文摘
联合国千禧年发展目标在2015年扭转全球结核病的传播已经抵消了耐药结核病的猖獗的重新崛起,特别是fluoroquinolone-resistant耐多药和广泛耐药结核病。经过几十年的发展的静止公开药物,bedaquiline和delamanid已经有条件地批准用于治疗耐药结核病,而其他几个新颖的化合物(AZD5847、pa - 824 SQ109和sutezolid)已经在二期临床试验评估。小说前药物可以找到他们在对抗耐药结核病,linezolid一直同情地使用成功fluoroquinolone-resistant耐多药结核病的治疗。本文主要讨论了六个新型药物已被评估在II和III期临床试验,与关注疗效和安全性的临床证据,潜在的药物相互作用,使用多个小说在新药物治疗的前景。
文摘
审查的有效性、安全性和新药的潜力提高结核病疗法从医生的角度http://ow.ly/Das5l
介绍
尽管利福平和吡嗪酰胺的出现几乎半个世纪以前,结核病(TB)一直保持全球死亡的主要原因之一(1- - - - - -6]。与艾滋病毒感染,自满和缺乏兴趣直到世纪之交结核病药物开发。尽管识别标准的6个月对药物敏感结核病疗法“短期”[6- - - - - -11),6个月相比绝不是短和大多数其他细菌性疾病(12]。
不意外,联合国千禧年发展目标的扭转结核病的全球传播到2015年已经抵消了猖獗的耐多药(MDR)的出现和广泛耐药结核病(XDR)病例不断增加结核分枝杆菌(图1)[12- - - - - -15]。主要发生的治疗不足,尤其是在设置治愈率较低和高违约率和复发,耐多药结核病是指结核杆菌耐异烟肼和利福平,耐多药结核和广泛耐药结核,子群与额外的抵抗任何氟喹诺酮类和至少一个二线注射代理。在一些地区的东欧,耐多药结核病被发现在所有菌株的20%至45%结核分枝杆菌从病人隔离15]。
耐多药结核病带来的问题对全球结核病的控制。在课程设置,使用二线治疗方案整体耐多药结核病治愈率约为60%,40%,广泛耐药结核病[16]。从欧洲相应的利率在目前的监测数据分别为32%和19%的患者,分别,这并不比自发结核病的治愈率(17]。常规使用世界卫生组织(世卫组织)类别II方案规划管理以前治疗的病人可以燃料耐多药结核病的传播18,19]。虽然二线首次治疗耐多药结核病患者,通常由fluoroquinolone-susceptible株引起的结核分枝杆菌9到12个月内,可以成功治疗使用二线方案含有高剂量后一代人氟喹诺酮类(20.多年),世卫组织建议治疗18个月过去文化转换(14)2011年最新更新推荐总治疗时间至少20个月耐多药结核病[21]。考虑到需要用昂贵的二线药物治疗耐多药结核病长期(22),耐药结核病已经耗尽宝贵的资源,从而抵消全球结核病控制工作,威胁要破坏世卫组织控制结核战略转移注意力和资源管理的药物敏感情况下,它仍然是全世界主要病人组织(23]。
Fluoroquinolone-resistant耐多药结核病,包括广泛耐药结核,尤其难以治疗。作为后一代人氟喹诺酮类原料药(如左氧氟沙星、莫西沙星、氟哌酸)可以有效的针对ofloxacin-resistant菌株(24),世卫组织建议后一代人氟喹诺酮类原料药用于广泛耐药结核的治疗(14]。观察性研究的系统回顾和荟萃分析证实了这一建议,证明后一代人氟喹诺酮类原料药显著改善治疗结果的广泛耐药结核病[25]。之前有足够的临床证据支持使用新药物治疗耐多药结核病,linezolid一直同情地作为再生剂治疗耐多药结核病fluoroquinolone-resistant成功(26- - - - - -28)和一个正式的早期杀菌活动(EBA) linezolid的审判是在最后的规划阶段。达成共识管理耐多药结核病和广泛耐药结核病患者最近发布的提供最先进的治疗指南(29日]。
过去的十年目睹了许多新颖的化合物和药物的出现,其中6例已经在II和III期临床试验评估(图2和表1),和两个(bedaquiline和delamanid)一直在有条件地批准用于治疗耐多药结核病(表1)。小说未来治疗耐药结核病药物将显著影响。一个重要的问题是新药杆状细菌的耐药性的出现,发生了链霉素、异烟肼和利福平介绍后由于多种可避免的因素(30.,31日]。因此,小说在适当的剂量和药物使用组合在一个最佳的医疗基础设施(32)防止耐药性的发生。
