文摘
这个词弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生(DIPNECH)可以用来描述一个二综合症,以及意外发现组织学检查,虽然这两个场景之间有明显的差异。据世界卫生组织统计,DIPNECH纯粹是组织学的定义。然而,DIPNECH包括呼吸道疾病的患者,症状和无症状患者神经内分泌细胞增生与多个tumourlets /类癌肿瘤有关。DIPNECH也被认为是一种肿瘤前期病变在肺神经内分泌肿瘤的范围,因为它是在外围类癌肿瘤患者。
在这次审查中,我们总结临床、生理、放射学、组织学特点DIPNECH和批判性讨论最近提出的诊断标准。此外,我们建议“DIPNECH综合症”这个词被用来表示一个足够明显的病人群以呼吸道症状,气流阻塞,马赛克衰减与空气滞留在胸部成像和压缩性的闭塞性细支气管炎,经常与结节性神经内分泌细胞的增殖没有tumourlets /类癌肿瘤组织学。外科肺活检是诊断的金标准。然而,在适当的临床和放射学设置,transbronchial肺活检可能也会允许一个自信DIPNECH综合征的诊断。
文摘
DIPNECH包含一系列的条件;我们建议DIPNECH综合症”这个词来表示不同的病人子集http://ow.ly/YHwuK
背景和当前的定义
弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生(DIPNECH)是一种罕见的和鲜为人知的肺疾病的报道越来越频繁。最初被描述为外围和多个支气管腺瘤(1),DIPNECH直到1992年才完全认可和命名,当一个guayoet al。(2]报道了6个不吸烟的患者(主要是雌性)咳嗽、劳力性呼吸困难和阻塞性肺功能测试或混合阻塞性或限制性的缺陷,在肺组织学检查,弥漫性增生,肺神经内分泌细胞发育不良,多个类癌瘤tumourlets和peribronchiolar纤维化消灭小航空公司(如。束紧的闭塞的细支气管炎)。肺神经内分泌细胞旁分泌功能和被认为在肺癌发展发挥重要作用[3,4]。事实上,他们经常发现在胎儿和新生儿肺的航空公司,但密度随年龄下降,只存在局部在成人航空公司(5,6]。
组织学检查DIPNECH可能表现为:1)普遍分散神经内分泌细胞的扩散;2)小结节状聚合物(神经内分泌的身体);或3)的线性扩散神经内分泌细胞(7]。尽管通常局限于支气管和细支气管上皮细胞,这些那时可以超越基底膜形成tumourlets(离散神经内分泌细胞总量< 5毫米直径)或类癌肿瘤(结节> 5毫米直径)。DIPNECH认可的2015年世界卫生组织(世卫组织)分类之间的肺肿瘤病变(5]。事实上,虽然总有足够的证据确凿的数据来支持它之间条件,DIPNECH通常被认为是恶性肿瘤的一个前兆。疫源地的神经内分泌细胞增生(NECH)可能被发现在许多条件下,他们被认为是被动的(如。接触烟草烟雾,支气管肺的发育不良,囊性纤维化,哮喘、弥漫性panbronchiolitis,慢性暴露于高海拔、支气管扩张和肺纤维化)[8];然而,DIPNECH被认为是一个主要的神经内分泌细胞增生伴有压缩性的闭塞的毛细支气管炎(2,9]。
到目前为止,DIPNECH才报告和小案件系列报道。没有共识辐射和/或病理诊断标准存在。DIPNECH由世界卫生组织定义为“全面分散的单个细胞扩散、小结节(神经内分泌的身体)或者肺神经内分泌细胞的线性扩散可能局限于支气管和细支气管上皮细胞,包括当地extraluminal扩散tumourlets的形式,或扩展类癌肿瘤的发展”(5]。然而,这个定义没有提供标准的存在时应该考虑NECH“扩散”、“特发性”或“之间”。最近,米archevsky等。[10]连续报道了70年与那时多病灶的神经内分泌外科肺活检(包括NECH和/或一个以上的类癌瘤tumourlet)诊断机构在1993年和2013年之间。值得注意的是,540年的类癌肿瘤和180年肺标本与一个或多个类癌瘤tumourlet诊断在那段时间内,只有这70多病灶显示NECH病例在细支气管上皮细胞和/或至少两个tumourlets。在这些病例中,87%(61 70)是女性的平均年龄72岁,和大多数病人(57(81%)的70个)经历了手术肺结节/质量。重要的是,在与病人最初所描述的guayoet al。(2),这些病例组织学特性的压缩性的闭塞性细支气管炎或被临床诊断为DIPNECH组织学考试前(10]。作者还显示,至少有5个神经内分泌细胞的存在,孤立或集群,位于细支气管上皮的基底膜的至少三个细支气管结合至少三个类癌瘤tumourlets(和没有条件,可能导致二次NECH)可以用于诊断DIPNECH外科肺活检标本。换句话说,他们建议变量表现NECH的片状分布涉及只有一些细支气管连同一个变量tumourlets数量,而不是分散NECH涉及最细支气管,可能是足够可靠地诊断DIPNECH [10]。
