摘要
在两项重复、随机、双盲、平行组、多中心III期试验中,评估噻托溴铵+olodaterol固定剂量联合(FDC)与单组分相比的疗效和安全性。
患者接受噻托溴铵+olodaterol FDC 2.5/5 μg或5/5 μg、噻托溴铵2.5 μg或5 μg或olodaterol 5 μg每日一次通过呼吸吸入器超过52周。主要终点为1 s用力呼气量(FEV1) 0 - 3 h曲线下面积(AUC0-3)反应、FEV1低谷反应和24周St George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ)总分。
共有5162例患者接受了治疗,其中研究1237.5组为2624例,研究1237.6组为2538例。两种FDCs均显著改善FEV1 AUC0-3和FEV1谷期反应相对两项研究中的单组分。SGRQ总分改善有统计学意义相对仅针对噻托溴铵+ olodaterol FDC5/5μg看到单组分。不良事件的发生率在FDC和单组分之间具有可比性。
这些研究表明,每日一次噻托溴铵+olodaterol FDC对肺功能和健康相关生活质量有显著改善相对在中度至非常严重的COPD患者中,单组分含量超过1年。
摘要
每日噻托基+ olodaterol固定剂量组合中度非常严重的copd的肺功能/症状效果http://ow.ly/DIKiY
介绍
长效支气管扩张剂,如长效毒蕈碱拮抗剂(LAMAs),是中重度慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者维持治疗的基石,这些患者的症状不能由短效支气管扩张剂单独有效控制[1,2].
噻托溴铵是一种已建立的每日一次的LAMA,可改善COPD的主要功能和以患者为导向的预后[3.- - - - - -8].噻托溴铵也被证明可导致中度疾病进展,甚至在COPD的早期阶段(如。未接受维持治疗的病人[9]或患有慢性阻塞性肺疾病全球倡议(GOLD) 2期疾病的患者[10])。
每日一次的长篇小说β2-激动剂(LABA) olodaterol是一种高度选择性和几乎完全的β2受体激动剂(11,12]为COPD患者提供24小时支气管扩张[13- - - - - -16].Olodaterol也与症状改善有关[17]及增强运动能力[18].
对于使用单一长效支气管扩张剂控制不充分的患者,GOLD推荐的一种选择是将LAMA与LABA联合使用[2].这促使了LAMA+LABA作为固定剂量组合(FDCs)的发展[1].噻托溴铵和olodaterol的互补作用模式此前已在动物模型和II期临床试验中得到证实[19- - - - - -22].
我们假设噻托溴铵+olodaterol FDC联合治疗与单药治疗任一组分相比,可改善肺功能、健康相关生活质量和其他COPD疾病参数,且安全性相当。这两项全球III期重复试验(TOnado 1和2)旨在评估每日一次口服tiotropium+olodaterol FDC 5/5 μ g或2.5/5 μ g交付的疗效和安全性通过在52周内,将Respimat软雾吸入器(Boehringer Ingelheim, Ingelheim am Rhein, Germany)与它们的单个单组分在中重度COPD (GOLD期2-4)患者中的疗效进行比较。
方法
研究设计
这些是在ClinicalTrials.gov上注册的多国、重复、III期、多中心、随机、双盲、主动对照、五组、平行组研究(Study 1237.5:NCT01431274;研究1237.6:NCT01431287) (图1).治疗24周后评估三个主要终点:1 s用力呼气量(FEV1)曲线下0 - 3 h (AUC0-3)反应(在每个个体试验中),FEV1低谷反应(反应定义为从基线的变化;第一次用药前1小时和10分钟的平均值);和St George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ)总得分(SGRQ在预先指定的两项研究数据的联合分析中进行分析)。分别于第1天、第2、6、12、18、24、32、40和52周进行肺功能检查(pft)。SGRQ于第1天、12周、24周和52周后完成,在pft和所有其他程序之前完成。研究设计、评估和统计方法的细节见在线补充材料的表S1。
患者继续接受必要的吸入皮质类固醇治疗,并提供沙丁胺醇/沙丁胺醇计量吸入器(每次100 μg)作为救援药物,在试验期间的任何必要时刻使用。在研究的治疗部分,允许暂时增加或增加口服类固醇或茶碱制剂的剂量;在最后一次给药后7天内没有进行pft。
病人
符合以下主要纳入标准的患者被随机分组:年龄≥40岁、有中重度COPD病史(GOLD期2-4)的门诊患者[23];支气管扩张剂后FEV1 <预测正常的80%;支气管扩张剂后FEV1/强迫肺活量<70%;有>10包年吸烟史的吸烟者或已戒烟者。
患有慢性阻塞性肺病以外的重要疾病的患者被排除在试验之外。其他排除标准包括:临床相关基线实验室参数异常或有哮喘病史;1年内筛查心肌梗死;不稳定或危及生命的心律失常;已知的活动性结核病;临床上明显的支气管扩张;囊性纤维化或危及生命的肺阻塞;在过去一年内因心力衰竭住院;诊断为甲状腺中毒或阵发性心动过速;有开胸及肺切除术史; regular use of daytime oxygen if patients were unable to abstain during clinic visits; or currently enrolled in a pulmonary rehabilitation programme (or completed in the 6 weeks before screening).