帮助临床医生更好地了解耐药结核病的临床管理的最新发展,本文主要讨论了六个新型药物已被评估在第二和第三阶段试验(bedaquiline delamanid, pa - 824、sutezolid AZD5847和SQ109),与关注疗效和安全性的临床证据,潜在的重要的药物相互作用,使用多个小说在新药物治疗的前景。
新型药物
Bedaquiline
Bedaquiline是第一部小说的药物,有条件地批准了耐多药结核病治疗成人肺由美国食品和药物管理局(FDA)在2012年12月,和欧洲药品局(EMA) 2014年3月33- - - - - -36]。
Bedaquiline (Sirturo,詹森医药)是一个diarylquinoline新的作用机制。通过抑制分枝杆菌ATP合酶,从而导致细胞内ATP耗竭(37],bedaquiline行为积极复制和休眠分枝杆菌,仍然保持残余ATP合酶活性(38]。通过基因的点突变电阻发展atpEATP合酶的编码部分,以可预测的利率所观察到的类似的利福平。变异杆菌耐bedaquiline不会引起抗力移转到其他抗结核药物,除了氯法齐明,可能由于upregulation multi-substrate射流泵(39],它也被发现在临床分离株(40]。与广泛的组织分布和一个很长的半衰期,推荐剂量的bedaquiline成人肺耐多药结核病是400毫克每日一次,2周,每周至少三次200毫克,总共持续24周(41]。
使用bedaquiline的临床证据主要来自一个两个阶段进行的二期临床试验(41),这表明,添加bedaquiline标准背景耐多药结核病治疗方案大大减少了时间痰文化转换风险比为11.8 (95% CI 2.3 - -61.3),显著提高患者文化转换的比例从9%到48%在8周42,在24周(从57.6%到77.6%43],无意义的阻止收购额外阻力其他伴随药物(43]。
120周的最后审判的评估阶段根据定义是58%的治愈率bedaquiline组和安慰剂组的32% (p = 0.003)44]。然而,不明原因的风险增加死亡率bedaquiline中观察到治疗组(43,44]。bedaquiline是否可能缩短结核病治疗,建议了动物研究[45,46),进行解释时应特别谨慎与吡嗪酰胺bedaquiline被,和在体外数据也表明,其EBA可能大幅依赖并发使用吡嗪酰胺(47]。
除了不明原因死亡的风险增加,bedaquiline可能会恶心、关节痛、头痛、肝损伤,QT延长(41]。尽管QT延长无法解释死亡的风险显著增加,二期临床试验和另一个单臂开放性试验表明,bedaquiline延长QT,这个风险分析增加了并发其他QT延长药物的使用(41]。因此重要的是要采取预防措施与其他QT-prolonging结合bedaquiline药物,包括氯法齐明、氟喹诺酮类(特别是莫西沙星(48]),delamanid(见下文)49,50]。
Delamanid
EMA在2013年11月批准条件使用治疗耐多药结核病,delamanid是第二个(最后一个日期)小说已经得到许可的药物治疗成人肺耐多药结核病[51,52]。
Delamanid (Deltyba、大冢制药)是甲硝哒唑的衍生物和nitroimidazopyran (nitro-dihydro-imidazooxazole、6-nitro-2 3-dihydroimidazo (2, 1 b)恶唑)。作为药理作用的药物前体,需要激活,delamanid通过抑制霉菌酸生物合成工作。现在还没有推荐剂量,等待释放的数据完成的多中心三期临床试验,评估使用delamanid连续2个月每天两次100毫克200毫克每日一次,4个月紧随其后。通过共享类似的结构nitro-dihydro-imidazooxazole衍生品之间可能存在抗力移转delamanid和pa - 824 (53]。
使用delamanid的临床证据是基于短期的二期临床试验数据。一二期涉及481耐多药结核病患者的多中心随机安慰剂对照试验表明,delamanid背景添加到一个最优方案显著增加与痰文化转换比例在2个月从29.6%(安慰剂)到45.4% (delamanid 100毫克每日两次),和41.9% (delamanid 200毫克每日两次)49]。非盲扩展的II期临床试验显示,delamanid使用超过6个月相比,使用不到2个月的比例显著增加有利的结果(治愈或治疗完成)从55%到74.5%,显著降低死亡率从8.3%到1.0% (54]。
