的43]。
可塑性/间歇性缺氧的作用
即使很短暂的间歇缺氧后穿插normoxia,换气过度和交感神经活动增加持续一个小时或更多,即。所谓长期便利(44]。几种机制似乎有助于持续活动后去除化学感受器的刺激。首先,用短暂的间歇缺氧颈动脉窦神经活动仍normoxia回国后升高;在颈动脉体的水平没有形态变化是明显的。增加活性氧和炎性细胞因子与持续的颈动脉体敏化作用[45]。增加数量的颈动脉体AT1受体也被证明由于长期间歇性缺氧和发生在动物模型的瑞士法郎(46]。反过来,颈动脉体敏化作用在瑞士法郎模型已被归因于减少心输出量和减少颈动脉化学感受器血流量(即。“停滞不前”缺氧)(13]。其次,中央也适应性反应发生间歇性缺氧后见补药多动的神经元的持续高度PVN的水平(47)和延髓腹外侧的髓质(48]。这后效现象在中枢神经系统可能很大程度上有助于白天海拔交感神经活动与高血压在白天观察阻塞性睡眠呼吸暂停患者和夜间间歇性低氧血49]。
鉴于最近的这些见解机制这些类型的通风和交感神经活动增强的化学敏感性及其后遗症,进一步减弱这种可塑性研究使用药理手段。因此,抗炎药物(50],增加活性氧的封锁[51)和预防upregulation血管紧张素受体(52)都将减弱间歇性缺氧或低血流量对化学敏感性的影响。此外,增加心输出量通过习惯性的体能训练也会减弱化学感受器敏感性增加心力衰竭动物模型(53]。这些方法都提供还未经实验的chemo-hypersensitivity及其后遗症的治疗方法与阻塞性睡眠呼吸暂停综合症和自主失衡有关。
最后,两膈的后遗症或长期便利化和舌下神经活动引起的几个交易日间歇性缺氧(例如,8 2分钟间隔10天每天吸入氧气分数8%)导致增加血清素,免疫反应性的脑源性神经营养因子和血管内皮生长因子水平的膈运动神经元(54,55]。这种类型的温和,短暂的间歇缺氧也调节非呼吸道运动神经元生长和营养因素,表明这种类型的适应间歇缺氧代表运动系统的一般特性(54,55]。重要的是要注意,这个温和,短暂的间歇缺氧类型,与自然持续的周期性和长寿的间歇性缺氧严重的睡眠呼吸暂停,可能几乎没有,如果有的话,白天持续影响化学敏感性或负面影响心血管系统。因此,有些研究人员建议间歇性缺氧促进突触可塑性和自然通风后选择类型的脊髓损伤(56]。
在健康和疾病锻炼呼吸增强
在所有年龄段的健康人类,通气反应锻炼的10-20-fold大于静止水平达到的精度和效率的公司2阿,2动脉血液和pH值的监管和经济的努力的呼吸肌肉。关键的主要驱动因素near-isocapnic呼吸增强,这是如此紧密和神秘与呼吸系统有限公司2交换,已经缩小到一个中央司令部,前馈平行招聘的刺激运动和呼吸的肌肉和反馈刺激涉及薄有髓传入从运动肌肉萎缩57]。有强有力的证据表明通风的增加和减少的有限公司2流到肺(灌注(问′)×内容的有限公司2在混合静脉血)实现通过食源性呼吸交换比率的变化及正弦利率导致人或工作通过实验操纵静脉回到肺癌动物模型;为总结[57- - - - - -59]。尽管这种刺激的确切性质和其网站(s)的行动(大概在肺癌或肺血管)仍然未知,我们认为证据表明强烈的重要modulary作用有限公司2流在运动中(参见健康老龄化部分),特别是在静止的条件下。例如,注意动脉的标志着休息相似性值(和肺泡)有限公司2在健康的人类之间的张力明显不同身体质量和组织有限公司2只生产,这是可以实现的通过的监管V′一个在精确的比例有限公司2生产(V′有限公司2)(P华2=V′有限公司2/V′一个·K, K = 863)。已经尝试涉及这个假定的颈动脉化学感受器V′有限公司2在锻炼效果;然而,不需要去神经的一些研究已经表明,化学感受器的isocapnia呼吸增强中等强度通常实现稳态运动(57]。然而,直到最近,新见解已上涨到这些机制在人类中,与对锻炼呼吸增强健康的规定,慢性阻塞性肺病和瑞士法郎。
