文摘
Lymphangioleiomyomatosis是一种罕见的、进步的囊性肺疾病的特点是激活特异表达的哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)信号。
花絮这是一个阶段,多中心、非盲的研究mTOR抑制剂everolimus (2.5 mg·天−1升级到10 mg·−1在24 lymphangioleiomyomatosis女性)。主要终点是安全、药物动力学和血清血管内皮生长factor-D (VEGF-D)水平;二次端点是肺功能的措施。
everolimus 26周的治疗后,用力肺活量表现稳定,迫使到期量在1 s改善从基线,意味着变化(95%置信区间)的10毫升(−111 - 132)和114毫升(11 - 217),分别;6分钟步行距离提高了47米。平均VEGF-D和胶原IV从基线水平降低,从1730 pg·毫升−1934.5 pg·毫升−1,103 ng·毫升−180.5 ng·毫升−1,分别。不良事件大多是1级−2;口腔溃疡、头痛、恶心、口炎和疲劳是很常见的。严重不良事件怀疑是治疗相关的包括外周水肿、肺炎、心力衰竭和卡式肺感染。Everolimus血液水平剂量比例增加。
在这项研究中,everolimus一些措施改善肺功能、运动能力和降低血清VEGF-D和胶原IV。副作用通常是符合已知mTOR的毒性,尽管有些严重。
文摘
Everolimus改善肺功能措施和降低患者血清生物标志物http://ow.ly/MkQQK
介绍
Lymphangioleiomyomatosis (LAM)是一种罕见的、进步的囊性肺疾病(1- - - - - -6)结节性硬化症的发生作为表现复杂(TSC-associated LAM)或在缺乏TSC(零星LAM) [6,7]。林发生在男性和女性,但林几乎只局限于女性症状(3,4,6,8- - - - - -10]。林是由光滑的纤维细胞的渗透通常表现出的突变TSC2(11,12)和与失调有关哺乳动物雷帕霉素靶复杂(mTORC)信号,从而导致不适当的细胞生长、生存,和运动13]。超表达血管内皮生长factor-D (VEGF-D)患者已经证明林(14,15),已被建议作为一个有用的诊断工具(16)和疾病严重程度和治疗反应的生物标志物17]。
林的临床症状包括呼吸困难、自发性气胸、乳糜性胸腔积液和囊肿性破坏的肺可能发展为慢性呼吸衰竭(1,3,4,6,18- - - - - -20.]。肺功能下降3 - 5倍的速度在健康受试者(2,21,22]。临床上重要的呼吸障碍的发展大多数患者在出现症状后十年(20.),进展的速度是可变的;大多数病人诊断后存活10−20年以上(3,20.]。
林管理主要是支持,直到最近,激素治疗和强力霉素显示缺乏功效[13,23,24),但mTOR格局已经改变了治疗。双盲,安慰剂对照英里(多中心国际Lymphangioleiomyomatosis西罗莫司)的临床疗效和安全性研究,评估患者的西罗莫司LAM和肺功能异常、肺功能改善或稳定和功能性能改善和生活质量(QOL) (25]。改善血管肌脂肪瘤体积和肺功能的改善或稳定也被证明与西罗莫司开放试验的肾血管肌脂肪瘤患者由于TSC或林26,27]。everolimus治疗的临床疗效和安全性血管肌脂肪瘤被证实在随机,双盲,安慰剂对照,第三阶段EXIST-2(检查everolimus结节性硬化症研究复杂)的研究中,调查了TSC患者或零星的林28]。everolimus患者肺功能恶化略少比接受安慰剂,但结论基于结果从这个探索性EXIST-2端点是有限的短期治疗的风险和低的患者数量零星的。
在目前的研究中,药效学、药物动力学与LAM女性everolimus的疗效和安全性评估在非盲二期试验。功效生物标志物包括肺功能和高分辨率ct (HRCT)成像,也包括中等和探索性的端点。
方法
研究设计
这项研究是一个阶段活动花絮、多中心、非盲、nonrandomised within-patient多个剂量递增试验。这项协议是由独立的伦理委员会或机构审查委员会在每个中心,进行根据赫尔辛基宣言的原则。所有的病人提供书面知情同意和审判是在ClinicalTrial.gov注册(NCT01059318)。
病人
