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西地那非可能受益的IPF不成比例的PH值和有效的多通道疗法可能是一步http://ow.ly/YYYap
过去的几年里已经看到了两种药物的开发和批准,pirfenidone nintedanib,治疗特发性肺纤维化(IPF) [1- - - - - -3]。代理都可以延缓肺功能的损失,因此,目标进步的纤维化。尽管这些代理的可用性一直是一个受欢迎的突破,这是认识到,他们都有有限的影响,仍有许多未满足的需求(4额外的治疗[]和一个可怕的必要性4,5]。除了疾病的纤维成分,另一个病理生理学后果可能取代在IPF患者肺动脉高压(PH) [6]。PH值复杂的肺纤维化患者有很强的联系功能障碍和糟糕的结果。PH值增加随着时间的推移和发展的可能性,在疾病的晚期阶段,大多数病人已经开发出一个元素的PH值(7]。因此,在更先进的疾病患者建立了酸碱或风险高的发展中,肺血管活性的特工可能代表一个可行的治疗选择。瞄准IPF的PH值直观意义,但挑战在于不仅选择最合适的患者人群,而且正确的药物或类药物。
有数据表明,代理人针对一氧化氮通路可能是最适合的任务(8,9]。Step-IPF研究西地那非负的研究是基于其主要终点(比例的患者6分钟步行试验的距离增加20%或更多),但它确实表明显著影响许多二级终端包括生活质量,次呼吸的肺一氧化碳扩散能力(DLCO)和动脉氧合(8]。基于亚组分析,患者右心室功能障碍的一个元素代表了表型最有可能受益于这种疗法(10]。然而,一个总是需要一些细心查看子群分析,尤其是在处理小数字。
在这个问题的欧洲呼吸杂志,米ilaraet al。(11)调查的影响(PDE5)磷酸二酯酶5抑制剂西地那非的血管收缩和重塑肺动脉(PAs)从健康的捐赠者和IPF患者(有或没有PH值)以及患者孤立博士在单独的实验中,作者研究了西地那非对通气/灌注的影响(V′/问′)匹配bleomycin-induced肺纤维化模型。相关功能研究孤立PA戒指是简单和优雅,和包括“松弛剂”协议,累积剂量的西地那非被添加到不是合同与血清素(5 -羟色胺(5 -))和“收缩”协议,西地那非在器官浴之前累积浓度的增加了5。放松的协议,发现了西地那非诱导浓度放松考评的戒指不是主要的控制和IPF组,和程度明显低于酸碱+ IPF和组。这种效果只是部分地依赖于内皮细胞的存在。收缩的协议,然而,西地那非IPF的不是有重大影响,而且在从酸碱+ IPF和不是,不是从控制捐赠者没有影响。
这些功能的差异PA血管舒缩反应促使进一步的实验检查标记的细胞增殖和改造,和间叶细胞/ myofibroblast过渡(如。平滑肌α-actin,波形蛋白和转化生长因子(TGF) -β1表达式)。一般来说,这些通路被发现被激活在IPF和IPF + PH值但更明显的表情在IPF + PH值,指示一个渐进的激活过程muscularisation和纤维化的IPF最终导致并发症PH值。这些结果也符合一个类似的分子签名用激光捕获microdissected PA资料结合全基因组芯片从慢性阻塞性肺疾病患者和IPF复杂化PH值(12]。此外,米ilaraet al。(11]发现几个内皮标志物的表达(如。内皮一氧化氮合酶、血管内皮钙粘蛋白和血管内皮生长因子受体)下调不是从IPF和IPF + PH值,提示内皮功能障碍。重要的是,PDE5表达显著调节不是从IPF和IPF + PH患者,在功能性PA环数据的有力支持。的结果,Milaraet al。(11]研究了西地那非和TGF-β刺激的作用在培养PA环外植体。TGF-β发现减少内皮标志物的表达而增加PDE5的表达式和间叶细胞标记,西地那非治疗逆转的影响。也获得了类似的TGF-β和西地那非使用人工培养的PA内皮细胞和平滑肌细胞获得IPF患者,与西地那非抑制TGF-induced内皮间叶细胞和平滑肌细胞myofibroblast过渡,看似通过抑制细胞外signal-regulated激酶1/2和SMAD3磷酸化。
很重要的问题,当使用任何血管舒张药恶化的可能性V′/问因此,′匹配和低氧血。为了解决这个问题,Milaraet al。(11)测试了西地那非的影响由注入bleomycin-induced肺纤维化模型。虽然IPF这个模型可能并不理想,这当然是适当的在这里测试的目的血管舒张的作用V′/问′匹配。西地那非的发现实际上并没有改变V′/问′匹配的结果符合急性注入西地那非与IPF人类复杂的PH值,也没有影响V′/问′(13]。这是西地那非的结果是否有anticonstrictive影响而缺乏血管扩张性效果(至少在正常动脉),是显示在这项研究中,研究人员提出一个有趣的推测。然而,更有可能的是,西地那非血管扩张性效果优先领域,通风良好,一氧化氮是可用的。
本文涉及到的新奇和力量的直接研究西地那非在收缩的性质不是来自IPF患者有或没有PH值,标记的扩散和间充质细胞转变。的原创性研究的发现进一步加强提高PDE5表达不是从IPF患者和没有PH值,而据我们所知,没有先前描述。这个重要的发现提供了一个强有力的理由PDE5作为治疗目标在IPF复杂化的PH值。
目前还不清楚在这个时候是否PAH特定治疗的临床价值在间质性肺疾病复杂博士IPF临床试验使用血管舒张药如内皮素受体拮抗剂迄今为止是负面的(14- - - - - -16]。不过看来,西地那非血管扩张性效果超出其传统的多效性的属性,可能导致它作为IPF的附加治疗尤其有吸引力。虽然有研究,坊间小组的观察和分析,提出了有利于在IPF西地那非,也有负研究温和热情[17,18]。有趣的是,最近的一项荟萃分析的19个随机临床试验比较10种不同干预措施(包括常用PH-specific疗法)与安慰剂和平均年限为1年,没有治疗干预措施之间的直接比较,建议治疗与nintedanib pirfenidone和西地那非IPF患者提供了一个可能的生存优势(19]。
西地那非的好处可能最终证明是IPF患者不成比例的PH值(20.),将成为下一个“向前一步”有效的探索之路上的IPF的多峰性治疗。尽管西地那非的诱人的吸引力作为IPF的治疗,仍有许多问题,只能回答在精心策划的背景下,随机,对照研究[21]。谁应该有针对性和什么时候疾病课程?多少纤维化和限制性疾病当针对PH值是允许的?应该DLCO超声心动图可以作为一个代理或所有试验应基于对心脏catheterisation数据?PH值的阈值在启动前应考虑PH-targeted治疗呢?我们应该限制此类研究IPF或者是包容性的纤维化肺病患者复杂PH值?希望当前的论文ilaraet al。(11)将作为基础对这个特定的治疗方法产生信心,进一步引发持续的兴趣和计划研究针对一氧化氮通路IPF患者和其他fibrosing肺部疾病。
脚注
利益冲突:披露可以找到与本文的在线版本www.qdcxjkg.com
- 收到了2016年2月22日。
- 接受2016年2月23日。
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