Delamanid显著延长QT间隔从3.8%(对照组)9.9% (Delamanid 100毫克每日两次)和13.1% (Delamanid 200毫克每日两次)49]。尽管缺乏临床事件(49),因此重要的是要提高警惕当delamanid结合bedaquiline,氯法齐明,氟喹诺酮类原料药(尤其是莫西沙星)。
pa - 824 (pretomanid)
pa - 824是一个双环nitroimidazole和前体药物,需要由遗传性葡萄糖- 6 -磷酸脱氢F420-dependent通路细胞内激活。激活产生des-nitro代谢物产生活性氮物种(包括没有)导致减少细胞内ATP和厌氧杀死(类似于氰化物的作用)55,56]。尽管pa - 824似乎更有效的在厌氧条件下(57),它也杀死了耗氧通过抑制细胞壁霉菌酸生物合成的作用(类似于异烟肼)[56]。因此,pa - 824后面表现活跃复制和non-replicating细菌(58),耐药和药物敏感结核病(58- - - - - -61年]。突变已确定fgd1和ddn(57,62年,63年),与抗力移转5-nitrothiophenes (tuberculostatic化合物)64年]以及delamanid [53]。以最小抑制浓度(MIC) 0.15 - -0.3μg·毫升左右−1(58,63年),pa - 824的活动与异烟肼和利福平的组合在延续阶段小鼠药物模型(61年]。作为一个大比例的活性化合物是等离子体约束,其活动可能会减少在空洞的结核病65年]。
EBA的二期随机对照试验(nc - 003)涉及痰检阳性肺结核患者表明EBA pa - 824是极大地依赖于其与吡嗪酰胺协同作用,和一个三位一体的pa - 824,莫西沙星和吡嗪酰胺EBA最高,从而表明其潜力进一步临床试验(47]。治疗功效的三合会一直在二期随机对照试验评估,等待的结果(66年]。
在人类,pa - 824与常数耐受性良好药效学参数时,考虑到每天一次,用最大的血清药物浓度达到4 - 5 h后口服(59,67年,68年]。在第二阶段研究EBA研究,pa - 824是在14天,药物安全、有效,当出现每天摄入100毫克和200毫克之间一次(69年]。pa - 824可能引起轻微QT-interval延长(69年)以及轻微的瞬态增加肌酐不与肾小球滤过率下降(59]。pa - 824和莫西沙星的影响在组合QT-interval目前正在评估(70年]。
Sutezolid
卖给Sequella 2013年7月,sutezolid (pnu - 100480)是一个linezolid模拟最初由辉瑞公司开发的评价可能会更好在活的有机体内活动和低毒性与linezolid[相比71年]。大幅降低麦克风反对结核分枝杆菌酸性pH值和减少麦克风,sutezolid已经证明比linezolid杀菌活性更高,以及可能潜在的冲销活动(72年]。的遗传损伤杀菌活动sutezoid 600毫克每日两次高于linezolid 300毫克每日一次(73年]。尽管EBA sutezolid显著低于标准方案(74年)全血杀菌活性测定表明其与吡嗪酰胺协同活动(73年]。
Sutezolid似乎并未引起QT-interval延长或骨髓抑制(73年),尽管仍有担心潜在的神经毒性和肝毒性。与类似的线粒体蛋白质合成安全性linezolid每日300毫克一次,长期使用sutezolid 600毫克每日两次可能会导致周围神经病变(27,75年]。EBA的二期随机对照试验证明瞬态和无症状的发生高度的丙氨酸转氨酶sutezolid臂(14%的病人74年]。
与抗病毒药物相互作用和唑类
一般结核病与艾滋病病毒共存,需要同时使用抗病毒药物进行治疗。唑类可能与共存真菌感染在免疫功能低下的患者使用。
