文摘
慢性肉芽肿性疾病(CGD)是一个主要的免疫缺陷引起的失败在吞噬细胞过氧化物生产。这种疾病的特点是反复感染和炎症活动,经常影响肺部。提高寿命现在允许大多数病人达到成年。我们的目的是描述的模式CGD患者的肺部表现发生在成年期。
这是一个回顾性研究的法国国家的成人患者(≥16岁)这份报告。
对67只成年病人医疗数据得到。肺表现三分之二的成人患者的影响。他们的发病率明显高于儿童(平均年增长率0.22与0.07,p = 0.01)。坚持尽管anti-infectious预防感染风险。侵袭性真菌感染是频繁(每人每年0.11)和37%的无症状的病例。他们经常需要肺活检诊断(10的30)。非传染性的呼吸事件有关28%的成年患者,经常伴随的真菌感染(40%)。他们更频繁的x连锁形式的CGD患者。Immune-modulator疗法被要求在大多数情况下(70%)。
呼吸系统表现在成年后是这份报告的主要并发症。非传染性的肺部表现一样有害感染肺炎。一个特定的呼吸监测是必要的。
文摘
肺参与成人CGD患者是一个主要担忧的问题,使特定的呼吸监测的必要http://ow.ly/FjaRS
介绍
慢性肉芽肿性疾病(CGD)是一种罕见的遗传性基因缺陷引起的原发性免疫缺陷的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶。可以x连锁遗传模式的(突变CYBB基因编码gp91phox常染色体隐性形式的蛋白质)或(突变NCF1,NCF2, CYBA或NCF4基因编码p47phox,p67phox,第22位phox或p40phox分别)[1]。这个缺陷显示吞噬细胞不能产生活性氧(ROS),杀死微生物摄入至关重要。因此,这份报告的特点是反复危及生命的感染以及炎症表现(2,3]。
这份报告的诊断通常是在早期诱发因反复感染(4]。严重感染的速度估计为0.3(每人每年1,4,5]。CGD患者尤其容易受到真菌感染(6,7]。在法国的155年以前的报告CGD患者,至少75%的人提出了一个30岁的侵袭性真菌感染(8]。慢性非传染性的事件可能发生在不同的器官(9,10它们]:克罗恩病结肠炎、消化或尿路梗阻,眼部受累或呼吸系统疾病9,11]。
肺是最常受影响的器官(40 - 85%的患者,儿童和成人)(4,5,12- - - - - -14]。肺部感染是严重的担忧和侵袭性曲霉菌感染是死亡的主要原因15]。呼吸非传染性的表现可能是低估了,因为诊断困难。肉芽肿的存在在所有32 CGD患者肺外科手术切除组织(16]。
CGD患者有显著改善的结果在过去几十年由于anti-infectious预防甲氧苄氨嘧啶和伊曲康唑(17,18]。患者现在很容易达到成年期(19,20.),这份报告不再是只有一个儿科疾病。然而,对呼吸事件在成年后的临床表现。因此,我们的研究的目的是鉴别肺的模式参与成人CGD患者。
方法
病人
我们进行了一项回顾性研究队列的CGD CEREDIH成人患者中包括在注册表中,法国国家参考原发性免疫缺陷中心的坐标组成的全国网络60医疗部门(21]。获得知情同意后,这些患者的医疗数据被记录在法国和欧洲注册(22]。
截至2011年7月,99 174注册CGD患者已经达到成年期(≥16岁)。医疗数据获得了74个。七个病人被省略了因为不完整的数据或失访> 5年来,导致67名包括患者。
这份报告使用的诊断功能测试评估由中性粒细胞ROS的产生,主要是硝基蓝四唑(电视台)测试,证实了遗传分析可用的67 (49)。
肺分析
创建一个特定的问卷,记录:1)一般CGD历史信息(年龄诊断、功能和遗传的结果,同种异体造血干细胞移植,和上次随访日期);2)儿童的呼吸道感染和非感染性的事件数量;3)医学报告的成人呼吸道感染和非感染性的事件(年龄在事件、anti-infectious预防、临床症状、生物诊断结果,胸部电脑断层(CT)在诊断和治疗结束后,微生物鉴定、诊断程序、肺功能测试,分析支气管肺泡灌洗液,和anti-infectious方案和相关治疗(免疫调制剂疗法和手术))。
侵袭性肺真菌感染是分类根据2008年的欧洲癌症研究和治疗组织和真菌病研究小组标准(23]。非传染性的呼吸事件被定义为任何新的肺辐射不透明度:1)自发的决议没有任何anti-infectious治疗;2)在组织学炎症模式样本在缺乏任何病原体的检测;或3)在组织学炎症模式样本的识别病原体但不满意进化anti-infectious治疗。特别注意了在寻找病原体在肺和血液样本时使用所有可用的技术诊断。
