文摘
生物标记物可以帮助从个性化发展精密药在慢性阻塞性肺病http://ow.ly/Z108i
慢性阻塞性肺疾病(COPD)现在被认为是作为一个明显复杂和异构疾病(1]。一些作者甚至主张,它应该被称为综合症而不是一种疾病(2]。其异质性明显的临床特点、自然历史和预后,对治疗的反应。这可能与变化的病理生理机制(endotypes),结果从不同的复杂环境因素之间的相互作用(不局限于香烟烟雾)和易感基因,其中大部分仍被识别(3]。
慢性阻塞性肺病个性化治疗策略的需要
由于疾病的异质性,临床医生照顾COPD患者时面临着几个挑战。最重要的是,他们需要:1)估计的总体严重性生理恶化及其临床的影响,和病人的病情的发展速度(疾病活动)4),这将推动治疗的强度和跟踪并提供见解所能预期的演变和预后;和2)确定哪些治疗方法将提供最好的效益/风险比一个可接受的成本和没有扰乱病人的偏好(5]。实现这些目标的异构条件需要开发分类系统应该是:1)准确的描述疾病表现和影响;2)预测的进化和预后;3)对治疗的反应的预测;和4)敏感变化。这种系统需要为COPD患者提供个性化医学。疾病的组件,这些组件可以用来描述一个病人与慢性阻塞性肺病和指导保健属于几类称为严重性,活动和影响,一些作者(1),他也使用术语“治疗特征”的名字可以治疗的患者特征(6]。在未来,呼吸道疾病的管理可能朝着战略目标个体把——/ endotypic特性而不是历史上定义的疾病(7]。
慢性阻塞性肺病多维分类系统
预后指标
分类系统用于描述慢性阻塞性肺病患者的数量在不断增加,有两种方法:针对预测预后(预后指标)和针对分组病人基于齐次的组合特性(表型)[8]。二十年前,临床医生和研究人员只用1-2-3-4分类,主要是基于1 s (FEV的用力呼气量水平1)[9慢性阻塞性肺病,只有两个表型是经常提到的:气肿和慢性支气管炎的历史描述后,提出在1968年由Burrows(10]。随后,它已经清楚地表明,FEV1不能被视为足以充分描述COPD患者,因为它只差与其他相关的生理和临床变量(11]。
2004年,C埃利-等。(12)提出了预示指数(身体质量指数,气流阻塞,呼吸困难,运动能力),开发评估COPD患者的长期预后基于收集的数据在稳定状态。这一努力之后,其他几个团队,导致其他复合预后指标:波德变化(BODEx,等。),ADO(年龄、呼吸困难、障碍),HADO(健康、活动,呼吸困难,阻碍),剂量(呼吸困难、障碍、吸烟和加重),慢性阻塞性肺病预后指数。这些工具的乘法是搜索的结果最好的区别的特性,结合高精度和generalisability。实际上,这些多维指标给一些变量结果的比较在不同人群(13- - - - - -15]。完全,预示指数无疑获得了广泛的认可。重要的是,研究表明,预后指标可能需要修改,如。校准,当他们应用于人口和设置其他比他们发达(16]。
复合预后指标不对应的表型,有几种方法可以实现一个给定的分数(极端值除外)。同样,给定的分数可以通过改进治疗不同的目标。
表型/子类型
子类型化COPD患者的新方法已经提出的各种组织包括慢性阻塞性肺疾病的全球倡议(黄金)17]。2011枚类别(a b c d)不仅是基于FEV1而且临床组件,即呼吸困难(修改医学研究委员会评分系统)和/或症状影响慢性阻塞性肺病(使用评估测试或慢性阻塞性肺病的临床问卷),和急性加重(需要住院治疗上特别提到了)。这一命题主要是由上述的观察一个相当贫穷FEV之间的关系1水平和临床疾病的影响和发展11]。虽然不是验证第一次出版时,这种分类方案旨在反映预后和指导治疗决策。发布的指导方针,有趣的是,西班牙人几乎同时提出了a b c d类别,但这些都是建立在一个完全不同的方案基于存在的慢性支气管炎、肺气肿、哮喘一方面,和急性加重(18]。