Bedaquiline是生物新陈代谢通过细胞色素P450 (CYP) 3 a4形成一个更活跃,但潜在的毒性更强N-monodesmethyl代谢物(81年]。在一项研究中bedaquiline给定与依法韦伦,CYP3A4诱导物(82年),导致只有轻微下降,bedaquiline浓度(83年]。相比之下nonlinear-mixed效应模型评估bedaquiline之间的交互和依法韦伦预测,同时治疗会导致减少52%稳态bedaquiline及其代谢物的浓度。减少暴露可以预防通过调整bedaquiline剂量伴随治疗期间(81年]。与奈韦拉平的合并施打bedaquiline并不影响bedaquiline接触(84年]。Bedaquiline应该小心使用患者的双lopinavir因为合并施打了导致bedaquline暴露增加22% (72年,85年]。
据估计,30%的sutezolid和20%的pa - 824也是由CYP3A4代谢[86年]。合并施打pa - 824和依法韦伦降低血清浓度和峰值曲线下的面积的pa - 824 30%。临床意义是未知的73年]。
没有影响CYP酶,delamanid低潜在的药物相互作用。没有临床重大改变药物暴露在合并施打delamanid依法韦伦[87年),双lopinavir或替诺福韦88年]。
SQ109活化和代谢通过由CYP2C19 CYP3A4,但部分代谢,由氟康唑(反过来强烈抑制86年,89年]。这些相互作用的临床意义有待调查。
临床试验涉及小说药物结合使用
加快发展的更好的结核病治疗,可能有必要使用新型药物相结合,制定出了新的结核病药物治疗方案,迅速降低死亡率和传染性具有良好的杀菌活性,最大限度防范杆菌耐药性的出现具有不同的作用机制,最好,缩短治疗突出冲销活动(90年]。鉴于相对稀缺的小说在组合药物的使用数据,警惕总是需要密切监控潜在的药物相互作用和毒性。
为杆菌耐氟喹诺酮类原料药91年,92年和吡嗪酰胺93年,94年]是实质性的耐多药结核病患者当中,特别是在某些地理区域,它可能是更好的使用至少两个,甚至三个,新颖的药物组合,尽管小说的初步承诺活动使用单一代理,如pa - 824与莫西沙星和吡嗪酰胺(47]。这种方法将有助于更好地防范放大杆状细菌的耐药性的小说和现有的抗结核药物。
至少有两个涉及小说进行了临床试验药物结合使用。全球结核病药物开发联盟(结核联盟)赞助的二期随机对照试验EBA (nc - 001)包括痰检阳性肺结核患者,这表明多代理EBA的pa - 824和bedaquiline大大低于吡嗪酰胺与pa - 824或bedaquiline [47]。结核联盟还发起了一个第二阶段涉及痰检阳性肺结核患者的随机对照试验来进一步评估EBA的pa - 824和bedaquiline氯法齐明,吡嗪酰胺或两95年]。
至少有两个试验计划将评估方案包含多个新颖的药物:NiX-TB和奇迹78年]。NiX-TB三期由于试验的6个救助方案包括linezolid、bedaquiline和pa - 824。奇迹是8周治疗的第二阶段研究的各种组合sutezolid, bedaquiline, pa - 824、吡嗪酰胺、左氧氟沙星和氯法齐明。
许多因素可能会影响选择相结合的新颖的药物临床试验:在体外从小鼠结核模型数据和发现功效的某些组合(表2)担心危及生命的心律失常在并发使用小说(bedaquiline delamanid)和现有的(莫西沙星、氯法齐明)QT-prolonging药物,最新颖的药物协同活动(sutezolid bedaquiline delamanid, pa - 824)与吡嗪酰胺(53,73年,99年,One hundred.),并可能在采购delamanid相对困难和SQ109临床试验。
临床试验的新设计
用于筛查和选择潜在的候选药物,在体外永远不能替代临床试验数据和动物模型的评价治疗疗效和安全性。结核病小鼠模型有重要的缺点包括bioequivalent剂量缺乏充分认识,在发病的机制也不同。有实例当观察来自小鼠结核模型不整合与观察到人体试验(101年]。此外,鉴于目前耐多药结核病的治疗推荐近2年(21),和小样本大小通常用于动物实验,很难评估冲销活动non-primate动物模型。
所需的样本量增加药物开发阶段(表3)。在缺乏可靠的替代标记物治疗结果,它是具有挑战性的彻底评估治疗III期临床试验的有效性和安全性。为了加快药物开发,EBA研究和多臂机等新方法,采用多级自适应设计,虽然可以代替三期试验。