病理学家可能遇到NECH等多种设置:1)阻塞性肺病的压缩性的闭塞性细支气管炎;2)外围类癌肿瘤没有时意外发现的临床意义(通常无症状患者与正常肺功能测试);附近或3)反应扩散感染、原发性或转移性癌症,或在慢性肺疾病,如肺尘埃沉着病,与吸烟有关的间质性肺疾病、放射性肺炎,外生类脂性肺炎和肺纤维化(表1)[1,11- - - - - -19]。
此外,虽然NECH纯粹是组织学的诊断,患者DIPNECH通常有临床症状(咳嗽和呼吸困难),气流阻塞继发于peribronchiolar纤维化和压缩性的闭塞的细支气管炎和特点高分辨率计算机断层扫描发现。总的来说,这是非常不同的场景和我们相信他们应该更正式分居。
在本文中,我们重新评估的概念DIPNECH那时频谱内的神经内分泌细胞的肺,和建议DIPNECH综合症被认为是由一个描述的条件的同义词guayoet al。(2)(如。独特的临床、影像学和病理实体)和分开条件特点是NECH但主要确定组织学检查。
临床特征
最常见的clinico-radiological特性DIPNECH综合症和其他形式的NECH确定组织学检查总结表2。
DIPNECH不同人口统计特征的反应NECH和tumourlets /类癌肿瘤。DIPNECH主要发生在女性(女性对男性比率约为10:1),平均年龄58岁,和不与吸烟有关2,5,7,20.,21]。相反,类癌肿瘤优先发生在年轻患者,类似于被动扩散神经内分泌细胞,没有明确的性别偏好(22,23]。DIPNECH综合症的特征通常是一个阴险的发病与慢性干咳、劳力性呼吸困难和哮喘,这是不合逻辑地归因于哮喘,慢性阻塞性肺病或gastro-oesophageal返流性疾病2,5,7,20.,21]。的确,DIPNECH的诊断通常是由几年后出现临床症状,通常后偶然发现肺结节(或结节)的成像,通常计算机断层扫描(CT),在调查其他疾病或后续extrathoracic恶性肿瘤(2,5,7,20.,21,24]。其他设置DIPNECH被诊断包括1型多种神经内分泌瘤和异位促肾上腺皮质和生长激素的分泌5,7,20.,21,25- - - - - -30.]。肺功能测试显示阻塞性或混合阻塞性或限制性通气的缺陷在绝大多数的情况下,而纯粹的限制性模式是罕见的2,5,7,20.,21]。一些患者DIPNECH也有正常的肺量测定法。临床课程的特点是慢慢进步的功能下降或长期稳定;然而,快速进步和危及生命的临床过程也报告了一小部分患者(< 10%)(2,5,7,20.,21,24,25]。
辐射特性
诊断为DIPNECH常规胸片几乎是不可能的,尤其是在无症状的患者。CT异常是airway-related疾病,包括马赛克稀释(图1)时候,支气管壁增厚、支气管扩张和黏液状的压紧(图1 b)。然而,马赛克衰减与空气捕获,这是由于紧缩细支气管炎和低衰减的特点是肺与正常插入通风高衰减肺,是主要的发现(图1 b)[5,7,8,20.,21,31日- - - - - -33]。马赛克衰减和困气,可以唯一的小气道阻塞和间接的特性,更欣赏呼气CT扫描(5,7,8,20.,21,31日- - - - - -33]。神经内分泌细胞的生长也表现为肺实质结节性聚合各种大小(图1 c和d)。事实上,在DIPNECH结节是最常见的发现,可能是唯一的或主要的异常。round-to-ovoid,一般的固体密度或毛玻璃衰减和对应tumourlets(< 5毫米)或类癌肿瘤(> 5毫米)取决于它们的大小(5,8,31日- - - - - -33]。超过60%的患者DIPNECH有多个结节,通常与一个独特的或几个主要病变对应类癌肿瘤微小,毛玻璃,结节性bronchiolocentric混浊对应tumourlets [5,7,8,20.,21,31日- - - - - -33]。
![图1](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/47/6/1829/F1.medium.gif)