中央司令部
在过去的十年里,一些证据证明了前馈中央司令部的重要性在人类锻炼呼吸增强,最初提出的Krogh和Lindhard(60)在一个世纪以前,基于他们的观察前先行换气过度运动和直接在运动开始时,增加通风。首先,换气过度和心血管反应被证明发生在催眠的静止回应“建议运动”(61年,62年]。观察扩展旧,这表明,开车去招募运动单位的增加运动肌肉在运动过程中,引发了要么削弱的有节奏地收缩肌肉通过部分curarisation [63年)或硬膜外利多卡因(64年,65年),或抑制中央电机命令通过腱振动(66年),伴随着增加心率和通气反应一个给定水平的运动。
在中枢神经系统中央司令部产生吗?动物研究使用电或药理模拟丘脑和中脑的运动区域引发心血管和通气反应在运动的同时,即使没有肌肉收缩(即。虚构的运动)67年]。此外,这些地区是在完整的运动被激活动物(68年]。然而,最近的人类研究明确指出运动皮层和中脑中央司令部的主要网站。首先,电子或经颅磁刺激69年),脑深部电刺激(70年和主要的皮质的刺激71年所有引起膈肌收缩。其次,正电子发射断层扫描成像在上面提到的“建议”运动模式显示血流增加电机控制区域的皮质和小脑72年,73年]。最近,使用脑深部刺激电极,记录的潜力,在人类神经外科病人被用来专门识别周围的灰色(PAG)和丘脑核(STN)中央司令部的主要网站的心肺功能反应压力(72年,74年,75年]。PAG接收输入从前额皮质、下丘脑和疼痛的途径,并输出到脑干髓心和肺的控制区域。刺激肌肉传入输入在人类也引发了PAG神经活动的兴奋75年]。Paterson(76年)建议PAG区域是一个关键的“指挥中心”的功能连通性高中心和STN以及从外围接收感官输入。这些发现也促进了概念的本质控制系统运动呼吸增强驻留在中央指挥中心。然而,本条例如下总结,似乎也需要反馈。
肌肉传入反馈
当孤立地研究使用直接刺激肌肉休息人类,存在大量的证据,薄有髓鞘的传入,对肌肉收缩的机械变形和/或代谢产物积累,监管的锻炼呼吸增强。他们的感官途径提升通过脊髓背角的孤束核,,心肺腹侧的神经元髓质。毫无疑问的是这些传入是否扮演重要的角色在通常锻炼人,锻炼呼吸增强即。当中央司令部和其他机制敏感呼吸系统有限公司2交换也有效。一个简单的方法来确定这种反馈机制是“必要的”正常呼吸增强是阻止它在稳态期间,有节奏的运动,即。当所有的潜在刺激存在竞争。这个已经完成几次在人类与硬膜外利多卡因注入和提供反面证据在所有情况下,即。显示没有影响,甚至增加通气或心率反应运动在硬膜外阻滞的存在只有一个小降低血压(57,64年,77年]。然而,这种方法已经被证明可以阻止传出和传入,导致肢体肌无力。因此,与箭毒实验(63年],正如上面提到的,这种干预可能会引起代偿反应中央司令部招募更多的运动单位为了保持力输出与相应增加心肺反应。另一种方法来阻止这些传入,但没有影响传出通路,利用他们的敏感性μ-opioids [78年]。因此,我们使用芬太尼的鞘内政府腰椎水平部分封锁传入纤维和证明这种药物不影响腿部力量,也没有影响cardioventilatory静止而呼吸室内空气或股份有限公司2或者在有节奏的手臂运动(79年]。然而,这种封锁并造成大量的肺换气不足和有限公司2保留以及血压和心率显著减少在健康受试者有节奏的腿骑自行车锻炼(图3)。芬太尼也观察到类似的心肺的影响在恒定负载和计时赛骑自行车锻炼80年,81年]。我们警告说,这些数据并不意味着反馈化学感应,次要持续有限公司2保留的4 - 8毫米汞柱P华2观察与传入封锁,是无效的。相反,当通气相当于提高化学感受器活动二次fentanyl-induced有限公司2保留是占,据估计,芬太尼的块的总效果接近40 - 50%的总呼吸增强在轻度和中度稳态运动(58]。