统计分析
数据意味着±sd或中值(范围)。非参数对比试验进行了使用摘要9.0.7(美国UT摘要LLC, Kaysville)和GraphPad Prism 5.0版(GraphPad软件、圣地亚哥、钙、美国)。统计学意义是定义为p值< 0.05。独特的后续使用泊松回归考虑在内。最好的吝啬的一个子集选择算法允许选择模型,即。一个模型只包含有重大Wald概率为独立变量的回归系数(包括诊断年龄、遗传、电视台测试结果,感染性和非感染性肺事件16岁之前和之后)。当不存在这样的模型层次选择模型是使用。
结果
病人的特点
我们收集了67只成年CGD患者医疗数据:57男性和10个女性(表1)。继承是x连锁模式对于47例(70%)患者,常染色体隐性15例(22%)患者和未知的5例(8%)患者。没有包括女性携带者。电视台测试结果可用于57例,空了43例(75%)患者中,5例(9%)> 10%患者和9例(16%)患者的中间。提供的一个雌性的x染色体的CGD由于一个极端和倾斜X-inactivation(电视台测试结果37%)。
在这份报告的诊断年龄中位数为3.6年(范围0-39年)。4名患者被诊断为晚于16岁:两个常染色体隐性和两个x染色体(诊断年龄21,22岁,30岁至39岁年;电视台测试结果4%、37%、0%和未知,分别)。最后随访平均年龄是25年(范围17-59年)。在成年后随访时间中位数为9年(范围1年)。
9名患者死亡(中位年龄24岁范围17-46年;x连锁形式,8)的九个病人。死亡的原因是大脑真菌在三个案例(由于脓肿曲霉属真菌nidulans,Rasamsonia argillacea一个身份不明的真菌剂),在三种情况下(由于呼吸道感染链球菌constellatus,肺炎克雷伯菌和来自烟曲霉属真菌),伯克不过败血症在一个案例中,慢性呼吸衰竭。1例死亡原因尚不清楚。
4例病人接受了干细胞移植在童年耐火呼吸道感染或炎症表现。他们移植后治愈,也不存在任何肺部并发症在成年。他们的进化与公布的数据是一致的,提到良好的造血干细胞移植后结果CGD [24,25]。我们将他们排除在统计分析,以免underevaluate肺表现。
在成年后肺部症状的发生率和危险因素
大多数病人(52(82%)63)提出至少一个呼吸整个评估期间表现。在成年期具体来说,三分之二的患者(42(67%)63)提出了一个或多个呼吸事件。
呼吸系统并发症比童年更频繁的在成年后(意味着±sd年增长率为0.22±0.37与0.07±0.08,p = 0.01),特别是真菌感染和非感染性的事件,但不是细菌感染(表2)。
时间第一集在成年后没有统计学上不同的x染色体和常染色体隐性组(图1)。没有统计学差异突出的全球年度的肺事件从一个年龄段到另一个(图2)。
![图1](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/45/6/1613/F1.medium.gif)
生存没有传染性呼吸道并发症16岁(Kaplan-Meyer分析)根据慢性肉芽肿性疾病(CGD)继承(x连锁(XL)与常染色体隐性(AR), p = 0.3)。b)生存没有非传染性的呼吸道并发症16岁(Kaplan-Meyer分析)根据CGD继承(XL与基于“增大化现实”技术,p = 0.07)。
![图2](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/45/6/1613/F2.medium.gif)
的年增长率)肺感染,b)肺非传染性的事件和c)总肺事件作为年龄的函数和继承的慢性肉芽肿性疾病模式。年龄:0-15年,n = 63;16 - 19年,n = 63;20 - 24年,n = 51;25 - 29年,n = 37;> 30年,n = 22。XL: x连锁;基于“增大化现实”技术:常染色体隐性。
CGD继承没有影响呼吸道感染的发生但x连锁CGD患者在成年发展中肺非感染性并发症的风险更高(相对危险度5.55,95%可信区间1.43 -20;p = 0.01)。电视台的测试结果并没有成为感染性或非传染性的呼吸事件的危险因素。先前提出的类似事件在童年青睐真菌感染和非感染性肺事件再次发生在成年期(分别为p = 0.02, p = 0.008)。最后,真菌感染和非感染性呼吸道事件的发生在成年在多元统计相关分析(p = 0.002)。