计算机断层扫描的47岁的女性与弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生显示)马赛克衰减,b)支气管胸膜增厚和几个不同大小的结节对应tumourlets c)典型类癌和d)。
在适当的临床(如。中年女性,不抽烟,阻塞性或混合阻塞性或限制性通气缺陷)和辐射(如。结合小结节,紧缩细支气管炎和马赛克衰减)的特点设置,胸有经验的放射科医生可能会建议DIPNECH的诊断。在这样的背景下,transbronchial肺活检可能允许一个自信DIPNECH综合症的诊断(21),尽管外科肺活检仍是诊断“金标准”(5,7,8,20.,21,31日-33]。DIPNECH综合症可以诊断仅根据临床资料和成像特性(如。没有组织学),尽管不清楚特异性(21]。
组织学特点
组织学异常可以观察到的光谱DIPNECH综合症。事实上,NECH可能全面扩散神经内分泌细胞散在分布,线性扩散或micronodules(神经内分泌的身体)(图2)[1]。神经内分泌细胞分布在细支气管粘膜处的线性增长可能很难欣赏没有特定的神经内分泌标志物(尤其是chromogranin和synaptophysin) (5]。Tumourlets很小(< 5毫米),不规则的神经内分泌细胞生长的基底膜浸润支气管(图3)。类癌肿瘤> 5毫米大小,分为典型和非典型根据他们的有丝分裂率(< 2或2 - 10×10 high-power-fields,分别)和点状的坏死的存在(5,22,34]。
![图2](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/47/6/1829/F2.medium.gif)
线性神经内分泌细胞增生增厚)细支气管粘膜和b) intrabronchiolar增长。
![图3](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/47/6/1829/F3.medium.gif)
周围tumourlet)细支气管和b)对纤维基质完全掩盖了支气管腔。
束紧的闭塞性细支气管炎,代表DIPNECH的组织学特点,特点是温和的,慢性炎性细胞浸润,壁增厚和纤维化有关航空公司导致进步的缩小,在严重的情况下,细支气管管腔完全闭塞(图4)[20.]。压缩性的闭塞性细支气管炎被认为是由于神经内分泌细胞纤维化细胞因子可能的生产,如蛙皮素,虽然相关炎症的存在可能是一个因素(20.,35]。
![图4](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/47/6/1829/F4.medium.gif)
束紧的闭塞的细支气管炎在发展的不同阶段。)部分狭窄的腔和b)完整的细支气管闭塞。
免疫组织化学特性
那时所有神经内分泌NECH和DIPNECH表达中最常见的神经内分泌细胞分化的标志,比如chromogranin, synaptophysin CD56、以及特定的抗体特异性神经元烯醇酶和PGP9.5越少。一般甲状腺转录因子- 1也表示,但是染色的强度是weak-to-moderate而不是特定的神经内分泌细胞(图5)[5,22,34]。神经内分泌细胞不断CD10阳性染色,而胃泌素释放肽的表达(蛙皮素)、bcl - 2、视网膜母细胞瘤蛋白p27和降钙素是可变的。染色对雌激素和孕酮受体,CDX2, c - kit (CD117), p63 p40、napsin,造纸、体重细胞角蛋白、促肾上腺皮质激素,人类gonadotropin-α促肾上腺皮质激素的释放激素,met-enkephalin,——血管活性肠多肽,神经降压素和生长激素释放激素通常是负面5,22,23,34,36- - - - - -40]。
![图5](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/47/6/1829/F5.medium.gif)
神经内分泌细胞表达chromogranin a和b)甲状腺转录因子1 (TTF)免疫组织化学。注意较弱的染色TTF-1 pneumocytes相比,正常。
生长激素抑制素受体的表达类型2和哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)信号激活模式也被报道(41- - - - - -43]。最后,p53的表达,Ki67和p16一贯DIPNECH早些时候比那时在反应性神经内分泌细胞(5,22,23]。
鉴别诊断