中度或重度肾功能损害患者(肌酐清除率≤50 mL·min)−1)并没有被排除在研究之外,而是受到了研究者的密切监测。
这两项研究都是根据赫尔辛基宣言、国际协调会议、良好临床实践三方指南和当地法规进行的。该方案由相关机构的权威机构和伦理委员会批准,并获得所有患者的知情同意。
结果
患者的性格和基线特征
共5163例患者(2624研究1237.5;2539研究1237.6)被随机分配到25个国家接受治疗;5162例患者接受了治疗(2624研究1237.5;2538年1237.6)。总体而言,84.6%的患者(86.2%的研究1237.5;83.0%研究1237.6)完成研究。在两项研究中,单药治疗组的停药率高于联合治疗组(图2).个人研究的数据显示在在线补充材料中。
基线人口统计学横跨治疗组通常相似。大多数患者是男性(总计72.9%),目前吸烟者约有三分之一。大多数患者被归类为黄金阶段2/3(88.6%);其余患者(11.3%)被归类为黄金阶段4.总的来说,86.4%的患者在基线诊断出诊断的共同状况;1107(21.4%)具有心脏病,2481名(48.1%)有血管障碍,包括高血压(表1,以及个人研究数据在线补充材料中的表S2)。
功效
肺功能
FEV1 AUC0-3 Tiotropium + Olodaterol FDC 2.5 /5μg,5/5μg,噻托溴铵2.5μg,5μg和olodaterol的5μg分别为241,256,148,139和133ml,研究1237.5和256在研究中,268,125,165和136ml分别研究1237.6。通过噻托溴铵+ olodaterol FDC5/5μg和2.5 /5μg在各个研究中的相应个体组分上的调整后平均fev1 Auc0-3的改进以及组合分析的统计学意义(P <0.0001)(所有比较)(表2,以及在线补充材料中的表S3)。在所有分析中,噻托溴铵+olodaterol FDC 2.5/5 μg与噻托溴铵5 μg(用于与许可的噻托溴铵剂量相比较)的比较p<0.0001。
Trough FEV1灭菌24周后灭菌剂+ olodaterol FDC 2.5 /5μg,5/5μg,噻托溴铵2.5μg,5μg和olodaterol5μg,分别为111,136,83,65和54ml,研究1237.5,和分别在研究1237.6中分别125,145,62,96和57ml。在各个研究中,在相应的单个组分中,具有噻托溴锂+ olodaterol FDC5/5μg和2.5 /5μg的调整后平均槽FDC的改善和2.5 /5μg在统计学上有统计学意义(P <0.05,所有比较)(表2,以及在线补充材料中的表S3)。
性别对FEV1 AUC0-3和FEV1低谷反应均无影响。根据基线疾病严重程度对FEV1 AUC0-3和FEV1谷期反应的分析显示,病情越严重的患者,反应越低(在线补充材料中表S4)。
根据吸入皮质类固醇的使用,分析FEV1 AUC0-3和FEV1谷值表3.这证实噻托溴铵+olodaterol可改善肺功能,无论患者是否接受吸入皮质类固醇。
在52周的研究中,所有试验天的FEV1值均有改善(图3和b,以及在线补充材料中的图S1)。24周治疗期间,谷期FVC和FVC AUC0-3的反应与主要终点一致(在线补充材料中表S5)。
健康状况和症状效益
24周后,预先分析调整后的SGRQ平均总分(表4)显示噻托溴铵+olodaterol FDC 5/5 μ g相对于相应的单个组分有显著改善(相对Olodaterol 5 μ g:−1.693 (0.553),p<0.01;相对tiotropium 5µg:−1.233 (0.551),p<0.05),但tiotropium+olodaterol FDC 2.5/5µg无明显变化相对个别组件(表5).