一)减少稳态通风(每分通气量(V′E)/公司2生产(V′有限公司2))和b)呼吸频率(fR),c)合成有限公司2保留(end-tidal有限公司2紧张(PETCO2)),造成肌肉类型iii iv传入封锁通过鞘内芬太尼在人类健康温和的沉重的锻炼强度。注意的持久性hypoventilatory响应随时间变化的存在类型iii iv肢体肌肉传入封锁,特别是在轻微和中等强度锻炼,尽管增加了公司的存在2全身的化学感受器的刺激。血浆乳酸水平在0.5更易·L−1休息的值(0.9±0.1更易·L−1)在50 - 150 W锻炼和上升到7倍大于休息值在运动在325 W安慰剂和芬太尼试验。从[复制79年与出版商的许可)。
特别奇怪,肌肉传入封锁影响cardioventilatory反应甚至轻度到中度的锻炼强度的条件下,O2供应收缩肌肉满足O2需求。这些调查结果是一致的新概念,指出肌肉”metaboreceptor“激活针对静脉扩张82年),尤其有吸引力,因为该机制刺激静脉扩张,即。肌肉血流量增加,呼吸系统有限公司的主要决定因素2交流和通过调节呼吸是参与自己的控制。最后,我们需要强调的是,我们无法区分这是否重大贡献心肺响应传入的发现与阿片受体激动剂注入是次要的封锁从背角脊椎上的途径通过细胞核束solitarius髓节律发生器神经元,和/或我们是否有干扰的互动影响提升的综合函数传入大脑皮层“中央司令部”中心(见前)。似乎清楚的封锁数据(图3)是一个纯粹的概念中央,cardioventilatory响应的自适应前馈控制运动是站不住脚的。相反,肌肉传入反馈提供了重要的信息决定心肺反应以及运动肌肉的努力或所谓的“中央疲劳”(80年,81年,83年]。
健康老龄化
主要变化影响锻炼呼吸增强,其局限性与健康老龄化明显降低肺弹性反冲导致气道狭窄/关闭高肺容积,降低最大呼气煤层瓦斯循环,分布不均的通风和死腔增加通风84年- - - - - -86年]。这些变化在休息eupnoeic通风或没有明显的影响P华2但是在运动中有两个主要的后果。首先,呼气流量限制发生在一个水平的呼吸增强,不会引起这些限制在年轻的成年人,这反过来会导致恶性通货膨胀,增加呼吸和呼吸困难的工作。其次,即使死腔体积(VD)/潮汐卷(VT)比例是随着年龄的增加,P华2维护附近休息normocapnic水平在适度的运动强度,因为老年人主题增加总每分通气量(V′E)(V′E/V′有限公司2),在年轻,以维持一个V′一个/V′有限公司2比相媲美,在年轻的成年人(图4)。正如前面所讨论的,我们不知道如何呼吸系统有限公司2交换是感觉到促进这精确的调节V′一个相对于V′有限公司2,然而,这些类型的证据证实这种体液机制的重要性至少hyperpnoeic响应的“精细调谐器”(58,59]。相比之下,这个增广(总)通气反应结合age-diminished最大瓦斯信封导致流量限制和更大的呼吸在任何给定的工作V′E在锻炼的86年]。
慢性阻塞性肺疾病
COPD是一个极端的例子,一个高度兼容的肺和妥协呼气煤层瓦斯循环沉淀呼气流量限制,只有适度增加流量高于静止水平。随后的进步恶性通货膨胀有轻度到中度的锻炼强度表现为呼吸困难的主要因素和行使的限制87年]。三种方法减少呼气流量限制导致提高运动性能和减少肢体疲劳。首先,吸入低密度/ O2混合物膨胀的最大瓦斯信封大多数病人从而减少运动性呼气流量限制在潮汐呼吸也减少肢体在运动中疲劳的发展速度(88年]。其次,补充了O2减少化学感受器驱动和运动V′E,肢体肌肉疲劳的发展速度放缓88年和改进的运动性能88年,89年]。