摘要
耐多药结核病的利奈唑胺耐受性良好,但周围神经病变与累积剂量和暴露天数有关http:///wly/nx8wc.
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利奈唑胺超说明书用于治疗耐多药(MDR)和广泛耐药(XDR)结核病(TB) [1,2].最近,两个系统评价和荟萃分析指出了其有希望的疗效[3.,4].然而,利奈唑胺的毒性可能超过它的潜在益处。事实上,近60%的治疗病例报告了不良事件,严重事件的发生率很高,如贫血、周围神经病变、视神经炎和血小板减少。利奈唑胺剂量的减少与毒性的显著降低相关[5].此外,治疗药物监测(TDM)已日益被认为是结核病治疗领域的一项资产[6,7].TDM可以评估个体的利奈唑胺暴露情况,特别是该药物在个体间表现出很大的差异性[8],并观察到重要的药理作用[6].然而,LINEzolid暴露和不良事件之间没有明确的关联。在预期研究或常规护理中,未经常规评估药物暴露。不幸的是,TDM并不常规地纳入研究MDR-TB和LINEZOLID的研究设计[9,10].因此,我们旨在回顾性研究耐多药结核病患者中利奈唑胺的安全性和耐受性与利奈唑胺暴露的关系。
一项回顾性研究在两家结核病参考医院进行,分别是Beatrixoord结核病中心(荷兰哈伦格罗宁根大学医学中心)和E. Morelli医院耐多药结核病和艾滋病结核病参考中心(意大利桑达洛)。我们选择了接受利奈唑胺作为结核病治疗方案一部分的患者[11].两名研究人员检索了回顾性、连续的数据,包括:患者的人口统计学、临床和流行病学特征;药敏试验(DST)结果;利奈唑胺血清浓度,以0-24 h时间-浓度曲线下的面积反映(AUC0−24);以及关于疾病和治疗的详细信息。如果有不同利奈唑胺剂量的AUCs,则使用最长时间内给药的剂量曲线进行分析。评估安全性和耐受性,不良事件数据,如。白细胞减少,周围神经病变,贫血,血小板减少,视神经炎和胃肠道疾病,收集的医院记录或实验室文件使用当地参考价值和程序,代表临床实践。
在最初的112例患者中,54例被排除,因为他们年龄<18岁(n=7),由于最近入院而缺乏数据(n=9),有药物敏感结核病(n=4),或他们的TDM数据不可用(n=34)。排除年龄小于18岁的患者,以排除可能影响药理学的年龄相关发育变化。DST显示对中位数(四分位间距(IQR))分别为6.0(4.0-8.0)和8.0(7.0-10.0)药物的敏感和耐药。治疗期间任何一个时间点给药的不同活性药物数量的中位数(IQR)为6.0(5.0-7.0)。DST显示,对利奈唑胺的中位(IQR)最低抑制浓度为0.5 mg·L−1(0.25 - -0.5毫克·L−1).
表1描述利奈唑胺的AUC0-24利奈唑胺相关不良事件和无利奈唑胺相关不良事件患者的累积剂量和暴露于利奈唑胺的天数。AUC的分布0-24贫血(p=0.299)、白细胞减少(p=0.314)、视神经炎(p=0.612)和周围神经病变(p=0.261)患者的情况相同。最小血药浓度(C最小值在贫血(p=0.169)、白细胞减少(p=0.207)、视神经炎(p=0.98)和周围神经病变(p=0.477)的分类中,利奈唑胺的效果相同。周围神经病变11例(19%)。利奈唑胺累积剂量在mg·kg中的分布−1(p=0.041)和利奈唑胺暴露天数(p=0.003)显著高于周围神经病变患者组。45名患者中有5名(9%)出现白细胞减少(13名患者数据缺失):累积利奈唑胺剂量和利奈唑胺暴露天数没有差异(p=0.194和0.065)。只有1例患者有视神经病变。
在本研究中,我们旨在研究利奈唑胺毒性与利奈唑胺暴露的关系。回顾性队列中不良事件的比例低于最近一项大型荟萃分析的先前报道[4].在我们的队列中,我们发现贫血、周围神经病变和视神经炎分别在16%、19%和2%的患者中发生。然而,在meta分析中[4贫血、周围神经病变和视神经炎的发生率分别为38%、47%和13%。由于荟萃分析中纳入的研究数量众多,我们的回顾性研究中剂量不固定,以及数据重叠较小,比较剂量相关效应是困难的[4].事实上,在Beatrixoord结核病研究中心,其中一个结核病参考医院,75%的患者在研究中接受了2000国际单位剂量的红细胞生成素,每周两次,试图防止贫血,进一步复杂的比较。这可能在一定程度上解释了与荟萃分析相比,我们的队列中贫血发生率较低的原因[10].然而,对血红蛋白水平的回顾性分析显示,服用或未服用预防性促红细胞生成素的患者之间没有显著差异。
在周围神经病变患者中,利奈唑胺的累积剂量和患者接触利奈唑胺的天数显著增加。一个可能的解释是,与利奈唑胺C相比,利奈唑胺的累积剂量和接触利奈唑胺的天数最小值或AUC与周围神经病变有关,甚至较低的线唑浓度也高于线粒体毒性阈值[12].
可以识别几种方法学研究限制,特别是有限的样本大小,我们研究的回顾性流行病学性质以及缺少数据。不幸的是,必须排除大量患者。尽管纳入和排除过程已经透明地记录了,但无法排除选择偏差。此外,线唑曝光数据被横截面计算。在治疗过程中,线唑水剂量或临床参数也可能发生变化。由于上述因素,难以仅仅对Linezolid造成不利影响。此外,两种研究环境之间的差异也是一个限制。通过两个不同的研究人员在两家医院收集数据。我们不能排除护理,治疗和监测标准的一般差异。然而,任何观察到的治疗方案差异的影响都不清楚,因为所有方案都是根据世卫组织指导设计的[11].尽管本研究具有回顾性性质和上述局限性,但我们的研究支持利奈唑胺在耐多药结核病治疗方案中日益重要的地位。剂量越大,毒性就越明显,即。每日两次,每次600毫克[8].然而,随着剂量的减少,不良事件似乎是可控的和罕见的。我们的研究结果证实了前瞻性队列数据的证实,允许进一步研究利奈唑胺暴露与耐多药结核病患者不良事件的关系[13].当利奈唑胺的专利在未来几年到期时,这将变得更加重要。预期的成本下降将使更多的患者接受这种药物的治疗。在耐多药/广泛耐药结核研究方面的国际合作可能将变得至关重要,以促进合并数据,提供可用于探索重要临床问题的大队列规模,如:利奈唑胺药物暴露在耐多药结核治疗中的作用?可能是利奈唑胺干血斑[14或有限抽样策略[15可以促进TDM在这类研究中评估利奈唑胺药物暴露。
总之,我们的回顾性研究表明,含利奈唑胺的治疗方案耐受性良好,不良事件发生率相对较低。利奈唑胺AUC之间没有观察到关联0-24和不良事件。然而,周围神经病变似乎是由利奈唑胺的累积剂量和暴露天数介导的。
脚注
利益冲突:披露可以在本文的在线版本旁边找到www.qdcxjkg.com
- 收到了2015年4月17日。
- 接受2015年5月7日。
- 版权©2015人队