符合条件的患者是女性年龄≥18年诊断为林(零星或TSC-associated)确认通过胸部HRCT扫描和肺活检或胸部HRCT扫描结果,兼容LAM +肾angiomyolipomata乳糜性胸或腹部,腹部/盆腔淋巴结病或lymphangioleiomyomas,临床综合征兼容TSC的基因诊断成立,或血清VEGF-D > 800 pg·毫升−1。病人也有肺功能异常定义为在1 s (FEV用力呼气量1后)≤80%的预测价值管理的标准剂量短效β2受体激动剂(舒喘灵200µg)或FEV1< 90%的预测值postbronchodilator和未修正的扩散能力的肺一氧化碳(DLCO)< 80%的预测价值。妇女的生育潜力必须采取足够的预防怀孕期间学习和长达8周后最后一剂研究药物。
排除标准是第四类功能状态,FEV1< 30%的预测postbronchodilator,改变用力肺活量(FVC)或多或少地超过15%的筛选值的基线访问,使用西罗莫司或任何oestrogen-containing医学在4个月前筛查或在研究过程中,或使用前30天内的试验性药物筛选。也排除在外是肺移植患者上市或曾经接受了肺移植,有任何类型的胸膜疾病严重程度足以影响肺功能,有2个月内急性气胸、乳糜胸的筛选,有显著的血液学的或实验室异常,肝或怀孕或哺乳。
治疗
28天筛选后,患者接受everolimus 2.5 mg·−14周,其次是剂量滴定法(基于安全性和耐受性)5毫克·天−1然后10 mg·天,共4周−118周之后。一个平板电脑是在同一时间口服每天和一杯水。向下的标准剂量的调整是不可接受的耐受性,常见的术语标准(CTC) 3 - 4年级临床不良事件可能或可能由于everolimus,证实3−4级实验室异常或年级≥2肺炎或年级1与放射性肺炎恶化的证据。研究药物期间如果发生上述任一条件停止接收everolimus的前2周。是特别注意everolimus-induced肺炎的风险,一个高优先级的报告和管理计划。在发生安全问题在高剂量水平,剂量停止长达2周恢复在低剂量水平,升级为容忍10毫克·天−1一个额外的2周后。患者退出研究如果上述标准剂量持续2周后停止和/或减少或down-titration;everolimus过敏症的事件,4级非传染性肺炎,或复发性等级≤3肺炎;或在病人的要求。有一个可选的扩展期完成26周治疗的患者(62周),最后随访4−8周后是最后一个剂量的药物研究。合规监控了药丸数之间的互访。
端点和评估
研究的主要终点,安全性和耐受性和药物动力学和药效学(血清VEGF-D)措施。次要疗效变量包含的意思是改变基线FVC的措施,FEV1肺活量(TLC),DLCO6分钟步行试验的距离和(6-MWD)。患者评估每4周在调整剂量阶段,每2−3个月时稳定的10毫克剂量·的一天−1实现,然后每月在扩展阶段。肺量测定法是确定FVC和FEV执行1和扩展的肺功能测试是通过使用全身TLC体积描记法,DLCO、标准化6-MWD和血氧饱和度。肺量测定法评价遵循的建议美国胸科学会(ATS) /欧洲呼吸学会(ERS)工作组标准化肺功能测试(188bet官网地址29日]。血清VEGF-D水平测定使用单一ELISA基线和星期4,8日,14日和26日。其他生物标记,还使用ELISA测定,标记的组织破坏胶原蛋白(IV)和潜在的标记LAM(骨桥蛋白)的血液疾病。
根据医疗不良事件编码字典监管活动的术语。不良事件和严重不良事件,包括严重程度和关系来研究药物在每个访问记录。血液学、血液化学、心电图(ECG)和尿液是监测生命体征和身体状况。胸部x线摄影进行筛选和周14日和HRCT表现在基线和26周。综述了片和HRCT图像由一个独立的,瞎了放射科医师确定变化的基线符合肺炎,这可能表明存在亚临床性肺炎。磁共振成像在基线,获得26周,星期50评估血管肌脂肪瘤的存在。Everolimus全血浓度测定,用液相色谱串联质谱(量化的下限0.3 ng·毫升−1),初始剂量(槽水平)和2 h postdose(峰值)在周4,8、14和26所示。
统计分析
样本大小计算是基于估计的精度意味着everolimus槽水平和能力检测血清VEGF-D基线的变化水平。假设大约30%的辍学率,24日登记病人被要求确保16患者可用的26周的评估。认为变异系数的everolimus槽水平的75%(基于前面的研究中观察到的50% - -100%)和16个病人,一个双边95%可信区间(CI)范围从72%到139%的估计意味着槽水平。也与个体内的一个假定的变异系数或预处理后VEGF-D率≤100%,16个病人提供了大约88%的电力检测VEGF-D水平的双重变化与基线相比,在5%α水平(双向测试)。