神经内分泌细胞增生和tumourlets可能与那时meningothelial细胞/结节[混淆44,45]。Meningothelial细胞病变可能单独或多个的特点是血管周的而不是细支气管扩散。此外,这些细胞纺锤形,通常显示核pseudoinclusions连同immunoprofile脑膜瘤(44,45]。与CD56阳性染色可能会造成误导,因为神经内分泌细胞和meningothelial-like那时可能表达CD56 (44]。
一旦建立了NECH诊断,下一个关键步骤是识别可能的根本原因和其他形式的歧视DIPNECH NECH。这需要临床的可用性、功能和成像数据。然而,细致检查肺标本,特别是寻找压缩性的闭塞性细支气管炎的存在,可能会建议DIPNECH的诊断。从临床的角度来看,主要的鉴别诊断是转移性肺癌,特别是当患者DIPNECH癌症之前的历史(5,7,20.,21]。
管理和预后
数据处理,患者的长期随访和结果DIPNECH是有限的。治疗选择包括口头和吸入类固醇,化疗,手术肺切除和肺移植,以及临床观察独自温和的和稳定的情况下5,7,20.,21]。尽管缺乏明确疗效的证据,大多数患者症状处理steroid-based疗法(20.]。糖皮质激素可能降低炎症反应引起的神经内分泌细胞分泌神经肽(35),可以改善症状。相反,细胞毒性药物在很大程度上是无效的,不推荐。Octreotide,生长抑素类似物显示减少胃肠道神经内分泌细胞的激素分泌过多和支气管类癌(46),已获得了一些成功,尤其是在存在生长抑素受体(47]。Chauhan和Ramirez(47]回顾性评估五个病例中DIPNECH 184例原发性肺神经内分泌肿瘤,观察到显著改善症状(咳嗽)四对生长抑素类似物治疗的患者。类似的结果最近报道了C加勒比海盗et al。(21]。类似于胃肠道类癌,DIPNECH病例显示mTOR通路的激活,尤其是那些经历疾病进展,尽管治疗,可能受益于mTOR [42,43]。然而,尽管mTOR通路的激活DIPNECH似乎类似于零星的良性肿瘤,观察肿瘤(42,43),目前没有可靠的数据的安全性和有效性mTOR DIPNECH患者。
DIPNECH是高度可变的预后。事实上,虽然大多数情况下遵循一种慢性,慢慢进步或稳定的临床过程,这些特点是明显的紧缩细支气管炎可能发展到严重的气流阻塞和呼吸衰竭需要肺移植(5,7,20.,21]。治疗和预后多病灶的NECH随神经内分泌细胞增殖的设置。在类癌肿瘤的情况下,治疗和预后取决于肿瘤分期和组织学。
表3和4总结DIPNECH患者的主要特点(即。人口统计、疾病持续时间、治疗长期的结果,最常见的表现症状,肺功能和影像学和组织学结果)基于文献的全面审查。
讨论
DIPNECH的定义作为提出的肺肿瘤的分类包括不仅最初所描述的状况guayoet al。(2]1992年,而且各种条件下可能遇到的神经内分泌细胞增殖(82年]。根据原始报告guayoet al。(2],DIPNECH是一个障碍,一个强大的女性比男性更易组织学上以弥散特征,bronchiolocentric肺神经内分泌细胞外围扩散,放射检查毛玻璃样阴影,马赛克衰减与困气,支气管壁增厚和肺结节,临床症状的气流限制中等压缩性的闭塞性细支气管炎。我们相信这个词DIPNECH综合症的患者应该被限制在这个子集并建议“与呼吸道疾病DIPNECH”这个词更好地定义它们。
目前,这个术语DIPNECH是在两个完全不同的场景中使用。第一和最常见的是pathology-based设置DIPNECH被定义为焦点的存在的神经内分泌细胞增生和tumourlets,通常在一个类癌肿瘤。这种情况下没有呼吸道疾病的临床或辐射特性,和他们的治疗和预后取决于的阶段和类型相关联的类癌肿瘤。因此,大多数情况下DIPNECH经病理诊断的常规实践(和大多数文献中报道的日期)仅仅代表一个偶然发现无症状的患者没有明显的放射性异常(6,7,10]。事实上,在大多数的情况下报告的D艾薇等。(7)和Marchevsky等。(10),DIPNECH意外发现的无症状患者类癌肿瘤。分散的神经内分泌细胞增殖在附近软组织肿瘤中观察到的大部分外围地位于肺类癌肿瘤(1,12,13]。然而,这一发现的数量很大程度上取决于样本进行组织学检查。事实上,尽管更频繁的神经内分泌肿瘤,NECH和tumourlets顺便观察到14%的叶切除术nonsmall细胞肺癌患者(83年]。在这方面,从R和一致的数据izvi等。(83年)和M伊勒河和Mul(12),多个焦点NECH和/或tumourlets观察在所有情况下的手术切除边缘类癌瘤18(18),至少有三个样本肿瘤周围的正常肺组织(G。罗西,未发表的观察)。值得注意的是,在这后一种情况只有两个系列(11%)的18例马赛克衰减在胸部CT(间接紧缩毛细支气管炎的迹象,经病理证实),只有一个(6%)引起的气流阻塞症状。