呼吸道感染的特点
我们记录很多情况下的真菌(n = 30)细菌性肺炎(n = 30)。同时,70 extrarespiratory感染病例记录,特别是皮肤感染(n = 25)、消化系统感染(n = 17)和腺炎(n = 14)。
细菌性肺炎
发烧和呼吸功能(呼吸困难、咳嗽或脓性痰)迹象中细菌性肺炎的89% (表3)。
识别病原体有19(63%)例:分枝杆菌在五(2例结核分枝杆菌之一,牛结核分枝杆菌的,一个分枝杆菌mucogenicum和牛分枝杆菌,其中一个分枝杆菌gordonae),不过三,诺卡氏菌属farcinica在一个,诺卡氏菌属sp.在一个,k .肺炎在一个,美国constellatus在一个,唾液链球菌和韦永氏球菌属在一个,金黄色葡萄球菌在一个,粘质沙雷氏菌在一个,肺炎支原体在一个,沙门氏菌(非伤寒)在一个,流感嗜血杆菌在一个,布兰汉氏球菌属复活在一个。
胸诊断,CT显示肺泡合并13个病人(10),肺结节13个病人(6),毛玻璃混浊13个病人(5),网状(两个13的患者),支气管扩张(13两个病人)和胸腔积液13个病人(两个)。
的药物组合治疗方案包括在大多数情况下,主要包括青霉素(24例),头孢菌素(11例),氟喹诺酮类(10例),碳青霉烯(8个病人)和糖肽(8个病人)。添加了抗真菌治疗8例证实或怀疑混合感染。一个病人接受interferon-γ和一个病人粒细胞输血。手术在两个病人胸腔穿刺术是必需的。
胸CT执行结束后治疗(n = 7)和暴露了三例放射后遗症。两个病人死于呼吸衰竭过程中感染。
真菌感染
37%的患者呈现发烧和呼吸功能的信号(呼吸困难、咳嗽或脓性痰)在真菌感染的诊断。这些迹象都出现在48%的情况下。一个病人咯血(表3)。
大多数病人(24(83%)29)接受预防(伊曲康唑)时的事件。血清伊曲康唑水平低于推荐的阈值在5个可用的情况下。
侵袭性真菌感染被归类为某些七30例,可能在11 30例和30例可能在12。微生物鉴定获得了14个(46%)例:答:来自烟在7个,答:nidulans五,曲霉属真菌terreus在一个和r . argillacea在一个。在诊断,曲霉属真菌血清学测试是积极的在22个26例(84%),半乳甘露聚糖antigenaemia -在所有15例测试。
23胸CTs进行诊断。他们显示肺泡合并(20 23扫描)(图3),结节(12 23扫描),网状(10的23扫描)和毛玻璃混浊(11个23扫描)。在6例胸壁入侵检测:肋骨裂解(3例)、皮下脓肿(2例)和锁骨下动脉压缩(1例)。
![图3](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/45/6/1613/F3.medium.gif)
肺真菌侵入性感染与慢性肉芽肿性疾病一个25岁的男人。对比度增强型计算机断层扫描显示左顶端质量负责锁骨下动脉压缩。肺活检允许曲霉属真菌nidulans识别。左顶端由于整合答:nidulans感染;b)压缩左锁骨下动脉的真菌感染。
支气管肺泡灌洗液分析19例,显示牙槽炎(平均675×103细胞·毫升−1),平均43%的巨噬细胞,淋巴细胞36%,23%的中性粒细胞和嗜酸性粒细胞7%。真菌剂被发现在10(52%)的19个样品。肺活检进行10(33%)情况下,披露纤维化,上皮细胞形成肉芽肿,和浸润的淋巴细胞、浆细胞和中性粒细胞。一种真菌剂被确认在6 10例。
治疗管理需要长时间的治疗(平均307天,范围30 - 730天)。单一药物疗法是首选(40 68行治疗),主要是静脉两性霉素B脱氧胆酸盐在2000年之前的七(7)和伏立康唑之后(14的23)。Drug-toxicity-related事件导致开关10例药物:肾功能衰竭(3例),皮肤毒性由于伏立康唑(3例)、肝炎(2例)、血球减少(1例)和药物相互作用(1例)。
除了抗真菌治疗,7名患者接受interferon-γ和五粒性白细胞输血。六个患者接受免疫调节剂,有时在协会(糖皮质激素(4名患者),萨力多胺(2例)和羟氯喹(2例)。
九个胸CTs结束后进行治疗,所有显示放射性疤痕(当地的纤维化,隔增厚和支气管扩张)(图4)。
![图4](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/45/6/1613/F4.medium.gif)
