文摘
过去的十年已经取得了实质性的进展了解病理学、自然历史和特发性肺纤维化(IPF)的临床意义,最终建立两个有效的医学治疗。现在似乎是一个重要的时间重新考虑未来IPF的设计和开展临床试验。在过去十年的经验教训的基础上,我们使用这个角度看向四个关键注意事项前进有效且高效地IPF下一代的临床试验。这些都是:发展协调IPF临床试验网络;建立早期阶段预期概念验证研究;改编的晚期疗效试验设计批准的疗法的出现,;协议主要终端后期阶段的临床试验。持续进步领域的IPF需要创造力和所有利益相关者的合作。我们认为,解决这四个问题将鼓励和支持投资IPF的药物开发的新时代,并将导致更多的有效的治疗方法的快速发展。
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下一代的关键因素是什么在特发性肺纤维化的临床试验?http://ow.ly/I0TUc
介绍
特发性肺纤维化(IPF)是一种慢性、进行性fibrosing间质性肺病的特征的组织病理学的通常模式间质性肺炎(摘要)1]。这是一个疾病的老年人,局限于肺部,原因不明。IPF患者患有进行性呼吸困难和功能损害,诊断,中位生存时间大约3年(2]。
过去的十年已经取得了巨大的进步在我们对病理学的理解,IPF的自然历史和临床意义。这一历史时代达到顶峰在最近出版两个成功的三期临床试验项目和建立两个治疗选项IPF患者(3,4]。这是一个了不起的成就,将更好的IPF患者的生命,并且是向数以千计的患者参与IPF的临床试验。然而,尽管有这些新疗法,病人将继续经历疾病进展和死于IPF;仍然没有治愈。更好的治疗,特别是更有效的药物和药物组合,是一个迫切需要(5]。
我们预计,未来几年将见证重大变化IPF临床试验的设计和实施,由我们的临床试验设计日益复杂的知识。这个新时代需要创造力、灵活性和协作的所有利益相关者(病人、医生、学者、专业呼吸社会、行业和政府的赞助,和倡导组织)(6]。临床试验需要适应的存在有效的疗法和越来越多的潜在目标和利益相关者优先考虑的事。
本文介绍了四个关键因素,作者认为中央在IPF临床试验(表未来发展1)。与IPF这些因素并不是唯一的,我们相信他们generalisable其他条件使过渡到一个更复杂的和复杂的临床试验。这些考虑代表作者的观点,他们选择的主要作者(H.R.羽衣甘蓝和株式会社布朗)他们的兴趣和专业知识,以及他们的不同观点和选区,并不反映任何特定组织的观点。我们相信成功解决这四个问题将促进广泛代表性,临床试验在IPF的组织基础设施和建立标准实践和协议对早期和晚期阶段的临床试验,将最大限度地提高效率,每个研究对象的贡献。
协调IPF临床试验网络的发展
协调IPF临床试验网络组成的经验丰富的调查人员和中心与IPF临床试验的开展,开发并由利益相关者的广泛联盟(病人、提供者、科学家、专业社会,倡导组织、行业和政府机构),将提供一个稳定的基础和未来药物发展IPF (7- - - - - -9]。这些组成团体的积极参与将确保他们的优先事项纳入在IPF的下一个阶段的临床试验研究。临床试验网络概念已成功在其他罕见病(如。囊性纤维化),最近被美国国家癌症研究所(NCI)支持通过一个mit临床研究网络的发展10]。
全球努力开发和基金协调IPF临床试验网络(或一组网络)可以提供许多重要的好处。也许最昂贵地,它将使一个方便的发展,特征明显的临床试验研究对象感兴趣参与,大大提高审判招聘的速度和效率。这样一个群体,通过一个相关的注册表,也可以提供有价值的自然历史的数据,和成本效益的具体治疗方法的临床影响,尤其是对患者依从性,资源利用率和安全。此外,生物样本的收集与综合临床表现型选择网络中心可能通过促进广泛的科学影响组织和血液生物标志物的测试和验证。