第三,鞘内使用芬太尼(图5)减少肌肉传入输入在COPD患者中,导致降低呼吸频率,进而减少死腔每分通气量和总通风(但不是V′一个),流量限制和恶性通货膨胀90年]。所以,在健康(图3),在锻炼肌肉传入输入COPD患者明显有助于锻炼呼吸增强但负的,而不是积极的,影响运动表现(58]。鉴于明显减少有氧能力和抗疲劳强度降低(88年肢体运动肌肉的久坐不动的COPD患者(91年,92年),具体的阻力训练的腿93年)可能导致肌肉metaboreflexes和减少刺激,因此,少tachypnoea和hyperpnoeic响应运动。
鞘内芬太尼封锁的影响)呼吸频率(fR)和b)每分通气量(V′E)/公司2生产(V′有限公司2)比在慢性阻塞性肺疾病患者循环80 W最大(80%)。芬太尼块导致减少fR和V′E/V′有限公司2坚持在运动。死腔体积/潮汐运动中的体积比也减少fR下降与芬太尼(数据没有显示)。呼吸困难的感觉减少和运动时间延长V′E和呼气流量限制减少芬太尼封锁。*:p < 0.05之间的条件。从[复制90年与出版商的许可)。
充血性心力衰竭
瑞郎CHF患者通常应对运动tachypnoeic换气过度,甚至偶尔呼吸振荡随着时间的推移,的严重性瑞郎CHF患者的发病率和死亡率的预后(94年,95年]。Deadspace通风和V′E/V′有限公司2很高,由于主要是为了增加呼吸频率,但那是V′一个/V′有限公司2;因此,动脉低碳酸血是常见的96年]。有几个潜在的原因hyperventilatory响应。首先,颈动脉化学感受器大幅hypersensitised在瑞士法郎,由于慢性缺氧停滞”的颈动脉体由低心输出量、低血流量和降低剪切应力(13]。这chemo-hypersensitisation也将增加控制系统环路增益对阻塞性睡眠呼吸暂停综合症(见章节)和导致不稳定,振荡通风有时在运动中观察到(97年]。其次,肌肉的机械也在瑞士法郎hypersensitised结合低迷的肌肉metaboreceptor敏感性[98年,99年]。因此,人类瑞郎CHF患者鞘内fentanyl-induced传入的封锁导致大量的肺换气不足和有限公司2保留在一个广泛的运动强度相比同年龄组(One hundred.]。第三,高肺血管压力在瑞士法郎是常见的,尤其是在运动和在肺部水肿;这将促使肺C纤维刺激和tachypnoeic通气反应,也会造成不稳定,振荡通风(95年,101年]。
这些hyperventilatory反应以及潜在过敏性传入纤维和化学感受器的瑞士法郎贡献重要的是运动性能限制。这主要是因为增强胸内的压力和增加工作的呼吸和伴随呼吸困难以及高交感神经血管收缩剂流出对肢体灌注的影响。因此,当压力支持机械通气是用来减少呼吸道瑞郎CHF患者的肌肉工作,减少肢体不适评级和运动性能改善(102年]。此外,压力支持引发大幅增加肢体肌肉血流量和肌肉氧化(103年,104年),瑞郎CHF患者和动物模型(105年),由于体积增加中风和心脏输出结合更大的地方运动肌肉血管的血管舒张。这种双重效应,即。增加心输出量和肢体血管电导在运动与压力支持,是由于:1)的机械效应减少胸廓内的左心室压力在高度afterload-dependent瑞郎CHF患者,效果是相反的方向与正压降低中风卷观察支持在运动健康105年,106年];和2)降低反射从呼吸道肌肉metaboreceptors反馈效应105年]。同样,瞬态抑制hypersensitised颈动脉化学感受器在心力衰竭动物模型也减少运动性肌肉血管阻力和增加肢体血流量都在休息和运动(107年]。
慢性运动训练(108年,109年)以及特定的呼吸肌肉训练(110年,111年在心力衰竭动物模型和人类患者减少颈动脉化学感受器的过敏症,肢体肌肉的机械和呼吸肌肉metaboreflex。这些“使感觉迟钝”影响多重反馈监管机构导致呼吸减少工作和减少交感神经血管收缩,从而提高O2运输肌肉收缩运动和运动性能。