一个23岁的男人慢性肉芽肿性疾病呈现囊状支气管扩张(计算机断层扫描图像)由于重复真菌感染在童年。蛀牙是感染之一来自烟曲霉属真菌。一)顶囊状支气管扩张;b)感染答:来自烟残腔的左肺上叶。
四个病人死于侵入性真菌感染:三个从脑脓肿和呼吸衰竭。
非感染性肺事件的特征
20个非传染性的呼吸事件发生在18例> 16岁。13例(65%)患者出现呼吸道症状(呼吸困难或咳嗽)在诊断(表4)。
相比之下,我们记录60 extrathoracic非传染性的并发症,主要是消化道症状(n = 26),皮肤表现(n = 16)或尿道介入(n = 5)。
这些事件主要可分为两种类型,根据其辐射模式,如下所示。1)局限性结节或实质合并:七11事件后发生呼吸道感染(六个曲霉病)。肺活检经常被执行(n = 8),主要显示肉芽肿(8)的和中性或嗜酸性微脓肿(五的八)。2)间质性肺病:只有这九事件之一发生在曲霉病的后果。辐射模式变量:sarcoidosis-like在两种情况下(一个传播micronodules和一个上叶支气管旁增厚),5例非特异性间质性肺炎(毛玻璃混浊,网状和隔增厚),相关或不与疤痕图像(支气管扩张,本地伸缩自如的纤维化和肺气肿)。两个病人被诊断为肺动脉高压不成比例。肺活检进行了两种情况下显示弥漫性粒细胞浸润,纤维化和毛细支气管炎的离散模式,但没有肉芽肿。色素的存在巨噬细胞和模式静脉阻塞胆囊疾病被发现在一个案例中(26]。
只考虑事件不与感染有关,支气管肺泡灌洗液分析获得的结果类似于在感染症状(平均为702×103细胞·毫升−1淋巴细胞巨噬细胞,51%,28%,20%的中性粒细胞和嗜酸性粒细胞1%)。
12例肺功能测试,展示一个限制性的模式在7例,阻塞性两病例和正常的值在三个案例。
这些非传染性的呼吸事件的管理需要免疫调制治疗14例(70%)病例。最常用的药物是:糖皮质激素(10例),萨力多胺(4例)和羟氯喹(4例)。甲氨蝶呤也规定的两种情况,一个病人受益先后从静脉注射免疫球蛋白,霉酚酸酯、环磷酰胺和利妥昔单抗。总的来说,这些疗法出现有效持久的整合与感染相关的但没有改变间质性肺炎的进程。持久的胸肺参与指出在所有可用的九CTs执行结束后治疗。
讨论
我们研究的目的是描述成人CGD患者的肺部表现。据我们所知,这是最大的系列特别关注成人肺并发症(27),基于CEREDIH注册表,全世界最大的国家注册主要免疫缺陷。我们的研究结果相媲美的主要系列CGD患者关于人口数据,传输模式,或感染(率4,5]。
首先,我们确认肺是主要的受影响的器官CGD: 82%的病人提出至少一个呼吸道并发症一旦在他们的生活和67%专门在成年期(与分别为51%和46%,消化系统和皮肤的表现)。大纲的一个重要的一点是,没有减少呼吸事件的频率随着年龄的增长,也就是说,医生必须特别警惕当监控这些病人在他们的生活。
大部分的死亡(8 9)发生在x连锁CGD患者,证实了这种遗传特征的不良预后相关(4]。简单和快速电视台测试,在我们大多数的病人,不是特定于通过NADPH氧化酶超氧化物阴离子生产。使用ferricytochrome c还原试验可能是更有助于强调群体之间的差异,在这项研究中,Kuhnset al。(28),剩余ROS生产成为CGD患者生存的预测指标。
CGD患者肺部真菌感染表现出不同寻常的特性。首先,许多无症状。这一发现与以前的报告从我们组一致,只有55%的28真菌性肺炎患者呼吸功能符号和38%有发烧29日]。在研究的年代摘要et al。(30.],三分之一的曲霉病患者无症状。其次,我们观察到一个高频率的局部区域扩展包括胸壁(6例),如前所报道(29日,30.]。最后,真菌物种也很少涉及。答:nidulans参与所有系列侵袭性真菌感染的16%。这个速度低于报道monocentric B的经验lumentalet al。(29日证明真菌感染(34.4%),但符合法国的整体分析队列(13.8%的真菌感染)8]。答:nidulans显然是占全球发展中心与其他免疫缺陷状态相比,表明宿主-病原体相互作用的差异和NADPH氧化酶的作用途径曲霉属真菌物种(31日,32]。
多数感染发生,即使一个anti-infectious预防规定。伊曲康唑的残留浓度下推荐阈值在大多数的病人。这凸显了定期监测血清唑浓度的重要性。
