文摘
炎症在支气管扩张:未来的治疗目标http://ow.ly/Rlliw
支气管扩张是一种慢性气道炎症性疾病,正越来越多地获得更大的流行病学意义(1]。其发病机制主要有两个特点:支气管感染和支气管炎症。虽然支气管炎症主要(但不总是)引起的支气管感染、支气管炎症支气管扩张的发展是一个重要的先决条件。在细胞水平上,主要由中性粒细胞炎症(2]。中性粒细胞的主要分子参与招聘的支气管粘膜和肺实质是白介素(IL) 1β,肿瘤坏死因子α,白三烯β4特别是科学家家族的其他一些细胞因子,特别是CXCL8(即引发)2,3]。这些细胞因子是杰出的低收入和高亲和性受体,指定为CXCR1 CXCR2,分别已发现不仅在中性粒细胞也在广泛的细胞与肺表达式(内皮细胞,t细胞的子集,巨噬细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、上皮细胞、树突状细胞、肥大细胞、成纤维细胞、II型pneumocytes和平滑肌细胞)。CXCR1和CXCR2已被证明参与各种炎症和纤维化肺疾病的发病机理(3,4]。在人类CXR1尤其与中性粒细胞脱粒和吞噬作用,尽管CXCR2有关这些细胞的粘附和随后的趋化性感染的网站(3]。总人数的增多和中性粒细胞的百分比,以及一些中性蛋白水解分子的浓度(基本上中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)、髓过氧化物酶(MPO)和金属蛋白酶(MMP) 9)曾被观察到在几个气道隔间。除了他们一直伴随着更大的结构性变化,因为他们有能力破坏支气管壁的所有组件,从而破坏和限制其自我修复的能力,导致支气管扩张的支气管扩张特征(5]。所有这意味着两个关键点控制中性粒细胞炎症的病理生理级联的封锁proteolitic分子产生的中性粒细胞,尤其是东北(研究进行支气管扩张患者的报道6]),其次,CXCR1的封锁,更具体地说,选择性CXCR2的封锁,它可以降低支气管中性粒细胞炎症通过阻止这些细胞的趋化性感染网站(3]。然而,我们必须记住,中性粒细胞也的一个主要的防御细菌感染和其他微生物中发现大部分支气管扩张患者,和细菌产品proteolitic能力在日益恶化的疾病的进展中发挥作用(2]。
因此,两个最重要的基础必须抗生素和抗炎药物治疗支气管扩张。虽然在这两个方面都有重大进展在最近几十年,调查往往专注于改善已经上市的药品,剂量(每天少摄入),政府路线(吸入和nebulised抗生素),增加力量和减少副作用(broncodilators,吸入类固醇和食盐水)和分子的证明程度的抗炎作用(大环内酯类)7]。然而,几乎没有研究,到目前为止,认真调查任何新产品与新行动机制(尤其是抗炎药的情况下)或新的病理生理通道或路径。这样的研究尤为必要领域的中性粒细胞炎症,抗类固醇条件反应在其相对的光(糖皮质激素是目前最强大的抗炎药)和大环内酯类等抗炎药的最优效果。因此,在过去的几年里我们见证了一系列的分子设计的出现影响生产的中性粒细胞在骨髓到达感染部位通过血液和proteolitic分泌的物质。因此,年代tockleyet al。(6)最近评估的有效性和安全性中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂(AZD9668)支气管扩张患者,发现一个重要的功能改进和减少炎症生物标记的趋势。此外,最近的临床研究评估的有效性和安全性CXCR2受体阻滞剂与明显的中性粒细胞炎症疾病,如慢性阻塞性肺病(8),中性粒细胞哮喘(9),囊性纤维化10和一些间质疾病11),但还没有研究关注这些新的分子支气管扩张患者的影响。
在最新一期的欧洲呼吸杂志De年代oyzaet al。(12)分析,首次在文学,一个新的分子块CXCR2的影响受体(azd - 5069)在一个飞行员支气管扩张患者的临床研究。他们的结论是,这个新分子的绝对中性粒细胞细胞计数显著减少痰39%和69%的比例与安慰剂相比,以及减少痰重量和展示良好的宽容,没有任何增加或感染性急性加重的严重性。矛盾的是,增加观察痰液中il - 6和GRO-α血清GRO-αIL-1β和引发浓度,其中一些是重要的中性粒细胞炎性介质。作者解释了这一现象作为补偿机制引发的循环中性粒细胞减少。
毫无疑问这项研究有一些局限性,尤其是小样本大小,后续周期短和失败量化重要的临床结果。然而,它也确实有使用方法的伟大美德与强有力的科学证据(一个随机临床试验)来分析,首次在支气管扩张,一个非常有前景的新分子的安全性和有效性对中性粒细胞与抗炎特性和一个特定的行动。这项研究提供了一个积极回应关于这个新分子的安全性和抗炎功效在中性粒细胞炎症但它开辟了更多的问题,以及一个非常有趣的领域,研究支气管扩张。有必要找到一种平衡,一个强大的抗炎作用(防止支气管损伤由于炎症)和一个过度削弱了防御感染(支气管扩张患者常见,有时是一个严重的程度)。这种需要是更相关,当我们考虑到这些产品可能引起嗜中性白血球减少症8,13),CXCR2已被证明在宿主肺免疫反应中发挥作用假单胞菌(14),曲霉属真菌(15]和诺卡氏菌属(16)感染(支气管扩张非常频繁的微生物)。这使得一些作者假定任何成功的方法需要选择性的封锁CXCR2(中性粒细胞的趋化性的主要原因)而不是CXCR1(负责激活对感染)3]。它也将成为重要的长期评估不利影响(尤其是嗜中性白血球减少症,这些产品能够触发);药理作用;协同作用与其他先前已知的抗炎药;病人组获得最大的好处;吸烟的影响产品的功效;和变量(s),最好需要监控评估疗效。我们还必须找到矛盾的解释观察到的影响当这些分子被投入使用,比如增加一些急性期反应物和炎性分子(8]。实现这一切,否则azd - 5069分子之间会占据一个地方显示支气管扩张的管理承诺之前,但需要进一步研究可以证明任何重要的临床影响。然而,研究等的年代oyzaet al。(12做服务表明,经过数年的努力提高意识在科学界,支气管扩张终于被认定为重大疾病,值得临床试验的,与特定的新产品。因此,希望中性抗炎药可以效法其他成功的随机临床试验进行支气管扩张,例如那些关注吸入和大环内酯类抗生素,这将为医生提供强大的新工具在处理这种疾病有时是极难控制。
脚注
利益冲突:没有宣布。
- 收到了2015年6月18日。
- 接受2015年6月22日。
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