EBA研究测量的集落形成单位(CFU)或在液体培养时间检测。这种方法提供了可重复的结果关于功效虽然不可靠地预测冲销活动。技术主要用于发现剂量和毒性的初步评估在一个小样本(102年14天)。使用这种方法来评估pa - 824,它已经表明,多智能体14天的意思是EBA的pa - 824,莫西沙星和吡嗪酰胺与目前的标准治疗,明显高于bedaquiline,与吡嗪酰胺bedaquiline bedaquiline pa - 824 (47]。
以前在其他领域,如肿瘤、多臂机、多级自适应设计涉及计划临时在预先确定的时间点分析加快评估不同的武器103年]。较弱的武器,不符合预先确定疗效标准终止,从而集中资源替代可能更有效的武器。此外,新的武器可以灵活添加试验正在进行中。警告是需要可靠的代理生物标志物在预先确定的时间点和足够数量的比较。与此同时,寻找可靠的生物标记和生物特征,可以帮助临床医生个性化结核病治疗仍在继续。候选标记仍在临床前或临床评价;没有一个可以建议常规使用12]。
评估新的治疗组合,它不能被过分强调,临床试验设计,获得杆菌抵抗新型药物的风险最小化。
未来的前景
在未来的十年中,可能有一些新开发的抗结核药物能显著改善目前耐多药/广泛耐药结核病的治疗。虽然新开发的高效抗结核药物是明确的,这些小说药物的安全性和耐受性104年,105年]在更大规模的研究仍有待进一步评估,和资源会发生尚未确定。
在利用特制代理到加强对耐药结核病(目前的治疗方案106年,107年)是高度的测量新方法在管理日程,与此同时优化这些药物的疗效和安全性,尤其是linezolid。涉及相当大的样品可能需要进一步的研究来描述其他的临床作用改造,代理,包括氯法齐明,meropenem和其他碳青霉烯甲硫哒嗪,可能复方磺胺甲基异恶唑(106年]。
药物基因组学提供伟大的承诺作为一个重要的工具来帮助评估药物相关毒性(108年),使用不同的动物模型包括鼠标,可能的斑马鱼109年和非人类的灵长类动物110年]。这些数据也可能在临床试验和设置实用程序来管理发生毒性,抗结核药物(111年]。
我们有理由重燃兴趣探索的吸入途径药物管理局(112年]。在1950年代,链霉素的吸入路线首次成功用于治疗儿童结核病与先进的放射损伤(113年]。耐多药结核病的出现促使进一步探索使用吸入卡那霉素和庆大霉素112年,114年,115年]。基本原理是尝试交付一个高剂量的氨基糖苷类来达到更好的效果,没有伴随的升级系统毒性,在这些强大的耐药性设置。初步结果描绘好病人的结果。我最近阶段,单剂,dose-escalating研究旨在证明卷曲霉素的安全性和耐受性,通过干粉吸入的设备管理在健康受试者116年]。出于同样的原因,许多的热情一直致力于探索吸入的潜在使用氯法齐明在治疗肺结核112年]。最近的一项研究调查了在干粉吸入riminophenazine亮氨酸微粒的功效结核分枝杆菌在人类巨噬细胞细胞培养和aerosol-infected小鼠模型(117年]。提供氟喹诺酮类原料药的吸入途径也研究了一些初步实验使用氧氟沙星(118年和左氧氟沙星119年),分别。如果一个高剂量氟喹诺酮类的口服耐受性是有限的路线,所示的试验,另一种方法可能是将口腔吸入给药的途径。使用吸入吡嗪酰胺proliposome针对肺泡巨噬细胞最近评估(120年]。类似的方法可以考虑等新型毒品的pa - 824,已在干粉气溶胶的豚鼠迅速减少间隙吸入肺部的路线比口头传递(121年,122年]。然而,它可能是更简单的许可证使用改装的代理通过一个新的交货路线比小说药物。
宿主免疫中扮演一个关键的角色在结核病的表现。辅助免疫治疗,包括host-directed疗法与immunoadjuvants [123年- - - - - -125年),重组细胞因子(126年- - - - - -128年)或治疗性疫苗(128年- - - - - -138年),应进一步探讨可能改善耐药结核病的治疗效果,尤其困难形式的耐多药/广泛耐药结核病[139年]。
与越来越多耐药结核病形式显然已经对全球健康构成了巨大的威胁。与快速发展的新的诊断工具和药物的发展,人类对抗这个老对手的可能并不是不可逾越的。
脚注
支持声明:c·兰格是由德国感染研究中心(DZIF)。
利益冲突:披露可以找到与本文的在线版本www.qdcxjkg.com
- 收到了2014年9月3日。
- 接受2014年10月9日。
- 版权©2015人队