联合数据集24周后SGRQ总得分的应答率(应答者定义为SGRQ总得分≥4.0个单位,最小的临床重要差异)为:噻托品+olodaterol FDC 5/5 μ g, 57.5%;噻托溴铵+olodaterol FDC 2.5/5µg,响应率分别为53.2%、49.6%、48.7%和44.8%。噻托溴铵+olodaterol FDC 5/5 μ g的应答率较其单独组分有显著性差异(名义p<0.05),噻托溴铵+olodaterol FDC 2.5/5 μ g的应答率有显著性差异(名义p<0.05)相对Olodaterol 5µg、tiotropium 5µg、tiotropium 2.5µg (表5).
对关键次要终点的预先指定分析(Mahler转型呼吸困难指数焦点评分24周(组合数据集)显示Tiotropium + Olodaterol FDCs的统计显着改善相对它们的单组分(标称p<0.05)(在线补充材料中的表S6)。
救援药物
噻托溴酸+ olodaterol fdc5/5μg和2.5 /5μg还在调整后的每日平均(24-h)救援药物用途中,与在52周的治疗期间的单一疗法组分相比(在线补充材料中的单一疗法).
急性加重
在线补充材料中的图S3显示了中/重度COPD加重概率的Kaplan-Meier估计值。两种fdc的恶化均有改善趋势相对单一疗法组件。
安全
表6显示了合并数据集的不良事件摘要(研究1237.5和1237.6,见在线补充材料中的表S7)。不良事件发生率在所有治疗组中一般是平衡的,大多数为轻度到中度严重。74.4%的患者在治疗期间报告至少一次不良事件。总体而言,6.4%的患者经历了被认为与治疗相关的不良事件;各治疗组的严重不良事件发生率大致相似。严重不良事件发生率为16.4%,病死率为1.5%。根据MedDRA的分类,大多数治疗紧急不良事件(>发生率3%)是呼吸事件,特别是COPD加重和感染。噻托溴铵+olodaterol FDC 2.5/5 μ g组治疗时发生上呼吸道感染的比例高于其他组。呼吸事件(包括COPD加重)在单药治疗的患者中更为频繁。两项研究均未观察到明显的生命体征或实验室参数异常。
总不良事件发生率在有心脏病史的患者亚组中大致具有可对比性(噻托溴胺+olodaterol FDC 5/5 μ g、噻托溴胺+olodaterol FDC 2.5/5 μ g、噻托溴胺2.5 μ g、5 μ g和olodaterol 5 μ g组分别为78.1%、75.8%、79.0%、80.6%和79.7%)。主要不良心脏事件(MACE)和“心脏疾病”系统器官级(SOC)的比率见在线补充材料的表S8,这表明这些事件的发生率与fdc和个别成分相似。
讨论
这对重复,52周的效果52周的滴度+ olodaterol施用的效果通过在中度至重度COPD患者中使用Respimat软雾吸入器证实24周后FEV1低谷期和FEV1 AUC0-3反应的主要肺功能终点有统计学意义的增加相对噻托溴铵或olodaterol。这些结果得到了一系列超过52周的继发性肺功能终点的支持。FEV1 AUC0-3和FEV1谷值反映了24小时周期开始和结束时支气管扩张剂的效益,是选择最佳剂量和给药频率的重要指标。
长效的支气管扩张剂仍然是COPD维护治疗的基石[2].然而,在临床实践中尚未规定具有不同作用方式的支气管扩张剂的组合尚未在临床实践中规定[1部分原因是,直到最近,还没有可用的LAMA+LABA的fdc。Olodaterol是一种新型的每日一次的LABA,被设计为tiotropium的联合伙伴,具有匹配的药动学和药效学特征[11].初步结果表明,奥罗德替洛醇可能增加噻托尼亚毒液患者的患者[21,22].
我们的试验结果与其他LAMA+LABA fdc报告的结果大致相似[24- - - - - -26].然而,由于研究设计(包括持续时间和患者人群)的差异,不建议进行试验之间的比较。与茚达特罗/甘copyrronium相比[24,25],我们的研究纳入了更高比例的重度或非常重度COPD患者;一般来说,在临床试验中,肺功能较低的患者对治疗的反应较小,这一事实可能解释了为什么双支气管扩张剂治疗的增加略低。一项较早的噻托溴铵+olodaterol FDC研究显示,与目前的研究相比,包含非常严重疾病的患者更少,效果更大[27].
