摘要gydF4y2Ba
在慢性嗜酸性肺炎(CEP)患者中,皮质类固醇治疗显著改善;然而,在停止治疗后,复发是常见的。皮质类固醇治疗的最佳持续时间尚不清楚。gydF4y2Ba
在随机的开放标签,并行组研究中,符合条件的CEP患者接受了3个月(3个月)或6个月(6个月的组)的口服泼尼松龙,其次观察到了2年。所有患者均用初始剂量的0.5mg·kg治疗gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba·日gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba之后,该计划逐渐缩减,并在3个月或6个月后停止。主要终点是随访期间的复发。gydF4y2Ba
最终分析3个月组23例,6个月组21例。所有患者对强的松龙治疗均有良好反应。3个月组12例(52.1%)复发,6个月组13例(61.9%)复发。累积复发率无显著差异(p=0.56)。所有复发病例在恢复强的松龙治疗后均有改善。gydF4y2Ba
在复发的3位和6个月的泼尼松龙治疗组之间的病人CEP率没有观察到差异。gydF4y2Ba
摘要gydF4y2Ba
短期,3个月,泼尼松治疗是慢性嗜酸性肺炎的治疗选择gydF4y2Bahttp://ow.ly/FN1p2gydF4y2Ba
介绍gydF4y2Ba
慢性嗜酸性粒细胞肺炎(CEP)是一种特发性肺疾病,其特征是肺中嗜酸性粒细胞的显著聚集,最早于1969年被描述[gydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba2gydF4y2Ba].Cep主要发生在中年妇女中,常见的症状包括咳嗽,发烧,呼吸困难,疲劳和萎靡[gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba4gydF4y2Ba].在肺外周,CEP的影像学特征为边缘不清的多发斑片状浸润[gydF4y2Ba5gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba12.gydF4y2Ba],和这些浸润的自发迁移发生在患者的[约25%gydF4y2Ba13.gydF4y2Ba].一旦被排除,诊断依赖于临床症状,典型的成像结果和血液和/或肺泡嗜酸性粒细胞凋亡。大约一半的CEP患者具有特应疾病,如支气管哮喘,CEP被认为与过敏因素相关[gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba13.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba14.gydF4y2Ba].gydF4y2Ba
Systicic Cortic类固醇是CEP中的主要治疗方法[gydF4y2Ba15.gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba17.gydF4y2Ba].口服皮质类固醇治疗,如0.5-1.0 mg·kggydF4y2Ba−1gydF4y2Ba·日gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba泼尼松龙,导致临床和放射症状的显着改善[gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba5gydF4y2Ba];然而,治疗的最佳持续时间尚未确定。尽管以皮质类固醇治疗的初始反应良好,一旦类固醇疗法是锥形的或中断发生在患者~30-50%对症放射线复发[gydF4y2Ba16.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba18.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba19.gydF4y2Ba].米gydF4y2Baarchand.gydF4y2Ba等gydF4y2Ba.[gydF4y2Ba16.gydF4y2Ba建议初始口服皮质类固醇治疗持续时间至少为6个月,基于初期治疗<6个月的患者中发现的高复发率;然而,这是回顾性分析,并且对皮质类固醇治疗的初始剂量和逐渐变细日程表不一致。因此,需要预期治疗研究来阐明CEP患者的皮质类固醇治疗的最佳持续时间。gydF4y2Ba
尽管CEP患者经常会复发,但在恢复皮质类固醇治疗后,他们通常会有良好的反应,而且总体预后良好[gydF4y2Ba16.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba19.gydF4y2Ba].在临床上,它避免长期皮质类固醇治疗的严重的不良影响,以保持患者的生活质量具有重要意义。Given the dramatic response to corticosteroid treatment that is observed, and the good prognosis for patients with CEP, short-term systemic corticosteroid administration (<6 months) may be sufficient. In the present study, we prospectively compared the efficacy and safety of short-term corticosteroid treatment (oral prednisolone for 3 months) with long-term treatment (oral prednisolone for 6 months) in patients with CEP.
