文摘
法国肺动脉高压网络(FPHN)注册和注册表来评估早期和长期肺动脉高血压疾病管理(揭示)生存发展预测模型在肺动脉高血压(PAH)。在这种合作中,我们评估的外部有效性(或generalisability) FPHN ItinerAIR-HTAP预测方程和揭示风险评分计算器。
验证组近似为每个模型定义的合格标准。显示队列由292首次治疗,成人患者中诊断< 1年招生与特发性之前,家族或anorexigen-induced多环芳烃。FPHN队列由1737组1 PAH患者。
应用FPHN参数揭示和披露风险得分FPHN证明风险比率估计是一致的研究和高概率之间的一致性(危害比为0.72,95%可信区间0.64 - -0.80,和0.73,95%可信区间0.70 - -0.77,分别)。
揭示风险评分计算器和FPHN ItinerAIR-HTAP预测方程预测显示良好的歧视和校准的生存FPHN和揭示军团,分别显示预后generalisability在地理上不同的多环芳烃。一旦前瞻性验证,这些可能成为有价值的工具,在临床实践中。
文摘
揭示风险评分和ItinerAIR-HTAP方程显示地理有效性(generalisability)在多环芳烃种类不同http://ow.ly/INyx8
介绍
肺动脉高压(PAH)是一种罕见的、进步的条件以增加肺动脉压力和肺血管阻力逐渐增加导致右心室衰竭和死亡(1- - - - - -5]。多环芳烃可能是特发性,遗传基因缺陷(相关),或与另一个条件或暴露于毒素或药物(如。抑制食欲的药物(anorexigens))。尽管进展多环芳烃在过去的十年中我们的管理和可用性的新疗法,病人的结果,虽然有所改善,仍然贫困(3,6- - - - - -10]。及时和准确的估计死亡风险可能会促使实施早期干预措施改善生存(11]。
病人注册中心提供了重要的观测数据特征的生存患者肺动脉高压(2,3,6,7,12- - - - - -17]。大量的注册中心实现了在过去的十年中PAH患者收集数据和分析的过程中多环芳烃在当前治疗时代(6,7,16,18- - - - - -20.]。两个这样的当代PAH注册中心包括美国注册中心来评估早期和长期PAH疾病管理(揭示)12,20.)和法国肺动脉高压网络(FPHN)注册表(6,21]。揭示了成人和儿科患者会议世界卫生组织的广泛定义组1多环芳烃和接收任何目前的治疗。FPHN注册登记患者所有形式的多环芳烃,其中包括患者前FPHN注册参加。
的一个预先确定的目标都显示(12,20.)和FPHN注册表(6,21)是识别预测短期和长期生存来自于治疗前基线评估。揭示和FPHN调查人员的生存预测模型基于多个参数,和报道当代预后方程(2,14]。这些方程在人口统计学验证从各自的注册表并没有导致模型的建设。这些分析的结果提出改善患者的生存多环芳烃与报道的美国国立卫生研究院的原发性肺动脉高压注册表(13,14,18,22- - - - - -24]。
验证模型开发的一组在不同的患者人群评估他们的generalisability25,26]。在这个报告中,我们描述一个协作的结果,用来评估的外部有效性(或generalisability)揭示和法国risk-predictive模型。
材料和方法
患者来源
揭示和FPHN观察,未来的注册中心的患者诊断为肺动脉高压在美国(揭示)和法国(FPHN),期间进行了相同的疾病知识的时代,病人管理和治疗。揭示的方法论和登记患者的基线特征前面描述的(12,20.]。简单,显示注册表包括3515名患者被诊断为小组1 PAH来自55个参与中心(大学附属医院和社区)在2006年和2009年之间(图E1) (25]。FPHN是国家集中的专业网络肺动脉高压单位由一个转诊中心在法国大学医院协调。FPHN进行了第一次PAH注册在2002 - 2003年(以下简称FPHN ItinerAIR-HTAP),其中包括674例患者随访3年以上(图E1) (6,14,15]。2006年11月,FPHN发起一个新的国家注册中心(以下简称FPHN注册)的所有组肺动脉高压(图E1) (21]。患者诊断为肺动脉高压或之后的2006年11月是前瞻性纳入FPHN注册表。患者早期诊断进行回顾性注册日期。FPHN注册仍然开放,目前包括超过6000患者肺动脉高压。
研究设计