安全分析集包含所有患者接受研究药物和药物动力学和药效学分析集包含所有患者无重大协议偏差影响药物动力学和药效学。没有缺失数据的归责。摘要统计信息提供了所有计算结果变量和95% CIs意味着药物动力学和药效学的端点。第四VEGF-D之间的关系和胶原蛋白水平和肺功能在26周探索图形和相关系数。所有统计分析使用SAS 9.2版本(SAS研究所有限公司、卡里、数控、美国)。
结果
研究从2010年1月24日,2012年6月16日。24岁女性患者平均年龄为42.5岁(范围、18 - 69)(表1在美国)为两个中心(n = 9),一个在法国(n = 7),另一个在意大利(n = 8)。撤军所示病人性格和原因图1。
耐心的性格。#:一个病人由于严重不良事件退出(2级周边水肿),被怀疑与研究药物和解决与呋喃苯胺酸治疗后病人everolimus停止。两名患者退出由于两不严重不良事件,其中一个被怀疑与研究药物(等级2月经过多)。其他病人血清低磷(1级)筛查,基线的访问,在研究过程中并没有觉得治疗相关。¶:一个病人撤回同意追求肺移植。+:三个病人退出四个不严重不良事件。一个病人经历了1级非心血管胸痛和增加氧气要求并不怀疑与研究药物有关。另一个病人发展双边、非特异性间质变化对高分辨率胸部x线断层摄影术被怀疑是与研究药物有关。第三个病人经历了增加γ-glutamyl转肽酶血液水平的怀疑与研究药物有关。
疗效数据分析基于药效学分析组(n = 24)。FEV FVC的稳定和提高1与基线值与everolimus证明(图2)。FVC和FEV1通常在增加50周的治疗期。26周治疗后,意味着改变FVC从基线是10毫升(95% CI−111 - 132)和有一个114毫升(95% CI 11 - 217) FEV的改善1。最大的增加FVC观察在扩展阶段的研究;然而,在扩展阶段的患者数量很小,随着时间的推移下降。
![图2](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/46/3/783/F2.medium.gif)
均值±扫描电镜从基线(BAS))用力肺活量(FVC),和b)在1 s (FEV用力呼气量1)在62周的治疗everolimus(药效学分析集)。满圆代表了26周的治疗期;圆圈表示可选的扩展开放时期。EOS:研究的终结。
从均值±6-MWD增加sd436.4±143.7米的基线486.2±128.4米在14周和489.1±122.8米26周的时候,表明各自的意思是增加44 m (95% CI, 10.7 - -77.3)和47米(95% CI 3.0−-97.0)。
所有24例可评价的药效学。中等水平的血清VEGF-D拒绝从1730 pg·毫升−1在基线935 pg·毫升−1在治疗期间,整体平均减少937 pg·毫升−1在26周(无花果3和4)。基线的变化之间没有关系观察VEGF-D和肺功能的变化(FVC, FEV1)。胶原IV水平也减少了everolimus治疗的平均基线103.0 ng·毫升−180.5 ng·毫升−1在26周(图4 b);没有相关基线在肺功能的变化。骨桥蛋白水平增加整个治疗期间(图4摄氏度)。
![图3](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/46/3/783/F3.medium.gif)
中位数(四分位范围)从基线(BAS)的血清水平的血管内皮生长factor-D (VEGF-D)(药效学分析集)。
中位数(四分位范围)的血液水平)血管内皮生长factor-D (VEGF-D), b)胶原IV, c)骨桥蛋白在26周的治疗everolimus(药效学分析集)。
耐受性是安全分析评估组(n = 24)。大多数病人(n = 22)收到了4周everolimus 2.5和5毫克每10毫克之间的5和62周。两个病人收到了2周everolimus 2.5毫克,3−4周5毫克,10毫克4 - 33周。服药情况很好(只有两个病人没有遵从100%)。不良事件大多是在严重程度等级1−2;大约50%的人怀疑everolimus-related。三年级口腔炎(口疮的性口炎和口腔溃疡)发生在两个病人;两人都怀疑是与研究药物有关。三年级糖尿病,水平的提高γ-glutamyl转肽酶,呼吸困难,鼻咽炎,周边水肿(主要考虑相关研究药物)报告了一个病人。没有人死亡。 Stomatitis and headache were the most common adverse events; other common adverse events were peripheral oedema, diarrhoea, nausea, cough, oropharyngeal pain and fatigue (表2)。大多数经历不良事件是在最高剂量水平。5名患者退出了研究,由于六不严重不良事件,所有在10毫克剂量(图1,表2)。
