摘要
炎症在PAH发病机制中作用的证据:一项新的研究表明CTEPH中有炎症http://ow.ly/OxixF
慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)是毛细血管前肺动脉高压(PH)的常见原因。它被认为是症状性或无症状性肺栓塞(PE)或静脉血栓栓塞(VTE)的长期并发症[1- - - - - -3.]通过对欧洲大型注册中心的回顾性分析,这一点现在看来很清楚[4]及国际准注册中心[5CTEPH,正如它的名字所示,在某种程度上与一个或多个血栓栓塞事件有关。但少数患者(~ 0.1 ~ 9%)的原因是6,7最初患有静脉血栓栓塞或PE的患者最终会发展为CTEPH,而绝大多数人能够解决血栓并恢复正常生活,这仍然是个谜。对流行病学研究中发现的诱发因素的识别,为该病的病因提供了一些线索[4],如感染(骨髓炎)和恶性肿瘤、留置导管或心室-心房分流、脾切除术、慢性炎症(如。炎症性肠病)和涉及凝血系统的遗传易感性[4,6].
CTEPH作为PH分类第4组中的唯一病因,占据了一个好的位置[8]这不仅是因为上述公认的VTE/PE相关性,也是因为肺动脉内膜切除术(PEA)是一种主要的外科治疗方法,而且通常是治疗性的,而PH分类中的大多数其他病因需要药物治疗,此时无根治性治疗。在这种情况下,CTEPH真的是独一无二的,还是与导致PH的其他病理学有相似之处?
炎症在肺动脉高压(PAH)(PH分类的第1组)的发病机制中已被越来越多地认识到,这一点已被持续的大量研究和文章所证实[9- - - - - -14].除了异常的细胞增殖(如。内皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞)是肺动脉高压肺血管重塑的特征,炎症细胞,如巨噬细胞和淋巴细胞,在血管壁的不同组成部分内和周围,早已被认识到[15].同样,各种炎症标志物,如细胞因子和趋化因子,在人类疾病中以及在PH动物模型中,在肺组织或循环中都有表达[16- - - - - -21],并已检测到循环抗体[11,22- - - - - -24].许多炎性生物标志物可以预测生存率[13,25,26].
在这一期的欧洲呼吸杂志Quarcket al。[27]验证了炎症和血管生成不足均参与CTEPH发病机制的假设。他们专门研究了临床、生物学和形态学参数之间的潜在联系,使用的组织材料来自52名在他们的机构接受PEA治疗的CTEPH患者。他们分析了病理组织的组成,包括胶原蛋白、弹性蛋白、纤维蛋白和脂质含量以及细胞类型(即。内皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞),使用免疫组化作为主要的研究工具。他们确定了四种类型的病变(新内膜病变、血栓形成病变、再通病变和动脉粥样硬化病变),并由此得出了疾病严重程度的定性评分系统。他们观察到巨噬细胞、t淋巴细胞和中性粒细胞(炎症)在动脉粥样硬化和血栓性病变中基本积累,而血管生成在所有四种病变中都发现。血管新生评分低的标本预测预后差,临床定义为pea后持续肺动脉高压,需要药物治疗,生存期差。
通过ELISA对循环炎症标志物的平行评估,他们发现这些患者中几种炎症标志物的升高,包括c反应蛋白(CRP)、白细胞介素-10、单核细胞趋化蛋白-1、巨噬细胞炎症蛋白-1α和基质金属蛋白酶(MMP)-9。进一步证实血浆CRP和MMP-9分别与中性粒细胞和巨噬细胞的聚集有关。基于这些发现,作者认为炎症和血管生成改变都是该病的发病机制,并反映了较差的临床结果。
仔细分析病人的临床参数表明,诱发因素或潜在疾病,正如你所预料的那样,在绝大多数的患者中,有77%的病人经历过一集急性静脉血栓栓塞,超过三分之一有血栓形成的危险因素如狼疮抗凝/ antiphospholipid抗体,以及有其他血栓形成危险因素的少数患者,如蛋白C或S缺乏、活化蛋白C抵抗、因子V莱顿突变和抗凝血酶缺乏。