材料和方法gydF4y2Ba
病人的选择gydF4y2Ba
患者正在宣传哈姆松大学医院(滨松,日本)和相关医院。患者(16-79岁)如果他们最近接受了符合以下所有纳入标准的疾病诊断:临床症状暗示CEP(gydF4y2Ba例如gydF4y2Ba发烧,咳嗽或呼吸困难的劳累)持续> 1个月;胸部射线照片上的渗透阴影;支气管肺泡灌洗(BAL)流体的嗜酸性粒细胞粒细胞和/或明显的跨咽喉肺活检(TBLB)的嗜酸性嗜酸性渗透;并排除感染。如果应用以下一个或多个标准,则从研究中排除患者:每天使用≥10mg泼尼松;使用免疫抑制剂;和存在严重的合并症(gydF4y2Ba例如gydF4y2Ba糖尿病,未控制的高血压,消化道溃疡出血,青光眼,肝功能不全和肾功能不全)。gydF4y2Ba
研究议定书由滨松大学医学院的伦理委员会批准,滨松(批准号:Hamamatsu 18-67)和每位患者提供书面知情同意。本研究在ClinicalTrials.gov注册(标识符:gydF4y2BaNCT00632554gydF4y2Ba).gydF4y2Ba
研究设计gydF4y2Ba
这是一个多中心,随机,开放标签,并行组研究。将患者随机分配为1:1的比例分为两组。1)一个3个月的患者接受0.5 mg·kggydF4y2Ba−1gydF4y2Ba每日泼尼松龙一次,其中泼尼松龙每2周逐渐逐渐变~20%,3个月后停产;或2)一个6个月的患者接受0.5 mg·kggydF4y2Ba−1gydF4y2Ba每天一次强的松龙,其中强的松龙每2周减量~ 20%,连续2个月,之后每3周减量~ 20%,6个月后停药。所有患者在每次治疗结束后观察2年。gydF4y2Ba
基于两组复发率均为30%的假设,将复发率作为主要结果来确定样本量。样本量为58,两组复发率差异为30%,显著性水平为0.05,功率为80%。gydF4y2Ba
终点和后续行动gydF4y2Ba
主要终点是治疗或随访期间的复发。次要终点是初始治疗的反应和每种治疗的安全性。患者在治疗期间至少每月进行一次血液检查(包括血糖检查)和胸片检查,在观察期间每3个月进行一次,以评估对治疗和复发的反应。治疗反应被定义为主观症状的改善,胸部x线片和/或高分辨率计算机断层扫描(HRCT)图像上的浸润性阴影,以及血液或BAL嗜酸性粒细胞增多。复发定义为以下两种或两种以上:1)主观症状复发;2)胸部x线片和/或HRCT影像浸润性阴影增加;3)血液或BAL嗜酸性粒细胞增多。在复发病例中,如果没有临床(gydF4y2Ba例如gydF4y2Ba肉眼脓性痰液缺乏,患者对抗生素治疗有耐药性)或感染的微生物学证据。安全性是通过临床和实验室评估研究来访和记录不良事件来评估的。gydF4y2Ba
数据集合gydF4y2Ba
筛选后,收集基线数据对患者人口统计数据(gydF4y2Ba例如gydF4y2Ba性别、年龄、吸烟史、既往病史和并发症)、实验室分析(血细胞计数、c反应蛋白(CRP)、IgE和动脉血气分析)、肺功能检查(1秒内强迫肺活量和强迫呼气量)、胸部x线摄影和HRCT、支气管镜检查(BAL和TBLB)。胸部x线片由至少一位或多位具有10年>经验的肺科医生评估。gydF4y2Ba
balgydF4y2Ba
如前所述进行BAL [gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba21.gydF4y2Ba].Briefly, bronchial trees were instilled three times with 50 mL normal saline and fluid was removed each time by gentle suction. Supernatants were separated from cell pellets by centrifugation at 800×ggydF4y2Bafor 5 min at 4°C. Slides were prepared by cytocentrifugation and Wright–Giemsa staining, and a differential count of 500 cells was performed.