开放式问题和我们的建议
米archevskyet al。(10)最近提出的存在多病灶的NECH结合以上三个tumourlets DIPNECH的最低病理诊断标准。虽然提出了诊断标准更可靠和可再生的,它们基于形态学特征,因此在某种程度上限制DIPNECH病理实体(10]。使用相同的病理标准,Wirtschafteret al。(6)评估患者30 DIPNECH和系统地回顾了169例报道英国文学。他们证实,采用的标准诊断DIPNECH跨系列出版的案例和案例报告方面有显著的差异。此外,他们观察到,只有55(28%)在他们的系统回顾199例闭塞的或紧缩细支气管炎,从而提供进一步支持从其他形式的概念分离DIPNECH NECH的肺。另一种方法是考虑DIPNECH Aguayo病的同义词。然而,总的来说,只有少数患者DIPNECH临床相关的气流阻塞,甚至在组织学证据的情况下增加气道壁增厚、慢性炎症和压缩性的闭塞性细支气管炎7]。为了限制DIPNECH的诊断更同质的子集的患者,我们建议这个词“DIPNECH综合症”或“与呼吸道疾病DIPNECH”,表明患者慢性呼吸道症状的历史(咳嗽和呼吸困难),阻塞性气道疾病和放射性异常。在这种背景下,治疗和预后主要取决于压缩性的闭塞性细支气管炎的严重程度。不用说,偶尔的情况下可能会有重叠的两种形式的特点。然而,我们认为重要的是要保持Aguayo病(如。与呼吸道疾病DIPNECH)分开tumourlets / carcinoid-related NECH,代表一个纯粹的病理实体,因为不同的临床表现和预后的两种形式在大多数情况下。在最近的30 DIPNECH患者的回顾性研究,C加勒比海盗et al。(21)纵向数据评估肺生理、胸部CT成像和治疗,采用多学科的方法来诊断和管理。他们提出了一套基于病人的人口统计诊断标准,临床特征,肺功能测试,高分辨率计算机断层扫描的外表,transbronchial和外科肺活检结果和血清标记(即。chromogranin) (21]。值得注意的是,C加勒比海盗et al。(21)表明,在适当的临床诊断DIPNECH transbronchial活检可能就足够了。事实上,在他们的经验,当可用,transbronchial活检证实的神经内分泌细胞增殖在六10例(60%)。
仔细集成临床、功能和图像数据的组织学示范压缩性的细支气管炎类似于神经内分泌细胞增殖(或孤立的神经内分泌细胞增殖时检查transbronchial活检样本)是DIPNECH强制建立诊断。我们提出了区分DIPNECH综合症诊断流程图从二次扩散NECH或其他DIPNECH总结在模仿别人的人图6。原则上,为了制定一个安全诊断DIPNECH / Aguayo病,组织学NECH应该伴随临床/功能和/或放射性异常,虽然经典临床和放射性外观可能高度暗示DIPNECH(尽管不是诊断)。
提出诊断流程图的弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生(DIPNECH)综合征(Aguayo病)集临床、放射学和组织学数据。NECH:神经内分泌细胞增生。#:紧缩毛细支气管炎的组织学强烈支持DIPNECH综合症的诊断;¶:如果没有证据NECH组织学,重复活检,只要有可能,强烈建议;+:在这组病人可能进步临床重大疾病(如。DIPNECH综合症)。
总之,DIPNECH(2015人肺肿瘤的分类定义的)代表一种废纸篓,包括偶然的情况下分散的神经内分泌细胞增殖中观察到的各种肺部疾病、形式与类癌肿瘤有关,不同的病人最初所描述的一个子集guayoet al。(2]。采用严格的二和放射性标准在处理肺神经内分泌细胞增殖可能允许识别Aguayo患者的疾病。我们认为,在此设置中,术语“DIPNECH综合症”或“与呼吸道疾病DIPNECH”更合适。
脚注
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- 收到了2015年11月23日。
- 接受2016年2月15日。
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