协调临床试验网络也可以促进试验设计的标准化和行为。目前,参与多个临床试验中心导航各种方案特殊协议,包括不同的方法和时机的研究过程(如。肺量测定法和6分钟步行试验)。这种可变性的研究设计和行为往往是任意的和不必要的,并使得cross-study比较困难。核心协议和网络可以建立临床试验研究设计模板作为一个基本的框架为未来试验的设计,类似于主协议(肺地图)最近推出了肺癌NCI公私伙伴关系,开发私人基金会和五个制药公司(11]。
制定和实施最佳实践在协调临床试验网络将减少变异的风险在常规临床护理中心(如。更频繁的肺康复或使用辅助的氧气)引入有意义的临床试验效果修改和解释复杂化。即使是很小的效果修改或无节制的混杂在IPF相关,在预期的最单一药物疗法是温和的影响。
临床试验管理(如。承包、伦理审批、网站激活和监控)是一个主要的后勤和财务负担研究赞助商。临床试验合作网络可以建立集中审查过程和流线型的研究网站管理,证明了NCI的国家临床试验网络(10]。它可能是一个国家联盟网络是最可行的方法给国际差异试验管理、监管要求、资金和优先级。
最后,协调临床试验网络可以更广泛的IPF社区参与未来的试验设计,开发和实施。这将减少赞助商的风险相当大的资源投资于化合物的临床试验病人社区的兴趣有限,生物合理性问题,挑战或低效率的研究设计。随着竞争患者和需要的样本大小增加,协调临床试验网络可以提供宝贵的输入和指导赞助商寻求开发高质量、高影响力的试验。
建立对早期阶段概念验证研究的期望
持续投资在基础科学研究的生物学研究肺纤维化导致化合物的识别有前途的临床资料。尽管如此,这些化合物转移到患者给予实质性的风险:临床参与主体的风险和金融风险赞助商。这种风险是明显的IPF因为可靠的临床前模型可以用来“减少”的潜在药物化合物还不存在。而持续投资在临床前模型(特别是人类组织的模型)是至关重要的,我们相信一个理性的和有效的方法,早期阶段的概念(或证明机制)试验将允许更便宜、更小、更快、更聪明的早期阶段试验药物开发者提供可操作的信息化合物潜在的临床疗效。
早期阶段的许多方面概念验证试验设计是由细节感兴趣的化合物及其提出的目标,但我们建议所有赞助商将以下基本原则纳入研究设计。
首先,早期阶段概念验证终端应该通知生物活性和作用机理。这将需要临床前开发超越动物模型包括使用人类组织的调查,确定生物标记(如。血,支气管肺泡灌洗和成像)可以作为读数复合生物效应的病人。临床疗效端点(如。改变用力肺活量(FVC)或6分钟步行距离,全因或呼吸道住院治疗,急性恶化)应该在早期阶段不超过探索性研究。这种方法需要赞助商决定从早期到后来发展阶段主要是基于了解化合物的作用机理和在病人预期生物效应的证据。
其次,早期阶段概念验证研究设计应最大限度地提高效率增加一个积极的信号的可能性。识别的子组的患者更有可能回应一种化合物的作用机理(所谓的“预测”队列浓缩)可能允许检测生物端点的显著差异相对较小的样本大小(12- - - - - -14]。额外的研究设计方法,提高审判效率等交叉组,与多个时期的比较试验,分析方法,使用平均等级分数考虑多个终端也可以大大提高研究能力(15- - - - - -18]。
最后,测试类药物(即。药物开发的其他迹象)应该继续只有当有引人注目的临床前数据支持他们在IPF使用。测试类药物风险标示外使用这些化合物之前,任何有意义的临床试验结果证明的好处,和在某些情况下可能会造成伤害19- - - - - -22]。
适应阶段后期疗效试验设计的出现有效的疗法
全球IPF社区现在可以访问两个有效的疗法,nintedanib和pirfenidone IPF的治疗。这极大地改变了这种疾病的患者的管理(4]。的出现有效的治疗方法对未来的设计具有实质性影响后期阶段的临床试验。
第一,入学阶段后期临床试验涉及团体接受任何治疗都将被证明是不切实际的,至少在IPF患者的人口,大多数临床试验的关注。虽然有些病人可能选择不需要,可能没有访问,或停止服用nintedanib pirfenidone由于不耐受或持续的疾病进展,我们相信这个群体可能具有挑战性的识别和代表性的IPF人口。如果这是真的,未来阶段后期临床试验需要将可用的治疗方法,通过设计直接或附加协议。