呼吸、胸和纵隔疾病报告为不良事件很常见(18例(75%)患者的报道)。虽然没有被调查人员报告编码肺炎,并没有证据表明这种基于肺量测定法,一个病人停止这项研究在6个月由于肺部疾病的特点是两国间质肺HRCT扫描变化。这个事件是被研究者认为是治疗相关(等级2)。病人没有间隙变化的证据胸片在14周评估,和她FVC保持稳定在6个月时间。她接受口服抗菌素治疗,没有持续到扩展阶段的研究。间质性肺发现从x光照片或HRCT被蒙蔽的专家指出共有12例;三个患者改变HCRT 6月指示恶化从基线,和一个病人胸片但恶化的证据HRCT上没有变化。其余患者表现出没有变化(n = 4)或改进(n = 3)。
总共12 8个病人严重不良事件报告;四个严重不良事件(外周水肿、肺炎、心力衰竭卡式肺感染)被怀疑与研究药物有关。一个63岁的女性提出了医院与乳糜性胸膜炎和呼吸困难309天后开始研究药物。她被诊断出患有肺部感染二级p .卡式肺和治疗成功与氧气和抗菌治疗。她指出有一个CD4淋巴细胞减少,免疫抑制被认为是因素之一。研究药物是她完成了38周的治疗后停止。事件被认为是CTC三年级和相关研究药物。一个69岁的女性与慢性阻塞性肺疾病的既往史,肥胖、高血压和葡萄糖耐受不良,被送往医院救治急性病毒性心包炎292天(42周)后开始研究药物。她被报道有支气管炎住院前13天,心动过速,心房纤颤和双边腿水肿在住院前5天。超声心动图显示肺动脉压力的40毫米汞柱,胸片与心脏衰竭是相一致的。她改善抗心律失常的治疗后随着抗生素、利尿剂、胰岛素治疗和肝素。所有事件被认为是二年级;只有心脏衰竭被认为是与研究药物有关。 She remained in the study until week 62.
总的来说,实验室中值值是稳定的。图5一个和b显示了随着时间的推移中肌酐和胆固醇水平。所有患者至少有一个正常范围以外的实验结果在某种程度上在研究过程中,大多数在血清胆固醇海拔。18例(75%)患者血清胆固醇在治疗高度;9名患者在筛选和/或海拔在基线。10个病人有≥1临床重大变化在实验室变量中被报告为不良事件,包括两名患者血胆甾醇过多(胆固醇7.14−9.68更易·L−1和5.25−6.47更易·L−1),两个hypertriglyceridaemia患者(甘油三酯1.81 - -5.43更易·L−1-7.61和1.76更易·L−1),和一个患者贫血(血红蛋白94−117 g·L−1)。一个病人经历了尿微量蛋白在第6周时接受everolimus 10毫克;到研究结束的这个已经逐渐发展到2 +(1级)尿液试纸测试。病人剂量调整和/或中断,但蛋白尿没有解决的时间完成学习。没有临床相关的生命体征的变化,没有一致的临床相关的心电图参数的差异,包括QT间隔或心率。
![图5](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/46/3/783/F5.medium.gif)
平均血肌酐和b)的总胆固醇水平与everolimus研究过程中。BAS:基线;EOS:研究的终结。
药物动力学分析设置由16个病人;八个病人unevaluable因为血浆收集,而不是全血(药物浓度测量矩阵)。Everolimus暴露增加dose-proportional方式:意味着±sd初始剂量血药浓度分别为3.1±1.33,5.8±3.02,11.0±3.45 ng·毫升−1和2 h postdose血药浓度分别为12.1±3.56,22.6±7.22,45.7±12.52 ng·毫升−1在everolimus剂量的2.5,5和10 mg·天−1,分别。
讨论