阻塞性睡眠呼吸暂停综合症和通气控制系统
大量的睡眠呼吸暂停睡眠障碍性呼吸存在于普通人群,与肥胖、男性、年龄和颅面结构作为主要风险因素(49]。严重的病例(apnoea-hypopnoea指数(AHI) / oxyhaemoglobin (HbO2)稀释> 20 - 30事件·h−1)通常导致高的化学敏感性,提高交感神经血管收缩神经活动和内皮功能障碍,所有这些引起夜间和白天的系统性和经常肺动脉高压(49]。一种日间肺换气不足和有限公司2保留在肥胖也是紧密联系,也许在某种程度上通过化学感受器“重置”,延滞效应从夜间肺换气不足和有限公司2保留在睡眠中,常常是有效地消除通过正确使用鼻正压通风夜间肺换气不足(112年]。在许多瑞郎CHF病人和旅居者高海拔,通气控制系统和增强的化学敏感性明显发病机制中发挥重要作用的“中央”或混合(阻塞性加上中央)类型的重复呼吸暂停(113年]。但这些控制机制扮演的是什么角色在周期性的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的情况更普遍?当然阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的流行观点是一个问题的解剖妥协上呼吸道有可取之处,但越来越多的证据现在承认,重复的气道阻塞的睡眠也常常通气的其他重要特征的函数控制系统(40,114年,115年]。
在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症解剖/功能链接
首先,我们知道,中央呼吸运动输出新兵首先是舌下,然后(毫秒后)膈运动神经元为上呼吸道扩张器和呼吸泵肌肉组织,分别是(116年,117年]。其次,“清醒”的基本影响的损失包括撤军主音上呼吸道扩张器的输入肌肉,从而增加气道合规、沉降,加上一个暴露的通气控制及其稳定性的关键依赖化学感受器和机械感受器的反馈。第三,与适度科目可折叠的航空有限公司之间有一个紧密的联系2全身的中央气道通气不稳定和口径。因此,诱导中央输出不稳定管理短暂缺氧发作与轻度打鼾科目可折叠的航空公司沉淀气道关闭最低点时的振动驱动(118年,119年];相反,防止振荡在中央呼吸运动输出通过防止瞬态低碳酸血通过死腔换气,也阻止气道阻塞,至少在这些学科相对较高的化学敏感性和敏感apnoeic阈值(120年]。最后,上呼吸道的被动崩散性,人类本身,在睡觉只占相对较小的一部分的可变性AHI在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症121年,122年]。另外,最近的研究大量的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的严重阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者显示,超过80%有一个高度可折叠的气道,但30 - 50%也表明中央不稳定的主要特征包括高控制系统环路增益,敏感的兴奋阈值和/或缓慢的响应能力上呼吸道扩张器对化学感受器刺激肌肉(114年,120年,123年,124年]。这些特征有时固有的病人,但也获得和加剧通过重复间歇性低氧血,瞬态微觉醒和障碍物。