这些只是两个例子和许多其他人存在,反映困难接近COPD异质性,结合科学的准确性和实际意义19]。等临床表型分类瞄准对应定义为患者的特征与疾病的自然历史(结果)和/或对治疗的反应。然而,这些分类方案已正式可以产生强劲的临床表型。例如,黄金A B C D类和生存之间的关系是系统变量和死亡率没有增加从A到D(具体来说,B和C都倒在一些但不是所有的研究)(20.]。此外,C和D组相当异类的未来恶化的风险,这取决于患者通过低FEV加入这些团体1,发作史上或两21]。结果,提出的理由相同的策略预防恶化的病人中相应的风险是非常变量受到质疑。
为了克服经验分类的局限性,尝试了用数学方法来确定慢性阻塞性肺病表型(22- - - - - -25]。这些方法使用描述性的多元技术包括因子分析(最频繁、主成分和多重对应分析)和聚类。适用于慢性阻塞性肺病患者群,这些分析允许相对同质的子组的病人分享临床和预后特征。这些结果可以帮助研究人员了解疾病的进展。然而,到目前为止没有分类规则产生和验证临床护理作为指南。
改进的空间在慢性阻塞性肺病分类
当前分类系统主要依靠临床和肺功能特点,容易在大多数设置。因为他们不能被认为是完全可靠的预后估计或预测治疗反应,使用额外的生物标记被认为是,但受到实用性和经济影响26,27]。肺功能以外的生物标志物提供的肺量测定法(评估,如。恶性通货膨胀或扩散能力)需要额外的设备和提供的结果可能会更健壮、更依赖于使用的条件。生物标记物的运动性能也提出问题相关的技能,时间和(一些测试)所需材料。成像生物标志物主要依靠电脑断层扫描的使用,这在很多设置太昂贵的大规模实现。入侵呼吸道采样使用支气管镜检查为常规临床使用显然是不够的。痰和呼出的空气(可以评估使用电子鼻技术)(28可以为研究提供有用的样本,但仍然是常规使用的验证。血代表着一个简单的测量和相对廉价的工具,但到目前为止,只有很少的数据可用的潜力值添加到当前的分类过程,当添加到常规临床特点的病人评估在稳定状态。
血液生物标志物在慢性阻塞性肺病
初步研究的主要目的在慢性阻塞性肺病生物标记已经改善的理解病理生理学机制(endotypes)潜在的慢性阻塞性肺病,其演变和预后[29日]。研究了几种类型的生物变量。许多与炎症过程,其他肺部蛋白(表面活性剂蛋白D俱乐部细胞蛋白质16日,等。)。然后提出,生物标志物可以有助于改善慢性阻塞性肺病照顾帮助估计预后和建筑个性化治疗策略。大组炎症生物标记物测定在ECLIPSE中1843名病人的研究中,随访3年(30.]。最好的临床随访期间死亡的预测因子年龄、住院慢性阻塞性肺病和波德指数。相应的模型已经取得了令人满意的预测能力,估计c-statistic 0.686。添加血清白介素(IL) 6改进c-statistic至0.708。添加九个生物标记(白细胞和中性粒细胞细胞计数,趋化因子配体18日,c反应蛋白,fibrogen,表面活性剂蛋白D,俱乐部细胞protein-16,引发和肿瘤坏死factor-α)进一步增加了c-statistic 0.726。虽然这增加显著,临床意义的区别c-statistics需要进一步调查。
关于对治疗的反应,嗜酸性气道炎症早就知道有关糖皮质激素的影响(31日]。重要的是,血嗜酸性粒细胞更准确的预测比呼出一氧化氮分数(支气管的嗜酸性粒细胞的炎症反应32]。这样,他们可能代表最好的常规工具目前可用来识别这个“治疗的特征”33]。事实上,最近建议血液嗜酸性粒细胞的吸入型皮质类固醇激素可以预测有利影响恶化阻力。尽管一些研究(所示34- - - - - -36),这一发现只是依赖事后分析,因此需要前瞻性地解决。
心血管生物标记物在慢性阻塞性肺病