揭示和FPHN协作包括两个模块:1)评估FPHN ItinerAIR-HTAP预测方程使用显示验证组;和2)评估预后风险评分计算器使用FPHN注册验证队列。
透露,FPHN ItinerAIR-HTAP,后来FPHN注册独立开发了不同的招生标准,数据收集和随访的时间。inter-study分析,验证军团建立近似每个注册中心定义的纳入和排除标准最初开发他们的预测模型。参数用于构建军团没有参数用来预测死亡率。研究跨度为生存分析不同注册中心,并将在每个模块的描述如下。为研究模块,生存是审查个人的目标跟踪时间方程最初是基于(3年揭示验证群FPHN ItinerAIR-HTAP方程(14,15)和1年的FPHN验证队列揭示风险评分(2,13])。病人的价值观并不对所有变量预测模型中可用。缺失的数据并没有构成挑战法国注册的验证显示方程因为缺失的数据类别,包括明确的参考的计算和分配零分,揭示风险评分。的揭示验证FPHN ItinerAIR-HTAP方程,然而,没有规则为缺失的数据开发的,所以分析进行non-missing患者数据的一个子集的所有三个参数FPHN ItinerAIR-HTAP方程变量。以下两条规则允许验证每个队列人群中方程的目的是,为揭示分数的目的是提供一个预测即使数据失踪和FPHN ItinerAIR-HTAP方程的目的是提供一个结合预后评估当6分钟步行距离(6随钻测量)、心输出量。
模块1:评估FPHN ItinerAIR-HTAP预测方程揭示验证队列
的FPHN ItinerAIR-HTAP三任方程(包括女性在内的大6随钻测量和提高心输出量)预测生存3年从诊断(14,15]。内核的方程是: 生存在年计算t exp (−0.02−0.28×t)(x, y, z)。这是来自生存分析的事件患者的人口总和(n = 56)和其他病例诊断后3年内条目(n = 134)招募了研究FPHN ItinerAIR-HTAP注册中心从2002年10月至2003年10月14,15]。方程来近似FPHN ItinerAIR-HTAP合格标准(15),揭示出了这种分析的验证队列由最近诊断(诊断右心catheterisation < 1年之前报名),首次治疗患者年龄≥18年特发性肺动脉高压(IPAH),家庭多环芳烃(FPAH)或anorexigen-associated PAH (APAH),类似事件人口选择当开发FPHN ItinerAIR-HTAP方程。这个验证研究队列被分成子组的患者没有缺失数据对所有FPHN ItinerAIR-HTAP方程参数与那些有任何缺失的数据。
生存的FPHN ItinerAIR-HTAP方程发展群,估计从诊断而不是报名(以避免幸存者偏见)结合人口事件和流行的病人(延迟输入模型被用来避免不朽的时间偏差与左截断(27])。移植患者审查时移植,无论后续的结果,为了对应FPHN ItinerAIR-HTAP分析即使患者移植后在揭示。因此,审查移植是一个分析的决定,而不是一个研究设计元素。
模块2:评估揭示风险评分计算器FPHN验证队列
揭示简化风险评分计算器是来源于预测方程发展的生存分析显示队列(n = 2716) (2,13]。它包括19个变量与1年存活率显著相关,分配每个生存的独立预后因子加权值确定多变量分析(表1)。揭示预测模型开发的主要流行队列。这是进一步验证新诊断患者的前瞻性群组PAH显示预后方程占幸存者偏见和新诊断疾病患者是一个很好的模型(2,13]。The FPHN validation cohort was selected to approximate the inclusion/exclusion criteria defined to develop the REVEAL risk score calculator [2,13]。FPHN注册表的数据截止2011年11月。
揭示发展方程队列,零是由病人登记日期(日期的知情同意)。报名日期不适用FPHN注册表,因为它是不习惯以类似的方式显示。因此,零是为FPHN验证队列定义如下:初步评估患者在11月1日之前,2006年的时间被定义为零后首次访问的日期11月1日2006(包容)。患者最初的评估后,11月1日,2006(包容),零被定义为初步评估的日期。揭示风险评分计算器确定肾功能不全是一个危险的因素,但肾功能数据没有收集FPHN注册表。因此,没有肾功能不全的验证分析参数。
统计方法