其次,后台使用有效的疗法患者参加临床试验可能会减缓病情发展,改变疾病活动的措施,减少事件率和辍学率增加由于不良反应增加。这些因素会增加样本容量和/或试验持续时间要求为了维持足够的统计能力。赞助商需要相应地调整他们的研究设计考虑,最大化的可行性,同时保留临床可解释性和意义。我们相信这是最有效的方法浓缩。
队列浓缩策略使用患者前瞻性地选择一个研究人口特征的检测一个复合的效果会增强12]。队列浓缩提高审判效率在两个方面:首先,通过包括患者更大可能性的一个结果(终点)的利益;其次,包括那些患者应对复合的可能性更大。队列浓缩已经成功用于增加癌症和其他疾病(它已经被纳入精密医学)的概念(23,24];然而,它在IPF尚未建立。
使用预测模型识别感兴趣的病人患的结果(如。疾病进展、急性恶化或死亡)提供了一个机会“预测”队列浓缩(12,25- - - - - -30.]。IPF预后浓缩的一个例子是严重生理障碍患者的招聘住院和死亡的审判动力,因为这些病人一直在体验这些结果显示增加率(31日]。入学率可能是有限的人口,或审判可能使用这个队列作为预先确定目标群的分层随机(32]。描述早期阶段概念验证研究队列浓缩也可能提供一个机会“预测”队列浓缩在稍后阶段临床试验通过识别子组的患者更有可能对一个给定的药物(33,34]。这可能是有用的治疗针对特定sub-phenotypes IPF,如伴有肺气肿(所谓的合并肺纤维化和肺气肿)或肺动脉高压。只要有可能,使用队列浓缩策略在后期阶段临床试验设计是强烈建议。
协议主要终端后期阶段的临床试验
后期阶段的临床试验在IPF不一致在他们的选择,和分析方法,主要终端。最常见的主要终点迄今为止FVC随着时间的变化。有很多原因,包括FVC病人管理的重要性,它与死亡率,其易于测量和有利的性能特征(导致较小的样本大小和缩短研究时间)。变化的主要限制FVC作为主要终点已经对其临床意义的不确定性,及其容易缺失的数据。虽然仍然是一个缺乏共识关于FVC的相对优势和局限性(35- - - - - -37),现在强监管的先例使用FVC的变化;我们相信FVC变化量是一个可接受的端点在IPF后期阶段的临床试验。应该有标准化的分析方法(如。处理缺失数据,选择大小的统计检验和展示效果),这样未来的试验可以更容易的裨益。
有广泛共识的利弊通常提到的候选人主要终端如FVC、症状负担和死亡率。复合材料的这些和其他端点可用于更广泛的定义疾病负担的变化或发展,并且可以提高敏感性药物效应和审判效率(38- - - - - -40]。方法排名多个终端(如。死亡率、急性恶化或疾病进展)通过一个层次结构,占他们的相对临床重要性可能也会允许提高效率(41,42]。
我们提供了一个起点选择讨论的相对优势的主要终端表2。重要的是,我们相信几个潜在的主要终端(如。定量措施的症状/疾病负担,血液生物标志物和放射学)需要进一步发展之前准备好使用和不包括。主要终点的选择在后期阶段临床试验将取决于假设被测试(如。疾病的修改与症状管理)和病人人口登记(如。IPF患者肺动脉高压或伴随的肺气肿)。临床实验应该包含队列浓缩策略等问题的影响(如。温和的与严重的生理障碍)和提出的作用机制(如。antifibrotic与症状缓解)到他们的决策在端点,征求所有利益相关方(输入如。病人、提供者、科学家、倡导者、行业和政府机构)。
总结
仍然是一个巨大的未满足的医疗需要IPF患者。描述四个关键因素,我们认为将导致更有效的和有效的临床试验在IPF的未来。我们希望的发展协调IPF临床试验网络,建立预期的早期阶段概念验证研究,后期阶段的适应效果试验设计有效的治疗方法的出现,和主要终端协议阶段后期临床试验将鼓励所有涉众投资这在IPF药物开发的新时代。
脚注
利益冲突:披露可以找到与本文的在线版本www.qdcxjkg.com
- 收到了2014年的10月28日。
- 接受2015年1月2日。
- 版权©2015人队