摘要
端粒途径基因中的突变RTEL1是家族性肺纤维化的一个重要原因http://ow.ly/OahXy
几十年来,已经认识到家庭肺纤维化群的病例。虽然之前的研究在几种表面活性剂相关蛋白质中具有含有含义的突变[1-3.]和端粒相关的基因[4.-12]在大多数家庭中,他们疾病的遗传基础仍然不确定[13].在这一期的欧洲呼吸杂志,Kannengiesser.等等。[14]报告以端粒伸长叶螺旋酶1的调节剂中的稀有遗传变异(RTEL1)与家族性肺纤维化(FPF)有关。连同最近另外两份报告[7.那10]这项工作表明突变RTEL1是肺纤维化的一个重要遗传原因,约6%的家庭患病。
作者从170多个没有端粒酶逆转录酶的家族中选择了35个家族(塔特)或端粒酶RNA组分(TERC.)突变并从一个或两个受影响的个体进行基因组DNA的整体外壳测序。鉴于小尺寸的家庭和有限的受试者测序,标准统计协会测试不可行;因此,作者优先于与端粒生物学相关的基因中的罕见(次要的等位基因频率<0.01)遗传变异。如预期,没有变种塔特或者TERC.被识别;此外,作者没有在其他fpf相关的端粒基因中发现罕见变异,如trf1相互作用核蛋白2 (TINF2) [5.那8.那12或dyskerin (DKC1中) [4.那9.].在四个家庭中,罕见的变种RTEL1包括3个无义突变和1个无义突变。所确定的RTEL1在每个家庭内用疾病进行分离的变体,与短周围血液端粒相关联。然后使用作者使用结构建模技术,表明螺旋酶结构域中的两个畸形变体可能破坏DNA结合(R213W)或ATP水解(T49M);位于Harmbin-N结构域的F964L的影响较少,但可能会改变蛋白质折叠。
正如作者所指出的,每个亲缘关系的小规模表明,在每个家庭中受影响的个体之间可能有许多其他罕见的变异。另外,对这些进行了功能测试RTEL1需要变体来加强致病性的证据。尽管如此,鉴于端粒生物学和肺纤维化之间的良好关系,遗传变异RTEL1似乎是肺纤维化风险的另一个重要因素。
的生物学RTEL1只是刚刚开始阐明;然而,很明显,RTEL1在与基因组稳定性、复制和修复相关的多种基本细胞机制中发挥作用[15].常见的遗传变异RTEL1与外周血端粒长度有关[16]胶质瘤的风险[17通过基因组 - 宽协会研究。纯合和/或化合物杂合RTEL1hoyeral - hreidarsson综合征首次发现了突变[18-22),包括F964L。FPF-associatedRTEL1对螺旋酶结构域定位的变体,对于T环拆卸至关重要,以及C-末端,其中发现邻肠-N结构域和PCNA(增殖细胞核抗原) - 交互式区域。
迄今为止,由端粒途径突变引起的肺纤维化发病机制的基本机制仍然难以实现。通常提出,在2型肺泡上皮细胞(AECS)中缩短的渐进式端粒诱导过早衰老和再生能力的损失;但是,这一假设的直接证据是有限的。人类中2型AECS的寿命和营业额不知道。小鼠的谱系追踪模型表明肺泡上皮的换档缓慢发生(与皮肤或肠上皮相比)[23];因此,通过AECs中的连续细胞分裂的逐渐缩短逐渐缩短,似乎不足以解释特发性肺纤维化的肺部中发现的深刻的端粒缩短,或者为什么肺表型通常是端粒途径突变的第一个表现。模拟动物中的端粒酶突变已经证明挑战,甚至是晚期塔特和TERC.Null小鼠未能重新延长与人端粒途径突变相关的肺表型[24那25].通过诱导遮蔽物复合组分(端粒重复结合因子-2()诱导肺泡上皮在肺泡上皮中的DNA损伤响应激活(Trf2)导致AEC增殖、分化受损,并增加对博莱霉素的敏感性[26].同时有趣,该模型与杂合人体端粒途径突变的直接相关性并不完全清楚。尽管如此,显而易见的是,端粒生物学和肺纤维化之间存在重要的关系;进一步研究RTEL1以及其他与fpf相关的端粒通路基因可能会为这个问题提供新的线索。
作者报告了许多肺外表型,包括骨骼异常、肝病和造血异常。在另一个携带an的FPF亲属中也发现了肝病RTEL1罕见的变体[10].此前,在由其他端粒通路突变引起的先天性角化障碍家族中已观察到骨髓营养不良、骨骼异常和肝硬化[27那28].有趣的是,一个共同的遗传变异RTEL1最近也被确定为骨质疏松症的易感性位点[29].
随着对FPF基因基础的理解不断加深,我们提出的许多关键问题将需要肺纤维化学界的广泛合作来回答:
1)患者做RTEL1变异与其他FPF患者有相似的临床过程?K.annengiesser.等等。[14]表明疾病发作可能比其他FPF患者在其他患者中,尽管其他报告建议通常与FPF相似的模式[7.那10].
2)患者RTEL1和/或端粒酶途径变体反应特发性肺纤维化处理,包括pirfenidone和nintedanib?遗传预测因子的作用实际上是迄今为止的。
3)肺移植是否安全RTEL1突变?有几份报告表明塔特突变载体的风险增加了各种相关的并发症,包括髓抑制和肾功能衰竭[30.那31].类似的挑战可能会在患有RTEL1变体。
4)有证据表明fpf相关遗传变异的多效性肺和肺外表现,在个体中临床表型的关键决定因素是什么?似乎需要额外的基因或环境“二次打击”。回答这个问题还需要深入的流行病学研究体外和在活的有机体内造型。
5) FPF患者是否应常规进行外周血端粒长度检测?外周血单个核细胞端粒长度可能具有预后意义[32,并可能影响有关基因检测的决定。
6)是否应该对FPF相关变体的遗传测试成为常规?随着特定遗传变异授予预后或治疗相关的重要性,我们建议这应该与遗传咨询师协调进行[13].
7)应已知的FPF相关遗传变异患者的家庭成员是否经常进行常规筛查肺病?在我们的经验中,15-25%的无症状家庭成员≥50岁的证据具有高分辨率计算断层扫描扫描的间质变化[33].随着疾病有效治疗方法的出现,可以为早期发现疾病提供强有力的理由。
总之,不断发展的遗传证据继续将端粒生物学视为肺纤维化风险的核心。虽然更多的问题提前,鉴定了RTEL1由于肺纤维化基因提供了另一种重要的FPF遗传难题。
脚注
支持声明:从美国卫生和人类服务部门,国家卫生研究院(GRANT HL094296和HL92870)收到资金。本文的资助信息已存入FundRef。
利益冲突:可以在本文的在线版本旁找到披露www.qdcxjkg.com
- 已收到2015年5月6日。
- 公认5月11日,2015年。
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