FDC的症状效益表现为SGRQ平均总得分的显著改善;与单药治疗相比,噻托溴铵+olodaterol FDC 5/5 μg可观察到这一现象,而2.5/5 μg无此现象。在所有治疗组中,SGRQ的改善超过了该测量的最小临床重要差异4个单位,但fdc和单药之间的差异未达到这一阈值[28].由于没有安慰剂组,进一步分析这些改善的相关性是有限的。应答者分析已被提议作为评估COPD治疗疗效的一种额外方法,特别是对于在当前治疗中添加第二和第三种治疗的研究[28].在我们的研究中,tiotropium+olodaterol FDC 5/5 μg的应答率(定义为SGRQ总分较基线降低≥4个单位)显著高于其单一治疗组分,2.5/5 μg的应答率显著高于olodaterol 5 μg的应答率。
这些研究中使用的噻托溴铵和olodaterol的剂量是基于此前发表的该药物联合用药的剂量-反应研究[21,22].在后者中,虽然观察到在固定剂量的olodaterol中添加噻托溴胺对肺功能的剂量反应,但添加olodaterol时噻托溴胺2.5µg的剂量增量小于添加olodaterol 5µg时的剂量增量[21,22].综上所述,基于目前的研究和TIOSPIR的结果,无论是单药还是与olodaterol联用,tiotropium的最佳剂量均为5µg。
在我们的研究中,尽管纳入了相对较大比例的GOLD 4期疾病患者和相当大比例的合并疾病患者,但安全性评估没有产生具体的担忧。噻托溴铵+olodaterol fdc组的不良事件数不高于单独成分组;噻托溴铵的高剂量和低剂量的不良事件发生率也没有差异。
据报道,“口干”(通常与LAMAs相关)在小于2%的患者中是一种副作用,可能是由于这些试验中包括的大多数患者之前都接受过噻托溴铵。此外,噻托溴铵+olodaterol FDC治疗MedDRA SOC“心脏”或MACE的风险似乎没有增加相对在有心脏病史的亚组患者中观察到单组分和治疗组之间没有不平衡。
我们的研究有几个局限性。首先,没有安慰剂组;在一项持续1年的研究中,拒绝有症状的COPD患者使用哪怕是一种长效支气管扩张剂也被认为是不合适的。此外,这些研究并非旨在评估噻托溴铵+olodaterol对COPD加重的影响。然而,来自这些研究的有限恶化数据令人鼓舞,并与其他LAMA+LABA组合的结果一致[25].计划进行进一步的研究来检验这一终点。
结论
这些重复研究证实了噻托溴胺+olodaterol FDC每日一次剂量作为中至非常严重COPD患者(GOLD期2-4)的维持治疗的有效性和安全性。与噻托溴铵或olodaterol单独给药相比,每一种固定剂量5 μg似乎是联合给药的最佳剂量,在所有三个主要终点(FEV1谷期、FEV1 AUC0-3和健康状况)均有显著改善。
确认
作者符合国际医学杂志编辑委员会推荐的作者标准。188bet手机版188bet手机版他们对手稿的范围、方向、内容和与之相关的编辑决定承担全部责任,在开发的所有阶段都参与其中,并已批准提交的手稿。作者没有收到与手稿发展相关的补偿。
本研究得到勃林格殷格翰制药有限公司的支持。医疗写作协助由Louise Alder和Rob Kite代表Complete healthviszion提供,并由勃林格殷格翰制药有限公司(Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG)承包和补偿。Holger Huisman (Boehringer Ingelheim B.V., Alkmaar, The Netherlands)的贡献也得到了肯定。
脚注
这篇文章的这个版本已经修改过了。2015年6月《欧洲呼吸杂志》(European Respiratory Journal)发表的修正概述了该修正案[DOI: 10.1183/09031936.50136014]。
有关编辑评论,请参阅欧元和J2015;45: 869-871 [doi: 10.1183/09031936.00027915]
这篇文章有补充资料可从www.qdcxjkg.com
利益冲突:可以在本文的在线版本旁找到披露www.qdcxjkg.com
↵临床试验:这些研究是注册www.clinicaltrials.gov使用标识符号码NCT01431274和NCT01431287勃林格殷格翰研究编号为1237.5和1237.6。
↵支持声明:本研究得到勃林格殷格翰制药有限公司的支持。Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG签订了医疗写作协助合同并给予补偿。
- 收到了2014年7月25日。
- 接受2014年10月19日。
- 版权©2015人队
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