每个方程的外部有效性是基于性能的预后模型的校准和歧视,下面的方法ltmanet al。(28)和C的书(29日]。C的书(29日笔记”文学心血管风险预测模型的性能通常被认为是完全c统计的基础上的大型前瞻性群组研究尽管存在风险可以直接估计”和“校准已经很大程度上被忽视的讨论模型适合”。因此,我们试图证明外部效度通过评估不仅歧视,但校准。
模型校准是评估通过比较kaplan meier和95%置信区间估计中观察到验证组的生存预测方程;生存率的预测是基于发布的预测方程。方程和揭示计算器歧视是由计算的概率一致性(c指数)30.,31日]。除了发表的分析方程,β-coefficients提出的适合在FPHN ItinerAIR-HTAP预测方程进一步评估通过安装一个新的Cox比例风险模型显示数据,而否则保持原文的结构让FPHN ItinerAIR-HTAP模型。
结果
模块1:评估FPHN ItinerAIR-HTAP预测方程揭示验证队列
病人的特点
显示验证组的评价FPHN ItinerAIR -HTAP预测方程,包括292名患者non-missing数据对于所有FPHN ItinerAIR-HTAP方程参数(图1)。显示验证和FPHN ItinerAIR-HTAP方程发展军团大约可比的特点(表2),除了揭示验证队列包含更高比例的女性(78%与63%)和较低比例的anorexigen-APAH (3.4%与13.2%)比FPHN ItinerAIR-HTAP方程开发群体。两个组别有类似的功能类(FC)概要文件在诊断,大多数患者在纽约心脏协会FC三世。与缺失的数据显示验证组6随钻测量心输出量(n = 144)和non-missing数据(n = 292)通常是相似的,但不同的比例对患者功能四级(表E1)。
生存
生存的诊断显示验证组根据FPHN ItinerAIR-HTAP方程四分位数显示在风险图2一个。死亡风险之间的不同的分离是清楚的四分位数3年来,只有死亡风险最高四分位数显示有意义的分离从其他的第一年。在3年的随访,患者死亡风险最高四分位最低生存估计,高达53.9%,这一比例为82.5%,87.7%和93.3%在上三个四分位数。
预测的与观察生存3年所示图2 b。危险分层的揭示验证队列使用FPHN ItinerAIR-HTAP方程显示高之间的歧视和sars这类低死亡率的风险病人有益。观察在揭示符合生存生存和略好于预测,预测的FPHN ItinerAIR-HTAP方程,特别是中产阶层。最大的差异在第二个和第三个四分位数风险有8个和11个观察到死亡,尽管预测14.8和20.1人死亡。尽管验证的目的:只关注模型的目的是观察揭示生存也计算APAH-connective组织病(CTD)患者危险分层的四分位数。这些患者生存估计为82.9%,69.0%,62.0%,和45.2%,低于87.2%的预测值略微下滑,77.0%,66.5%,48.8%。相比之下,主要分析群体明显观察到的生存或略微比预测四分位数。
这位连任三届的FPHN ItinerAIR-HTAP Cox比例风险模型改装为所示的目标目的是揭示数据表3。应用FPHN ItinerAIR-HTAP参数显示验证群体表现出良好的相关性估计风险比率(小时)之间的两个研究和一个健壮的c指数为0.72 (95% CI 0.64 - -0.80)。改装的三个β-coefficients FPHN ItinerAIR-HTAP方程揭示数据,否则没有变化的结构方程,提出了一个类似的适合这三个参数显示,尽管6随钻测量似乎适度强预测(HR 0.99与增加1.00公尺)透露,心输出量可能适度较弱的预测(HR 0.85与每L·0.76分钟−1)。我们进行了灵敏度分析取代心输出量与心脏指数方程确定心脏指数(心输出量涉及身体表面积)可能会影响到潜在患者体重和身体表面积差异在美国和法国。我们发现了类似的趋势(HR 0.75, 95% CI 0.44 - -1.29),最有可能因为心输出量是三个预测方程的最弱的法国模式发展研究小组和美国确认。
模块2:评估揭示风险评分计算器FPHN验证队列
观察1年生存患者死亡率风险评分地层鹿,8,9,10 - 11或≥12 96.4%,88.7%,86.3%,分别为78.6%和62.1%。这些是接近每一个预先确定的预测死亡率风险层次,虽然比预期更多的事件在统计学上观察到的风险地层与8(34所观察到的风险评分与20.9预期),这意味着完全的负面预测值与分数相关8可能会低于预测根据观察到的kaplan meier (88.7%与90 - 95%基于内部揭示验证)。1年期的c指数生存和风险评分为0.73 (95% CI 0.69 - -0.77) (图4 b)。