通气不稳定倾向取决于“环路增益”,一个工程术语定义的负反馈回路增益调节通风如何回应瞬态干扰呼吸以及随之而来的动脉血液气体的干扰。反过来,环路增益是由控制器(敏感的)和工厂收益。化学传感器增益定义为对高碳酸血症和低碳酸血通气反应的斜率,即。ΔV′E/ΔP华2。植物获得由减少的大小决定P华2造成通风(Δ给定变化P华2/ΔV′E),即。公司的效率2就被消除了。这些概念及其对通气稳定和apnoeic阈值的影响可能更容易欣赏以图形化形式呈现出来(见参考文献[97年]和[125年])。
阻塞性睡眠呼吸暂停综合症发病机理
在图6我们建议两个重叠的场景周期性阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的发病机理,基于气道崩散性的影响,神经化学的影响在咽扩张器和呼吸泵肌肉在睡眠阶段的稳定性。在一个场景中,一个高度可折叠的气道患者常常经历完成气道崩溃时补偿主音上呼吸道的输入被睡眠发作。在其他情况下,化学敏感性高的病人加上一个温和的可折叠的气道可能经历气道阻塞在睡眠期间最低点时的振荡中心呼吸运动输出。在这两种情况下,阻塞是否重复,成为周期性取决于病人的呼吸控制系统如何回应中阻塞图6和7。恢复呼吸系统稳定性的关键因素的能力招募气道肌肉扩张器和有效地打开气道重建气流在觉醒之前,因为瞬态激励强调了通气过度和低碳酸血导致后续hypopnoeas,呼吸暂停和障碍物。因此,化学感受器如何控制系统和气道扩张器肌肉组织响应积累有限公司2和HbO2稀释在呼吸暂停以及病人的兴奋阈值的敏感性和扩张器肌肉招聘的有效性将决定初始阻塞性呼吸事件是紧随其后的是稳定,慢慢进化hypopnoeas偶尔微觉醒或重复的障碍物102年]。
示意图说明气道解剖与神经控制的互动影响的大小和稳定中央呼吸运动输出,气道肌肉扩张器招聘,唤起能力在周期性的阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)的发病机制。一个解剖倾向患者咽崩溃可能会遇到两种类型的重叠场景导致周期性睡眠阻塞性睡眠呼吸暂停综合症。右:进展由睡眠发作的气道阻塞患者严重折叠上呼吸道;左:发展为气道阻塞(在呼吸周期的最低点)由一个不稳定的中央呼吸运动输出回路增益升高的病人,一个温和的可折叠的气道。底部:因素决定的后果在阻塞性气道阻塞和积累化学感受器刺激apnoeic在随后的时期,post-apnoeic脑电图觉醒、通风和气道开放,即。所有这些将决定是否apnoeic集将成为周期性的。这些控制系统特征包括chemoresponsiveness上呼吸道和胸壁肌肉泵,以及中枢神经系统(CNS)唤起能力上升的化学感受器刺激(也看到主要的文本和图7)。P华2:动脉有限公司2张力;P暴击:呼气末正压通气的临界值;FRC:功能余气量;工会:上呼吸道。从[复制40与出版商的许可)。
障碍的跟踪阻塞apnoeic事件说明补偿事件发生期间和阻塞。病人有一个apnoea-hypopnoea·h指数56事件−1。停止和重启流定义了apnoeic事件。注意吸气努力的进步增加(Pepi)和气道扩张器肌肉肌电图(EMG)呼吸暂停期间,瞬态激励重合与气道开放和通气过度呼吸暂停终止。作为病人返回睡觉,注意呼吸频率和流量逐渐减少,并增加咽部压力(标志着气道阻力增加)导致下一个障碍。打鼾的证据显示在流程跟踪。逐步增加EMGgg活动在阻塞性事件发生,尽管在这种情况下,他们不足以恢复流,只发生在觉醒。咽压力作为衡量的吸气努力对呼吸道阻塞,从而反映出中央呼吸运动输出响应的大小对化学感受器刺激积累在阻塞呼吸暂停。兴奋是由咽部压力通过呼吸泵时肌肉收缩气道阻塞的EEG觉醒。EMGgg: genioglossus肌肉的肌电图(肌肉);EMGsub:颏下的肌肉的肌电图(表面);脑电图:脑电图(C3-A2);Pepi:压力在会厌的水平;流:气流测量通过鼻罩和pneumotachograph;年代阿宝2:动脉氧饱和度测量通过脉搏血氧测量手指。从[复制114年与出版商的许可)。