是知之甚少的流行非传染性的CGD患者的肺部表现。由我们组(回顾性研究11),记录炎症表现在98年只有群CGD患者(平均年龄13.5岁),指出呼吸事件的发生在26.4%的病人(8.6%的炎症活动记录)。liese商学院et al。(20.)报道,一群39的患者(平均年龄12.9岁),肺纤维化的存在在10%,13%的病人肺肉芽肿。在我们的系列中,非感染性肺事件有关28%的病人。他们更频繁的x连锁遗传组,即使小尺寸的样本可能会高估自己的相对风险。40%的这些炎症活动伴随感染,主要是曲霉病。肺活检是经常需要为了区分他们从控制感染,尤其是在局限性结节或实质合并(30)的。
在这份报告中,感染和慢性炎症有着明显的联系。实验,可以激活控制肺部真菌感染炎症33]。最近的研究强调了活性氧的作用,如抗炎介质控制各种基因的表达(34)和参与Treg / Th17淋巴细胞平衡(35]。
一些传染性事件可能与无菌性炎症耀斑混淆。这个诊断提供了主要的治疗意义,如免疫调制剂处方(主要是糖皮质激素,萨力多胺和羟氯喹)。这些治疗方法的疗效评价难以评估,因为它频繁或抗真菌治疗的协会。我们之前报道的经验在炎症的表现CGD萨力多胺(36]。这是特别有效的肺结节和pseudo-mass病变但无效的治疗间质性肺病。类固醇的传染性风险在CGD患者关心的问题,我们认为应该首选萨力多胺作为一线治疗非传染性的,发展的肺合并,但它的使用应该尽可能的短,以限制的副作用。间质性肺疾病的管理仍然是一个悬而未决的问题。应努力更好的描述。氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描可以是有益的,至于肺结节病,区分活跃的病变与伸缩自如的间隙后遗症[37]。
肺部并发症的预后不良有关9例(7呼吸道并发症),经常负责后遗症。Godoy等。(38)发现伸缩自如的疤痕图像的所有CTs五成人CGD患者。呼吸系统并发症的负担在成年后提出了一个问题:特定的CGD患者呼吸监测。我们建议每年一次具体磋商,胸片和肺功能测试。这些是有用的无创手段监控这些病人,应该更频繁地执行。低剂量CT可以系统地进行每2年。对于任何新的呼吸事件,管理应该早期,包括侵入性的诊断技术,甚至肺活检。Anti-infectious药物,尤其是抗真菌,表示作为一线治疗,但免疫调制器处方应考虑早期如果进化仍然不满意(图5)。同种异体骨髓移植也可能是一种治疗选择与严重的免疫学家和反复呼吸道并发症。限制在过去在童年特别严重的病例,其指示正在讨论中。改善的结果表明,其指示应该尽可能早地扩展和执行,以防止并发症的终生风险(39,40]。
![图5](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/45/6/1613/F5.medium.gif)
成人慢性肉芽肿性疾病患者呼吸道管理指南。拜尔港:支气管肺泡灌洗。
确认
我们感谢弗朗索瓦Mellot(放射学的部门,福煦医院,Suresnes,法国)为审查胸CT图像和莱拉Zemoura(部门的病理学,福煦医院)对她的帮助的组织学分析肺活检。我们感谢罗兰Jaussaud(内科和传染病的部门,罗伯特•德勃雷大学医院兰斯、法国),租用Dalphin (Jean Minjoz大学医院呼吸道疾病的部门,比法国),杰拉德•米歇尔(La Timone大学医院儿科血液学部门,马赛,法国),丹尼斯Vital-Durand (Lyon-Sud大学医院,内科医学部门里昂,法国),克劳丁Barbuat(传染病、大学医院的部门,尼姆,法国),马修再赋予(传染病、大学医院的部门,雷恩,法国)和Herve Rubie(大学儿科血液学部门医院,图卢兹,法国)提供医疗数据的CGD患者治疗。最后,我们感谢塞西尔等和娜塔莉Devergnes(大学CEREDIH Necker-Enfants病医院,巴黎,法国)为他们的角色在管理CEREDIH注册表。
脚注
编辑评论欧元和J2015;45:1521 - 1523 . DOI:10.1183/09031936.00020215]。
支持声明:这项工作是支持的医疗级(格兰特€000 h .出来的)。资助者没有参与研究设计、数据收集和分析,决定发表,或准备的手稿。
利益冲突:披露可以找到与本文的在线版本www.qdcxjkg.com
- 收到了2014年6月27日。
- 接受2014年11月26日。
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