抽象的
长- 在PAH中使用RIOCIGUAT,无法操作CTEPH提供了关于这种新药物安全的重要信息http://ow.ly/K0lxr
这个问题欧洲呼吸杂志包括三个不同的研究结果,riociguat,一种可溶性鸟苷酸环化酶刺激物,用于治疗肺动脉高压[1-3.]。作为一种用于治疗肺动脉高压的新类中的第一种药物,RIOCIGUAT提高了对肺动脉高压(PAH)仍然可治区疾病的扩张药物的希望和手术难以接近(或持久性后的术后)慢性血栓栓塞肺动脉高血压(CTH)。这些研究中的两项是来自关键阶段III试验的长期扩展研究:CELL-1(慢性血栓栓塞肺动脉高压可溶性胍基环酶 - 刺激试验1)[4.]和专利-1(肺动脉高血压可溶性胍基环晶环化酶 - 刺激试验1)[5.]。第三项研究(专利加)研究了Riociguat和磷酸二酯酶(PDE)-5抑制剂,西地那非的组合的安全性和功效。
没有安慰剂比较器臂的长期扩展研究对于增加药物暴露的患者天数并提供有关安全性和耐受性的更多信息。在PAH中,鉴定了与使用Sitaxtan的使用相关的特质(但临床显着)肝毒性,一种选择性内皮受体拮抗剂[6.),以及使用一种酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼后硬膜下血肿发生率增加的报道[7.],在短期安慰剂对随机临床试验中发生长期随访或营销后期阶段,提出了临床疗效。这可能并不令人惊讶的是,在赞助商(并由监管机构接受)进行批准的相对较短的安慰剂对照试验的领域,试验的延期阶段揭示了随机部分中未见的安全问题这最终掩盖了这两种药物的潜在益处。
相反,在未粘连的扩展研究中对疗效的评估更具挑战性。没有足够的随机对照组,在纳入申请标准方面选择偏见,延伸研究进入和保留,以及使用伴随的PAH药物(没有足够的比较手臂),使得难以评估开放标签的疗效扩展研究。专利-2包括来自405名患者的396名患者,完成专利-1,而Chest-2注册了237名从243名患者完成胸部-1的患者。来自随机试验的活性受试者的高转型率值得称道,并且> 70%的原始随机研究人群仍然存在于两项研究中。尽管敏感性分析的结构不同,但延伸研究中,延伸研究中的6分钟步行试验的结果表明Riociguat对提高这两种形式的肺动脉高压的运动能力的持续影响。
来自Chest-1中安慰剂组的患者在过渡到活性药物胸部-2过渡后的提高51米,但比胸1中的活性治疗组少于10米。专利-2中的6分钟步行试验的灵敏度分析还显示出类似的结果。PAH的先前研究表明,在随机对照试验期间对安慰剂组的分配与随后的6分钟步行距离的后续积极治疗的次优响应相关[8.];然而,在PATENT-2或CHEST-2研究中很难提出类似的要求,因为缺乏正式的统计测试和进入扩展研究的患者样本的选择的力量。例如,病人分配到积极治疗与临床恶化或安慰剂的随机部分研究治疗潜力可能有不同的反应,这样接受安慰剂的患者最大的潜力与积极治疗可能改善那些不进入扩展研究。这些“反应者”可能被区别排除在外,这使得两组之间的后续比较有些困难。
在长期随访中没有发现重大安全问题。尽管如此,报告的副作用有低血压和晕厥。在两项研究中,7%的患者出现晕厥,而在CHEST-2中有6%的患者出现低血压,而在PATENT-2中有9%的患者出现低血压。结合评估riociguat对肺动脉高压合并舒张性心力衰竭患者急性血流动力学影响的试验结果(DILATE-1) [9.]这些发现表明Riociguat对系统性循环具有显着血管舒张效应的系统性血管阻力下降~25%。
两项研究中报道的咯血和/或肺出血的发生也可归因于全身血管舒张。在所有患者中,严重不良事件占3%,不良事件占6%。与随机临床试验相比,扩展研究中分类为严重不良事件的咯血发生率较低,可能是由于扩展研究排除了高风险患者。患者年龄、抗凝剂的使用或疾病的严重程度等因素都可能增加这种副作用的风险。即使考虑到咯血是肺动脉高压的已知并发症[10.],用Riociguat治疗过程中出现血液睡眠认证对患者和治疗方案的迅速和综合评价。
Riociguat稳定无溶于溶于溶于溶于溶解的胍基环化酶偶联,并直接刺激可溶性胍基环化酶,增加环状鸟苷(CGMP)的产生并引起血管舒张。PDE-5抑制剂,如西地那非,阻止CGMP降解。因此,两种药物类别的组合可能具有协同临床效益,但有可能对系统性血压不利影响的可能性,这是一种小,双盲,安慰剂对照的随机临床试验评估将RIOCIGUAT添加到基线的动力用Sildenafil治疗没有正式假说测试[1]。将12名患者随机分为RIOCIGUAT,六个至安慰剂。在研究药物给药后,基线评估中的基线评估4小时没有差异延迟收缩压。然而,分配给Riociguat的患者可能在6分钟的步行距离增加,并且N-末端促脑利钠肽的增加比分配给安慰剂的患者增加。更重要的是,在延伸期期间,所有17名使用西地那非和Riociguat的患者报告了不良事件,并且低血压是最常见的事件,占所有患者的41%。此外,在305天的平均随访期间,在这个小样品中发生了三种死亡。本研究由赞助商和初级调查员终止,未经数据监测委员会停止建议。Riociguat的全身血管舒张效应可能通过与西地那非的组合具有增强,导致危险的血液动力学环境。虽然这些发现暗示了这两个疗法的组合的不利影响,但在随机部分和比较器臂中没有足够的功率和正式的统计测试,仍然很难得出坚决的结论。即便如此,本研究提供了支持PAH治疗中的COODIGUAT和PDE-5抑制剂的禁忌症的重要信息。
这些研究描述了riociguat在PAH和不可操作的CTEPH中长期使用的特点,为这类新药物在这些情况下的治疗提供了重要信息。作为CTEPH唯一获得监管委员会批准的药物,riociguat在不可手术患者中的作用是明确的。这种治疗方法在多环芳烃治疗中更复杂的领域可能不太明确。这些研究更好地建立了安全概况;然而,未来的研究和临床经验将最终确定riociguat在越来越多的PAH治疗方法中的作用。
脚注
利益冲突:可以在本文的在线版本中找到相关信息www.qdcxjkg.com.
- 收到了2015年2月26日。
- 公认2015年3月4日。
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