治疗的影响
可折叠的气道的关键贡献给所有类型的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症也就不足为奇了持续气道正压(CPAP)是一种非常有效的治疗。然而,相当数量的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的病人无法忍受CPAP或大大低估它(126年]。在三种类型的替代治疗显著降低阻塞性睡眠呼吸暂停患者选择的你好。这些包括以下几点:使用补充啊2减少化学感受器获得(120年,125年乙酰唑胺)和管理(123年,127年]或防止低碳酸血通过选择性增加吸气有限公司2分数减少植物获得(120年];提高刺激阈值使用镇静剂,以防止通气过度,帮助保持睡眠状态在阻塞性apnoeic事件直到气道扩张器肌肉招聘恢复开放之前觉醒(128年- - - - - -130年];减少气道崩散性通过招聘的气道肌肉扩张器使用增量P华2通过deadspace换气系统(120年]。此外,结合治疗减少环路增益或者提高刺激阈值,结合小减少气道折叠通过适度减肥或下颌进步也一直在尝试131年- - - - - -133年]。
这些新方法产生了不同的结果到目前为止,最一致的成功在降低阻塞性AHI达到治疗时根据患者个体的特定缺陷;例如,降低患者的环路增益高的化学敏感性在那些高唤起能力或者提高刺激阈值。一个挑战在使用这些方法治疗目的是简化我们能够识别特定的危险因素在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症人群,这样治疗就可以个性化和有针对性的(40,114年]。最近,Wellmanet al。(134年)提出了一个有前途的筛查工具使用常规临床polysomnogram描述这些危险因素在个人阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的病人。我们还需要继续探索新的代理减少环路增益和唤起能力,特别是对于有效刺激上呼吸道肌肉扩张器在不调用混杂副作用化学感受器获得连续性或过度的交感神经激活或睡眠状态。
这些原则表现型赋予个性治疗阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的病人最近也被应用到一个令人兴奋的,小说moderate-to-moderately严重的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,治疗期间利用舌下神经刺激灵感通过植入电极由一个植入传感器,胸内压的感觉(135年,136年]。这种疗法,最近获得食品和药物管理局批准在美国,被证明是安全的和非常有效的6月大幅减少在大多数的选择组AHI CPAP-intolerant阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的病人。重要的是,符合定制治疗个体特征的概念,这些病人凯利:1)只包括上呼吸道崩溃的那些网站最有可能阻止向前移动的舌头,实现通过舌下神经刺激;和2)排除那些相当流行的中部和混合呼吸暂停(136年]。基于当前的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的病理生理学的知识,我们将预测,患者包括在这后一种情况可能会有很高的化学敏感性和环路增益。这些病人可能受益于舌下刺激的结合疗法加减少化学反射增益,实现通过补充啊2或通过一个(还未发现的)药物诱导可逆hyperchemosensitivity的封锁。
颈动脉体去神经为“治疗”为自主失衡/阻塞性睡眠呼吸暂停综合症吗?