讨论
目前对学习生存相当大的国际努力,分数和风险预测方程在多环芳烃27,32,33]。这种协作性研究是一个重要的第一步在外部统计验证两个预测模型的多环芳烃在现代治疗患者的生存时代。揭示和FPHN FPHN验证组展示了良好的歧视,揭示预测模型,分别。
的FPHN ItinerAIR-HTAP方程精确分层匹配根据IPAH患者的风险,美国人口遗传多环芳烃和anorexigen-APAH。更好的生存在揭示验证队列与生存的预测相比FPHN ItinerAIR-HTAP方程可能反映出的影响排除患者缺失的数据和/或注册中心之间的内在差异,如招生时代,重合PAH-targeted药物可用性和身体质量指数。验证组的组装FPHN注册证明良好的歧视,揭示风险评分计算器。观察和预测生存相关的使用揭示风险评分在FPHN验证队列。
尽管每个验证队列是构造近似方程发展群体,这两个产生的人口没有精确匹配。显著的差异包括不同的入学时间。尽管有这些差异,验证队列相似的小时估计原始估计FPHN ItinerAIR-HTAP方程,可能反映了事实,心输出量是一个较弱的预测比性和6随钻测量FPHN ItinerAIR-HTAP方程。的确,取代心输出量与心脏指数在考克斯改装模型产生类似的不重要的人力资源。每个方程证明了良好的歧视性的能力在各自的验证队列:揭示风险计算器和FPHN ItinerAIR-HTAP方程c指数为0.72和0.57,分别在最初的来源。相同的歧视性的能力保持在验证军团,c指数为0.72和0.73,模块1和2,分别。然而,重要的是要注意,同样高c-indexes取得了其他研究中使用单一参数(34),有相当大的争论是否使用多因素模型在个人因素来保证提供足够的好处增加的复杂性(24]。死亡的潜在风险评估的重要性,多环芳烃基于多因子的评估与单个参数已被证明在几个分析使用揭示风险评分[24,35]。这些模型可能预后提供一个更好的适合病人的个体层面的风险,可能不会被从一个临床参数。然而,单一参数的相对价值评估,这往往比预测方程和简单很强大,需要进一步研究。
的验证FPHN ItinerAIR-HTAP预测模型进行了回顾,推导方程(5 - 6年之后15]。因此,揭示群体之间的比预测生存可以解释为一个“时代效应”;自完成FPHN ItinerAIR-HTAP出现了戏剧性的减少单独使用传统疗法。虽然相关不确定因果关系,在这短时间内治疗模式的变化是惊人的,可能解释“时代效应”。更深入讨论的“时代效应”在众多PAH注册中心是由McG咖啡匙et al。(36]。
狭隘定义验证军团是类似于开发军团可能限制外部有效性的广度。例如,大量的患者排除在法国的评估方程由于失踪6心输出量随钻测量或评估,除了性,应用所需的参数三届FPHN ItinerAIR-HTAP方程。事实上缺少评估患者更可能是FC IV表明数据没有丢失的完全随机。这反映了临床实践和强调,方程需要non-missing数据只是generalisable患者完整的数据。虽然看起来是合适的公式概括只有那些病人参与的措施公式,也有可能一个不同的群体或多或少的缺失数据可能产生不同的结果。然而,重要的是要澄清,这些数据丢失是由于测试没有被执行,不是因为贫穷遵守电子病例报告的形式完成。因此,缺失数据突出表明,目标人群的预期用途可能会低于预期,但这并不限制其潜在目标人群中有用。揭示方程涉及明确的评分指令相关缺失的数据,但它仍有可能受到不同程度的缺失的数据,这是部分原因,验证在不同的军团是至关重要的。方程的另一个区别是,FPHN方程是解决移植前死亡率,而揭示风险评分的目的是预测移植患者总死亡率没有限制。虽然没有揭示风险评分的审查在移植患者移植与比例风险假设不一致(移植后预测不同于移植前危险因素),审查患者在移植FPHN方程本身显然是信息的一种形式审查。 In spite of these differences, the REVEAL and FPHN validation cohorts provided a large population of patients for a robust evaluation of these models.