Everolimus治疗与FEV FVC的稳定和提高1相对于基线。改善肺功能持续在扩展阶段(60周的治疗,可能超出了)。这种持久的改善可能反映了潜在的利益与长期治疗持续时间或可能是不成比例的人工制品nonresponders撤军。在FEV everolimus治疗的效果1在26周(114毫升的改进改进150毫升50周)与最低限度的临床重要的变化相比毫不逊色100−120毫升观察支气管扩张剂报道在慢性阻塞性肺疾病(30.]。在一起,FEV的影响就越大1相对于影响FVC会倾向于支持减少气流阻塞。我们还观察到一个趋势改善运动能力,与47-m意味着增加6-MWD从基线(增加了23.3%),尽管有相当大的变化。
减少VEGF-D观察血清水平在整个治疗期间,大部分的减少发生在前2个月everolimus和变化的速度较慢,在8周和26 (图3)。这些早期的治疗药物动力学数据可能是有用的在未来规划VEGF-D-driven生物标志物试验。胶原IV everolimus治疗水平下降和骨桥蛋白水平增加,但第四之间没有相关性观察胶原蛋白水平和肺功能指标。
Dose-proportional增加everolimus接触观察,类似与血药浓度的患者接受这些剂量方案对其他everolimus治疗适应症(31日),这表明everolimus-treated LAM患者没有表现出明显针对疾病的药物动力学变化。
有12 8患者严重不良事件,包括四个被认为与研究药物(外周水肿、肺炎、心力衰竭肺孢子菌感染),导致戒断症状(外周水肿)。有五名取款不严重不良事件,包括menometrorhaggia hypophosphataemia,弥漫性间质变化对CT,非心血管胸痛和增加氧气的需求,和肝功能升高测试。大部分剩余的不良事件(口腔溃疡、疲劳)符合已知的everolimus耐受性。高退出率由于相关不良事件可能是相对高剂量的everolimus在这项研究中的应用;所有的不良事件导致中止研究发生在everolimus的最高剂量(10毫克)。研究利用低剂量可能在这个群体的负面影响降至最低。
一些不良事件遇到额外的讨论。一个病人经历了一个意想不到的严重不良事件p .卡式肺感染,被怀疑与everolimus和治疗后解决。这就提出了一个问题:是否应该考虑抗生素预防mTOR患者,特别是在更高的剂量。一个病人退出与弥漫性浸润与肺炎一致。4名患者在CT肺间质恶化的证据的发现,这可能表明亚临床性肺炎。肺炎被表示为常见的不利影响mTOR试验先进激素受体阳性乳腺癌患者,肾细胞癌和胰腺神经内分泌肿瘤32- - - - - -35]。肺与毒品有关的毒性,由于mTOR,可以是致命的持续曝光但通常可以受到剂量降级或退出。一个病人经历了严重不良事件的心力衰竭被怀疑与研究药物有关。这个事件解决后治疗和病人继续everolimus 20多周的研究。心脏mTOR的失败不是一个已知的副作用,并没有在其他mTOR试验报告(28,32,34- - - - - -39]。
不良事件概要everolimus的研究似乎大体相似,西罗莫司的英里研究[25]。最常见的不良事件与西罗莫司英里研究胃肠道事件,疼痛,皮肤问题,肺或上呼吸道事件。然而,肺或上呼吸道事件的数量在安慰剂组高于西罗莫司组在治疗期间(121与97事件)。严重不良事件肺也更频繁的安慰剂组相比,西罗莫司组治疗期间(13与2,p < 0.001)。五个严重心脏事件发生在三个病人在西罗莫司治疗,包括心包炎、心房心律失常、心动过速、流体embolisation后过载。两名患者在我们的研究经历了一个共有三个严重心脏事件(心力衰竭、心动过速和心包炎)。没有肺炎病例,肺孢子菌感染或心脏衰竭在西罗莫司英里。
我们的研究结果提供初步证据的有效性everolimus LAM和患者似乎通常与其他mTOR可比。研究随机、安慰剂对照英里(N = 89)演示了肺功能的稳定与西罗莫司(25),降低血清水平的VEGF-D,和改善症状和生命质量19]。因为我们的研究之间的相似性和距离的研究中,一个决定比较26周(6个月)疗效数据在我们的审判在FVC和FEV(从基线变化1安慰剂对照组)和6个月的数据从英里研究(见补充方法)。在26周,186毫升placebo-corrected FEV的改善1在我们的研究中观察到。这是略大于153毫升之间的绝对差异西罗莫司和安慰剂在英里的研究;然而,placebo-corrected改善FVC是低于(76英里的研究与230毫升)(补充表1)。
