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ENaC多态性p.W493R与支气管扩张有关,但不一定导致异常离子电导http://ow.ly/S5Mwj
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导致支气管扩张的常见潜在疾病是感染、免疫缺陷或囊性纤维化(CF) [1]。转基因小鼠过表达阿米洛利敏感上皮钠通道的ENaC模拟CF肺病的典型特征〔2],并且相应地,已经提出的ENaC亢进可能诱发支气管扩张[3]。所述的ENaC离子通道由它们由基因编码的三个亚基SCNN1A,SCNN1B和SCNN1G。这三个基因在71名受试者CF样疾病在其中的突变不能在两个鉴定测序CFTR(囊性纤维化跨膜传导调节蛋白)发现的基因造成的基因突变疾病的奇异案件SCNN1A[3),SCNNB[4],和发病率更高的博多态性(3]。在九个已鉴定的氨基酸序列多态性中,有一个在亚基中的变体,名为p.W493R-SCNN1A,在外源表达系统中测试时编码了一个超活跃的ENaC通道[3]。因此zad等。[3]建议p.W493R-SCNN1AENaC变异可能是肺部疾病发展的一个全球性危险因素。
我们通过从汉诺威医学院成人支气管扩张诊所中筛选69名非cf型支气管扩张的成人来检验这一假设SCNN1A(rs5742912) (表格1)。这项研究是汉诺威医学院的伦理委员会(:5391学数)的批准下进行。CF已在下面的汗试验和/或在不存在任何致病突变的病理范围排除的氯离子浓度雌性生殖道在基因检测编码区。基因组DNA用的正向引物5'-TGCAGGTTAGTGTCCCCTTC和反向错配引物5'-CTGGGATGTCACCGA放大Ť通过PCR GG。将166-bp长的PCR产物用BseJI (Fermentas;它切割常见的W493等位基因,并被4%的琼脂糖凝胶电泳分离。在69例非cf型支气管扩张患者中,有6例被确认为p.W493R-杂合子携带者SCNN1A。因此,p.W493R-的发生率SCNN1A的8.7%被调查人群的疾病比在739中期的欧洲主题的类似种族血统先前研究健康对照人群的3.1%为高显著[3](P = 0.022,Fisher精确检验)。该数据证实了p.W493R携带状况和支气管扩张的表现之间的关联。
接下来,我们想知道p.W493R-是否马车SCNN1A转化为更高的钠通道活性通过在上呼吸道上皮细胞的鼻电位差测量(NPD)更大的超极化响应于阿米洛利所示。六个p.W493R运营商的五项可供NPD的评估。NPD测量根据标准操作程序进行NPD_EU001,欧洲囊性纤维化学会诊断网络工作组,版本1.7(2013年3月),它主要由一个公共可用的协议不同[五]通过的通过Marquat导管室温溶液(模型I0202US; Marquat精灵生物医学,布瓦西圣雷热,法国)灌流。两名受试者呈现正常NPD描记,和两个受试者显示阿米洛利正常响应,但只有在暴露一分钟响应于不含氯化物的溶液与CFTR相关的病症的诊断相一致[6,7]。然而,一个主题,一个58岁的女性,非CF支气管扩张和哮喘的潜在过敏性支气管肺曲霉菌病复杂,产生了过度活跃的ENaC的跟踪提示。Ťhe basic potential was normal (right nostril −21 mV, left nostril −27 mV), but inhibition of the sodium channel caused a large hyperpolarisation to a final value close to 0 mV (+ 19 mV, + 25 mV), which was followed by a similarly large depolarisation upon the exposure to chloride-free gluconate solution (−21 mV, −21 mV). The high sodium conductance caused by the ENaC channel was balanced by an equivalent chloride conductance mediated mainly by open CFTR channels. Virtually identical NPD profiles have been reported previously for two subjects with CF-like lung disease who were heterozygous carriers for p.W493R-SCNN1A而在突变雌性生殖道基因[3]。因此,现在有3种可记录的情况下用支气管扩张伴大超极化暴露在NPD谁提出阿米洛利。
与正常基本和大超极化电位NPD描已经结合遗传证实利德尔综合征是由杂合突变在任一的ENaC [的β或γ亚单位引起的受试者中观察到8]。利德尔综合征是一种常染色体显性遗传疾病,其特征在于早期发作盐敏感性高血压,低钾血症和代谢性碱中毒[9]。这些临床特征是在我们的索引的情况下与非CF支气管扩张缺席。在的ENaC亚单位原因失功能获得性肾功能表型,其范围从假性醛固酮到利德尔综合征的广谱的已知的非同义突变。根据Azad等。[3我们的数据显示,突变的ENaC也可能偶尔参与肺疾病,包括支气管扩张。
总之,p.W493R-运输SCNN1A多态性的α亚基钠已被确认为支气管扩张的一个危险因素,但它并不总是与表型相关的活跃的钠通道的肺、促进钠离子的hyper-absorption periciliary流体的呼吸道上皮细胞,从而可能导致CF-like肺病。这一发现与过表达SCNN1A的转基因小鼠不出现类似cf的肺部疾病的观察结果一致[2[[endnoteref: 15]],以及11个序列变异SCNN1A个体的基因与CF般肺部疾病,只有最频繁p.W493R-SCNN1A多态性与奇异的错义突变p.F61L-SCNN1A由两个以上的倍基本上调制在异源测试系统中的ENaC离子通道的钠离子传输能力[3]。然而,因子不包括在编码区和外显子的测序/内含子结[3]也会影响ENaC的功能,即位于深层内含子区域的序列变异或基因因子作用于位于基因组其他地方的反式。因此,基于我们的经验,最常见的编码区序列变异是不预测的钠通道是否将参与引起肺部疾病,尤其是支气管扩张,我们想建议应该启动的诊断检查原因不明的钠在支气管扩张的背景下,NPD测量基因测试,如果适用的话。根据目前的知识,如果NPD测量中没有ENaC疾病的其他临床症状或暗示,也没有ENaC疾病的迹象,则测试SCNN1ABG基因是不是在临床环境中显示,因为对病人和连接到额外的基因检测成本高,低临床后果。
确认
我们感谢Rabea Gatzke(呼吸内科部,汉诺威医学院,汉诺威,德国)对组织的支持。
脚注
支持声明:这项工作得到了德国Forschungsgemeinschaft的资助(资助编号:SFB 621, C7)。本文的资金信息已存入FundRef。
利益冲突:披露能够随本文的在线版本中找到www.qdcxjkg.com
- 收到了2015年7月13日。
- 公认2015年8月12日。
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