统计验证,它强调歧视和校准的数学预测,并不等同于临床验证的工具。揭示和FPHN注册的数据,和两个方程来源于他们有用的比较病人的特征,预测结果在两个不同的种群,并测试FC等预后指标的有效性,6随钻测量和心脏指数。然而,揭示风险评分的使用计算器和FPHN ItinerAIR-HTAP方程在日常临床实践需要进一步评估患者的多环芳烃,准实验设计,而不是观察(35]。
虽然这inter-study合作减少了意外错误的机会没有增加偏见常见的内部验证,我们的研究有几个主要的局限性。这种分析回顾,并不是所有的临床参数可用于每个病人;事后程序需要处理缺失数据。因为FPHN Itinerair-HTAP方程被开发应用于病人诊断为IPAH, FPAH或anorexigen-induced PAH, APAH患者(如。多环芳烃与仪,先天性心脏病或portopulmonary高血压)在揭示一定排除在验证队列与提议使用方程是一致的。FPHN队列的使用作为一个外部验证的揭示风险评分是有限的,因为肾功能测量,揭示风险评分的分配一个“+ 1”分数,不收集的FPHN注册表。两个方程的另一个限制是,他们受到生存偏差如果他们被应用于不同的时间框架的提出和验证时间帧。方程预测生存时间的诊断可能不当悲观普遍病人和一个方程设计用于在任何时候在随访中可能不充分捕捉一些短期风险在确诊后的头几个月,(2,15]。此外,偏差相关的诊断和治疗的可用性可能是有影响力的。最后,我们承认missingness的风险可能发生非随机的在我们的研究中,可以明显偏见的结果当利用限制性群这些学科没有缺失数据,限制了其generalisability。准确评估疾病严重程度和预后是必要的指导疾病管理PAH,与当前指南推荐的组合建立预后参数(4]。这样的预测模型可能有潜力成为有用的工具在日常临床实践中识别高危患者,选择合适的先进治疗患者(37,38),或参考病人的肺移植(39]。仍需要进一步的评估,以确定是否使用这些预测模型将促进个性化和优化治疗策略(40]。进一步研究可能也会允许识别风险阈值的风险高增量和临床攻击性可能修改。随着我们对多环芳烃的理解及其管理继续发展和新疗法可用,这些预测方程需要更新,以反映当前的实践。
总之,揭示风险评分计算器和FPHN ItinerAIR-HTAP预测方程出现准确和校准FPHN和揭示验证组,分别表明其预后generalisability人口在地理上不同的多环芳烃,与重要的警告,必须非常小心在应用程序和解释在人口大量缺失的数据。一旦前瞻性验证,这些方程可能成为有价值的工具指导治疗策略在临床实践中。
确认
报告的作者悲伤的罗宾·j . Barst医学博士,2013年4月。她是一个受人尊敬的医生,研究员和同事。她的研究广泛关注肺动脉高压和她是一个杰出的领袖在儿科领域的肺动脉高压。Barst博士的贡献是无价的。
提供的援助与编辑支持这个手稿是安娜·刘(渗流通信有限责任公司、安嫩代尔,新泽西,美国)和资金由Actelion股价提供药品,公司(美国旧金山,CA)。
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
我们支持声明:Actelion股价制药公司的赞助商是揭示注册表,并提供资金和支持分析。
披露:披露可以找到与本文的在线版本www.qdcxjkg.com
- 收到了2014年1月6日。
- 接受2015年1月25日。
- 版权©2015人队