HRCT调查结果gydF4y2Ba
肺的HRCT以检测射线照相异常的用切片厚度为1.0mm或1.5mm,使用高空间频率算法重建图像。审查了以下每个标志的存在的HRCT图像:根据Fleischner标准,整合,浇筑玻璃不透明度,网状和胸腔积液,具有轻微的修改[gydF4y2Ba22.gydF4y2Ba].固结被定义为肺实质衰减的均匀增加,遮住了底层血管。磨玻璃不透射率被定义为肺部炎热衰减水平,这些肺部不会掩盖底层血管。网状物被定义为一系列无数小线性不透明度,通过总结,产生了网状外观。所有计算机断层扫描结果都记录为现在或缺席。HRCT图像被随机化,并通过两个肺部学家独立审查> 10年经验(Y. Oyama和T. Fujisawa)。gydF4y2Ba
统计分析gydF4y2Ba
使用Fisher精确检验进行组间的二进制数据的比较和使用Mann-Whitney U-检验进行比较连续的数据。累积复发率采用Kaplan-Meier法计算和对数秩检验来比较两组之间的复发率。用于单变量分析Cox比例风险模型。所有的数据表示为中位数(IQR)。所有统计分析使用JMP 9.0版(SAS公司,卡里,NC,USA)进行。p值<0.05被认为是统计学上显著。gydF4y2Ba
结果gydF4y2Ba
临床特征和实验室检查结果gydF4y2Ba
共有55例患者接受随机化(gydF4y2Ba而是1gydF4y2Ba).由于缺乏数据(n = 8),另一种疾病(n = 2)或撤回同意(n = 1),这些患者中的11名患者被排除在研究之外。因此,44名患者(3个月的3月23日和6个月的组合中的21个)受到分析。gydF4y2Ba
![图1gydF4y2Ba](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/45/6/1624/F1.medium.gif)
研究流程图。gydF4y2Ba
分配给每个治疗组的患者的基线特征总结在gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba.两组的临床特征在症状、性别、年龄和吸烟史方面相似。两组患者中一半以上患有支气管哮喘;两组患者外周血嗜酸性粒细胞水平相似,BAL液细胞成分中嗜酸性粒细胞的百分比较高。两组间的实验室结果或肺功能测试结果均无显著差异(gydF4y2Ba表2.gydF4y2Ba).根据动脉血液气体分析,除了6个月组(动脉氧张力58托)中,患者没有患者患有呼吸衰竭。识别的符号频率gydF4y2Ba通过gydF4y2BaHRCT概述在gydF4y2Ba表2.gydF4y2Ba.实变和毛玻璃混浊是两组患者最常见的体征,两组间HRCT表现无显著差异。所涉及的区域和分布区域在组间也没有差异。42例初诊断为CEP的患者行TBLB治疗。在33例可行TBLB的患者中,标本显示肺泡和细支气管嗜酸性浸润。9例患者肺标本中没有明显的嗜酸性粒细胞浸润,但BAL液中嗜酸性粒细胞的百分比很高。gydF4y2Ba
患者特征gydF4y2Ba
实验室、支气管肺泡灌洗和高分辨率计算机断层扫描(HRCT)分析结果gydF4y2Ba
疗效和随访gydF4y2Ba
在两组中,所有患者对泼尼松龙治疗均有良好反应(gydF4y2Ba表3.gydF4y2Ba).3个月组12例(52.1%)复发,6个月组13例(61.9%)复发。3个月组和6个月组的主要复发终点差异无统计学意义(p=0.56) (gydF4y2Ba表3.gydF4y2Ba).此外,两组之间的累积复发率曲线没有显着差异(P = 0.39)(gydF4y2Ba而是2gydF4y2Ba).3个月组的中位复发时间为182天,6个月组为211天(gydF4y2Ba表3.gydF4y2Ba),组之间没有统计学差异。在治疗期结束时经常重复胸部HRCT,并在复发的患者中复发时重复。在治疗期结束时,CEP诊断的HRCT图像的异常发现得到改善。复发的患者HRCT的主要发现是固结和磨碎的玻璃不透明度,与初步诊断的结果一致。在组之间复发的患者的HRCT结果没有差异(数据未显示)。重复的所有患者在恢复泼尼松龙时显示出改善(≤0.5mg·kggydF4y2Ba−1gydF4y2Ba·日gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba),尽管在本研究中未定义后处理方案。八名患者(3个月组:N = 2; 6个月组:n = 6)在随访期间介绍了两次复发时期,它们对泼尼松龙作为初始发作的回应良好。gydF4y2Ba
![图2gydF4y2Ba](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/45/6/1624/F2.medium.gif)
3个月和6个月组的累积复发率曲线。慢性嗜酸性肺炎复发发生在3个月组12例(52.1%),6个月组13例(61.9%)。两组累积复发率比较,差异无统计学意义(p=0.39)。gydF4y2Ba
病人的结果gydF4y2Ba
使用单因素Cox比例风险模型分析导致CEP复发的因素。结果显示在gydF4y2Ba表4.gydF4y2Ba.分析的因素没有,包括治疗期,与CeP复发有关。gydF4y2Ba
慢性嗜酸性肺炎复发相关因素gydF4y2Ba
安全gydF4y2Ba
不良事件显示在gydF4y2Ba表5gydF4y2Ba.在3个月的群体中,两个感染病例,一个案例的高血糖和一个案例的类固醇精神病,而在6个月的组中有两种感染病例,一种案例高血糖和骨折的一个案例。没有一个患者患有致命不良事件或终止泼尼松龙治疗。在研究期间没有报告死亡。gydF4y2Ba
与治疗相关的不良事件gydF4y2Ba
讨论gydF4y2Ba