重要的是,有两个研究的患者群体之间的差异。病人年龄在我们的研究中是类似于安慰剂组的英里(44与46年),但患者的分布种族不同,有更多的亚洲英里安慰剂组(0%的病人与28%)(25]。同时,疾病严重程度并不在我们的研究在英里(基线FEV11.67与1.38 L),这可能影响FEV的速度下降1和placebo-corrected比较。基线FEV的效果1下降速度目前不清楚;一项研究表明,患者基线FEV更高1值FEV的速度较慢1较低的下降比基线FEV1值(5),但其他人没有发现相关(2,21]。
又无法推论分析比较英里VEGF-D数据与数据从我们的研究中,但基线VEGF-D水平≥800 pg·毫升−1这两项研究是一个可选的资格途径,意味着基线VEGF-D水平相似(2870与2223 pg·毫升−1)[25]。缺乏VEGF-D水平变化与肺功能之间的相关性在26周后我们的研究从英里是一致的数据,12个月的西罗莫司后显示正相关但没有基线6个月变化之间的相关性VEGF-D水平和基线FEV 12个月的变化1(17]。其他几个研究mTOR抑制剂治疗林已经出版。一项观察性研究在19林或乳糜性胸腔积液患者肺功能显示稳定和减少乳糜性胸腔积液和lymphangioleiomyoma大小与西罗莫司(40]。随后的长期观测数据分析从38 LAM患者有或没有TSC报道,肺功能稳定在大约3.5年的西罗莫司治疗,演示了通过减缓FEV的衰落1和DLCO(41]。此外,林小15个患者的回顾性研究表明,低剂量的西罗莫司改善肺功能和乳糜性积液42),和一个开放式试验个体血管肌脂肪瘤和林从基线FVC和FEV展示了重大改进1在女性与西罗莫司治疗12个月,6-MWD或没有变化DLCO(26]。积极虽然不那么令人印象深刻的研究结果也为西罗莫司报道在第二个小系列的患者,观察收缩的血管平滑肌脂肪瘤但没有明显改善肺功能,尽管肺的可用的病人数量分析端点很小(27,43]。总的来说,这些研究报告的不良事件和西罗莫司的案例报告是符合这些报道英里研究[25]。
我们研究的一个限制是开放的,单臂设计。然而,决定不包括安慰剂的手臂,在我们看来,适当考虑到后续英里研究的结果。西罗莫司与安慰剂比较的明显好处25)强调伦理设计试验时经常遇到困难孤儿肺部疾病如LAM (44]。
虽然剂量everolimus没有个性化,意味着槽通常指定范围内的水平获得5−15 ng·毫升−1在所有剂量水平的研究。即使在最高剂量水平的everolimus(10毫克),平均槽水平稳定状态是11.0 ng·毫升−1。Everolimus半衰期较短的(30 h与∼62 h)和增加生物利用度(∼30%与∼15%)相比,西罗莫司(45]。短半衰期使everolimus潜在吸引力的选择列出了林患者肺移植,因为药物暴露终止速度高于西罗莫司药物时停止的过程。重要的是要注意,由于出现支气管吻合的裂开在肺移植患者中,FDA已经放置了一个黑框警告使用西罗莫司的免疫抑制代理直接移植后时期。尽管everolimus没有肺移植的适应症,愈合缺陷类效果和同样的担忧有可能适用。
剂量范围在当前的研究是基于那些在肿瘤研究中安全使用。因为林是一个良性的,慢慢进步的肿瘤疾病,所需剂量范围可能大大不同于用于癌症治疗。药物剂量的在我们的研究中确定英里前研究和额外的数据还没有被出版。有人建议,低剂量mTOR可能有效的患者人群(25,42,46]。最优的使用和适当的剂量everolimus治疗LAM需要额外的调查。
结论
Everolimus治疗患者的零星或TSC-associated林与改善肺功能和运动能力(FEV的一些措施1和6-MWD)、FVC的稳定性和降低血清VEGF-D和胶原IV。不良事件符合已知的毒性mTORC1抑制剂。
确认
作者要感谢以下合作者的帮助在研究:让科迪亚,Chahera Khouatra,罗曼Lazor,格雷戈勒Prevot,法国LAM协会(欺骗),盐酸和中心d 'Investigation倩碧des(法国)。我们还要感谢林援助基金会在美国招聘。医学写作和编辑提供的援助在这个手稿的准备安德里亚博思韦尔和Traci Stuve ApotheCom与诺华提供的资金。
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
临床试验:本研究在ClinicalTrials.gov注册标识号NCT01059318。
支持声明:本研究由诺华公司赞助。为这篇文章一直存放在资助信息FundRef。
利益冲突:披露可以找到与本文的在线版本www.qdcxjkg.com
- 收到了2014年11月13日。
- 接受2015年4月4日。
- 版权©2015人队