根据Jamieson分类,研究者可用于分析的病理样本的多样性和病变的详细描述代表了本研究的显著优势。在获得的样本的形态计量学分析中是否有任何令人惊讶的发现?关于血栓性病变,而s指出,所有患者都接受了至少3年的抗凝治疗 在PEA前几个月(根据他们的局部治疗方案),观察到在PEA前已经接受PAH治疗的患者很少发现有血栓性病变,考虑到大多数PAH药物具有一定程度的抗血小板和抗血栓活性,这也许并不太令人惊讶。
相比之下,本研究强调了CTEPH中血管生成的重要性,因为除1例患者外,所有患者都有血管生成过程的证据。这主要是由所描述的四种病变中内皮细胞或萌芽毛细血管(称为血管生成早期)和成熟新血管(血管生成晚期)的存在决定的,新内膜病变的血管生成级别(新血管数量)最低,再通病变的血管生成级别最高。更重要的是,使用他们的评分系统,作者确定血管生成评分最高的患者最有可能是CTEPH的长期幸存者,而评分低的患者有持续的PH值或在PEA后需要药物治疗。同样,“晚期血管生成”在非幸存者、持续PH患者或需要药物治疗的患者中较少出现,而“早期血管生成”在所有CTEPH患者中均可见。事实上,“全面”和“晚期”血管生成的结合可以预测生存、开始药物治疗和持续ph值。这些发现具有直观意义。然而,整体血管新生与“病变年龄”之间的负相关,以及非幸存者的“病变年龄”更高的发现,则不那么令人信服。由于病变年龄被估计为PE首次急性发作和PEA之间的时间间隔,考虑到临床PE最初发作不一定是这些有诱发因素的患者的第一次血栓栓塞事件,因此很难确定这个时间。近四分之一的人口没有静脉血栓栓塞史,因此他们的年龄是不确定的。
炎症在这项研究中的作用如何?在CTEPH病变中发现炎症细胞和存在循环炎症生物标记物并不像以前描述的那样完全是新的[28,29].提示该疾病中存在某种程度的慢性炎症,类似于肺动脉高压。然而,这项研究中发现的中性粒细胞募集(预示急性而非慢性炎症)确实很有趣。更有趣的是,炎性细胞存在于血栓形成和动脉粥样硬化的病变中,而不是新生的和再通的病变中。这一发现表明炎症可能是血栓形成的积极参与者,而通过适当的血管生成对血管再通可能不那么重要。这当然与L昂et al。[1和其他人。
最后,作者做了一些有趣但相当初步的观察:1)血管内皮生长因子(VEGF)与PEA后的平均肺动脉压呈负相关,2)在PEA后持续PH的CTEPH患者中发现低VEGF水平。这些偶然但有趣的观察结果无疑提出了一个难题,因为一方面,血管通道和再通被认为是由生长因子驱动的,例如作为血管内皮生长因子[30]另一方面,具有炎症特性的血管生成调节蛋白(如。可溶性内皮素和VEGF受体-1)在PAH中升高,预测预后不良[25].重要的是,从机理的角度来看,作者试图将炎症、血管新生改变和临床结果联系起来(这是一项艰巨的任务),在这个临床研究中有些不足,因为观察性临床研究存在明显的局限性。众所周知,这种联系在组织修复、感染过程和癌症中起作用,可能是由缺氧和缺氧诱导因子调控的信号过程驱动的,这是一个基础的机制,但在这里没有进行研究。
这项研究有一些局限性。虽然血管生成评分是由不知道患者具体结果的病理学家进行的,但评分是定性的而不是定量的,没有由独立的检查人员证实,因此,有些主观。住院死亡率高得惊人;然而,作者在他们的辩护中指出,组织学标本的收集始于多年前,当时PEA围手术期并发症和死亡更为常见。此外,生物标志物的采血和组织学评估之间也存在不可避免的滞后,组织学评估对形态学(包括再通和炎症)和结果的结论更具有描述性和投机性。
最后,Quarcket al。[27]清晰地提供了改进的和权威的CTEPH病变及其各组成部分的景观。而在直接的病理观察领域,他们相当优雅的研究带来了关于CTEPH发病机制及其临床意义的新概念,具有高度的洞察力和挑衅性。
脚注
支持声明:这项工作得到了美国卫生与公众服务部——美国国立卫生研究院(NIH/NHLBI HL114910)的支持。本文的资金信息已存入FundRef.
利益冲突:可以在本文的在线版本旁找到披露www.qdcxjkg.com
- 收到2015年6月18日。
- 接受2015年6月19日。
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