在本文,我们强调了颈动脉化学感受器的重要贡献及其中央预测和颈动脉体过敏期间通气控制运动和睡眠,和过度的交感神经活动等疾病的慢性高血压、心脏衰竭和阻塞性睡眠呼吸暂停综合症。应该考虑这是否意味着,CBX治疗来纠正这种自主失衡等疾病耐药高血压或心力衰竭,或阻止某些形式的睡眠呼吸暂停症(137年,138年]?支持颈动脉体去神经:1)一些老的研究CBX人类哮喘持续减少血压(139年];2)在瑞士法郎的兔模型,CBX减少肾交感神经活动和血压和预防周期性呼吸(140年],在动物模型中自发高血压,CBX造成实质性减少系统性血压(141年];3)在啮齿动物CBX预防胰岛素抵抗和高血压引起的发展通过hypercaloric饮食(142年心肌梗死(后),大大增加生还143年和预防高血压引起的慢性间歇性低氧血144年];和d)使用一个不可逆转的药理抑制剂的酶负责气体变送器H2年代严重心力衰竭的一种啮齿动物模型中颈动脉体几乎完全正常颈动脉化学敏感性升高以及伴随呼吸不稳定和sympathoexcitatory状态(145年]。然而,有担忧,包括:1)是否可以实现选择性chemo-denervation而不影响压力感受器感官输入或其敏感性[146年];2)将在多大程度上长期补偿CBX正常化明显下降有限公司2人类的化学敏感性和eupnoeic通风(147年];3)在缺乏颈动脉化学感受器,呼吸道疾病的患者,V′一个/ Q′分布不均和高VD/VT山足够补偿呼吸增强预防慢性高碳酸血症(147年];和4)将这些去神经的患者会患阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,与衰老和/或体重增加或实现绝经状态,体验呼吸暂停延长和更严重的低氧血及其后遗症40,120年]?当然,CBX后,任何逗留甚至适度高海拔地区显著加剧动脉低氧血的平常水平。另外,我们需要确定疗法敏锐地抑制颈动脉化学感受器或长期减少颈动脉化学感受器敏感有效,安全,特别是可逆的替代品,在族群的患者这些方法可能是有效的。强大的情况下也可能为有据可查的化学感受器使感觉迟钝和sympathoinhibitory习惯性运动训练的影响,尤其是interval-type训练,在瑞士法郎和高血压148年- - - - - -151年]。
总结
的主要关键信息我们简单回顾通气控制基本的了解最新进展,特别是化学感受器和extra-chemoreceptor机制控制呼吸和它的可塑性在锻炼和睡眠,有重要的意义,可以让人们了解呼吸异常的病理生理学和他们的后果在慢性阻塞性肺病等疾病,瑞士法郎和阻塞性睡眠呼吸暂停综合症。这些新见解的一个主要好处是,他们开始让一些创新的,有意义的治疗策略进军。
确认
我们感谢安东尼·雅克(美国麦迪逊,威斯康辛大学麦迪逊分校的WI)和手稿图准备为他的专业协助。
脚注
本系列之前的文章:1:Naeije R, Vachiery J-L,要是P,et al。transpulmonary压力梯度的肺血管疾病的诊断。欧元和J2013;41:217 - 223;2号:休斯JMB,范德·李。T我,没有/TL,有限公司比在肺功能测试解释。欧元和J2013;41:453 - 461;3号:Vonk-Noordegraaf, Westerhof n描述右心室功能。欧元和J2013;41:1419 - 1423;4号:Hamzaoui啊,莫内X, Teboul J-L。奇脉。欧元和J2013;42:1696 - 1705;5号:普利斯科星期。微重力和呼吸系统。欧元和J2014;43:1459 - 1471。
支持声明:原始研究成果综述报告的作者是支持NHLBI(格兰特数字hl - 15469 (J.A. Dempsey)和hl - 50531 (c.a史密斯)),美国心脏协会和美国退伍军人管理局。
利益冲突:没有宣布。
- 收到了2014年3月12日。
- 接受2014年4月17日。
- ©2014人队