在本研究中,我们前瞻性地比较了CEP患者的3-月泼尼松龙治疗的疗效和安全性。研究期间两组之间的累积复发率没有显着差异,这是本研究的主要发现。所有患者来自两组,对初始泼尼松龙治疗以及重复于泼尼松恢复时复发的患者。此外,对这种治疗的不利影响曲线类似,并且没有任何患者停产泼尼松治疗。总的来说,这些数据表明,3个月的泼尼松龙治疗的疗效可能相当于CEP患者的6个月治疗,特别是与复发相关。gydF4y2Ba
据我们所知,这是第一份随机、前瞻性、比较研究报告,比较泼尼松龙治疗3个月和6个月CEP患者的疗效。在目前的研究中,泼尼松龙治疗3个月和6个月之间的复发率没有差异。对全身皮质类固醇治疗的反应是显著的,CEP患者在这种治疗下的预后通常是好的[gydF4y2Ba16.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba19.gydF4y2Ba].因此,与复发有关的实践主要关注的是决定何时应该减少或停止治疗。一些回顾性研究报告了CEP患者口服糖皮质激素治疗过短时间后复发的高频率(gydF4y2Ba例如gydF4y2Ba<6个月)[gydF4y2Ba5gydF4y2Ba,gydF4y2Ba16.gydF4y2Ba].尽管更长的口服皮质类固醇治疗可从进一步复发提供保护,迄今为止,没有前瞻性比较研究已进行,以确定皮质类固醇治疗的最佳长度。In the present study we have shown that the rate of relapse was equal for 3 and 6 months of prednisolone treatment. In addition, the adverse effects profiles for both treatments were similar, and all patients who relapsed improved upon prednisolone resumption. These findings suggest that the efficacy of 3 months of corticosteroid treatment is equivalent to that of 6 months of treatment. Given the risks of long-term prednisolone treatment, 3 months of treatment may represent a more suitable therapeutic option for patients with CEP.
对于任何疾病的治疗来说,考虑最佳的给药剂量和给药周期是很重要的。一般而言,当短期治疗的疗效与长期治疗的疗效相当时,短期治疗优于长期治疗,以更好的治疗依从性和减少不良反应。在本研究中,初始剂量为0.5 mg·kggydF4y2Ba−1gydF4y2Ba泼尼松龙每日在所有CEP患者中提供有利的反应,这表明剂量适用于CEP的初始治疗。在治疗期间,3个月的泼尼松龙治疗等于6个月的泼尼松龙治疗,响应治疗,复发率和不良反应频率。此外,所有复发的患者都会在恢复泼尼松龙时显示出改善,并且在研究期间没有任何患者死亡。这些发现可以引导我们得出结论,在初始剂量为0.5mg·kg的初始剂量下(短期)泼尼松龙治疗3个月gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba一天gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba对于患者CEP一种可行的治疗选择。gydF4y2Ba
CEP中的主要问题之一是在初步诊断时找到用于复发思考的任何预测因素。在这项研究中,我们试图在初步诊断时判断CEP复发是否可预测。使用单变量的Cox比例危险模型,我们分析了有助于Cep复发的因素;然而,没有检查的因素,包括实验室结果,肺功能测试结果和BAL结果,与复发显着相关。迄今为止,未公布思科复发中的预测因子的调查。在这种情况下,我们的研究结果表明在初步诊断时难以预测复发。gydF4y2Ba
这项研究有一定的局限性。首先,对于关于复发等重要终点的信息,研究人口相对较少。在这项研究中,尽管55名患者最初进行随机化,但由于各种原因,11名患者被排除在最终分析之外。因此,研究的统计力可能不允许在两组之间检测到的复发率的微小差异。需要进一步调查来确认差异。其次,研究持续时间可能没有足够长的时间来评估CEP的长期后果。最后,这是一个开放标签,而不是双盲,研究。然而,鉴于这种疾病的稀有性,在不久的将来,将在较众多患者和较长的观察期具有较大的,随机的,双盲试验并将在不久的将来进行。尽管有这些局限性,这是第一个随机,开放标签,并行组研究,以比较短期皮质类固醇治疗(3个月)对CEP患者的长期治疗(6个月)的疗效,并提供重要的关于CEP治疗的信息。gydF4y2Ba
总之,本研究提供了证据表明,在患CEP患者的泼尼松治疗的3个月至6个月之间的复发速率没有差异。我们的研究结果表明,3个月的泼尼松龙治疗是CEP患者的更具有用的治疗选择,从减少与长期皮质类固醇治疗有关的不利影响的可能性。gydF4y2Ba
脚注gydF4y2Ba
临床试验:本研究注册于www.clinicaltrials.gov,标识符编号gydF4y2BaNCT00632554gydF4y2Ba.gydF4y2Ba
利益冲突:无声明。gydF4y2Ba
- 收到gydF4y2Ba2014年10月27日。gydF4y2Ba
- 接受gydF4y2Ba2014年12月8日。gydF4y2Ba
- 版权所有©2015gydF4y2Ba