在这个问题的欧洲呼吸杂志Boecket al。(37)提出新的基于临床预后指标变量(身体质量指数、严重急性加重和呼吸困难)和copeptin,但不是肺功能。Copeptin对应c端加压素前体的一部分,比抗利尿激素更稳定,半衰期很短的损害其作为生物标志物。它是由垂体系统血流动力学和渗透刺激。因此,它是一个标记的心血管压力和可以被认为是属于一个更广泛的“心脏生物标记物”的家庭。有一种强烈的理由考虑这样的生物标志物在慢性阻塞性肺病(38]。首先,心血管并发症是频繁的在这些患者中,产生的常见危险因素(吸烟和老化)和慢性阻塞性肺病本身的影响;系统性炎症存在于30 - 40%的患者(39)和慢性阻塞性肺病常常会导致减少体力活动(40]。因此,心血管疾病在COPD患者比一般人群即使占一般人口学特征(41]。其次,慢性阻塞性肺病急性加重与直接和延迟心血管事件的风险增加。此外,一些心血管生物标记已报告的预后价值在急性加重的背景下(42]。第三,心血管并发症是死亡的一个重要原因在气流阻塞的所有阶段(43]。心血管疾病的风险因素和并发症与预后较差有关,与肺功能(较低的累积效应44]。此外,慢性阻塞性肺病的存在损害主要心血管事件的患者的预后,如。急性冠脉综合征(45]。总之,一些研究发现了一些心脏生物标记物稳定或慢性阻塞性肺病加重预后价值,单独或作为一个小组的一部分46]。在先前的研究中,年代tolz等。(47)发现adrenomedullin增加预示指数的预测能力,而结合这生物标志物BOD(身体质量指数,FEV1和呼吸困难)组件提供的波德指数更好的歧视比波德指数本身,因此减轻6分钟步行试验的测试需要。一个结论的研究问题是,使用copeptin,一个容易衡量血液生物标志物添加到选定的临床特点,可以可靠地评估COPD患者的预后在肺功能的设置不是现成的,由于肺功能没有添加的预测能力B-AE-D (- C)组件(身体质量指数(B),严重的慢性阻塞性肺病急性发作频率(AE),修改后的医学研究理事会呼吸困难程度(D)和copeptin (C))。copeptin剂量也不是可用,B-AE-D执行很满意地预测长期(5年)生存,至少和波德也略低于ADO。有趣的是,感兴趣的多维指标的各自性能变化随着时间的推移,预示分数和B-AE-D (- c)指标的最佳预测1年死亡率而ADO和B-AE-D (- c)为2年死亡率指数是最好的。5年死亡率、ADO和B-AE-D (- c)指数有最好的表现。所有指数表现更好COPD-related而不是COPD-unrelated死亡率的预测,表明他们的“COPD-specific”字符。
结论
分辨COPD是至关重要的为患者提供精确的和个性化的医学。分类主要目的在于:1)评估预后和进展的疾病,这是多维预后指标的目标;和2)指导临床医生对治疗的选择基于响应(副作用)的可能性,这是把- / endotyping的目标。分类工具在临床和转化研究也至关重要。大多数分类方案主要用于日期基本上依赖于临床和生理变量。添加生物标记可能会增加他们的收益。考虑到多样性可用的可能性,必须选择要使用的工具考虑解决的问题(预后?对治疗的反应吗?研究?)。此外,当人们不应把使用生物标志物预后估计,其附加值的临床变量需要评估,平衡与他们产生的额外的成本或复杂性。 Current statistical methods such as the c-statistic can help in that respect, but it would be useful to determine what their “minimal clinically important difference” is.
脚注
利益冲突:披露可以找到与本文的在线版本www.qdcxjkg.com
- 收到了2016年2月24日。
- 接受2016年2月25日。
- 版权©2016人队