文摘
每天的疗效和安全性aclidinium溴/ formoterol延胡索酸酯/丙酸氟替卡松加沙美特罗的价格相比是稳定,患者严重慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
确认慢性阻塞性肺病(Aclidinium和Formoterol发现呼吸医学COPD)是24周,双盲,double-dummy active-controlled研究。病人被随机(1:1)aclidinium / formoterol 400/12µg每天通过Genuair / Pressair或氟替卡松加沙美特罗/ 50/500µg每天通过Accuhaler。主要终点是峰用力呼气量在1 s (FEV1在24周的)。其他终端包括过渡呼吸困难指数(TDI)焦分数在24周,TDI和圣乔治呼吸问卷(SGRQ)反应,慢性阻塞性肺病评估测试和SGRQ评分,评估慢性阻塞性肺病的症状和发作,释放药物的使用,和设备的偏好。不良事件监测。
总共933名患者都有资格(平均年龄63.4岁,65.1%为男性)。Aclidinium / formoterol优于氟替卡松加沙美特罗/ fluticasone FEV峰值1和一系列TDI。健康状况恶化和减少风险在两组相似。而治疗耐受良好,肺炎发生频繁aclidinium / formoterol低于氟替卡松加沙美特罗/ fluticasone。
在稳定的慢性阻塞性肺病,aclidinium / formoterol bronchodilation显著提升与氟替卡松加沙美特罗/ fluticasone,等效控制症状和减少福利恶化的风险。治疗都是良好的耐受性和治疗相关的不良事件与aclidinium / formoterol不常见。
文摘
bronchodilation Aclidinium / formoterol达到显著大于氟替卡松加沙美特罗/ fluticasone稳定的慢性阻塞性肺病http://ow.ly/5txx301kAoZ
介绍
长效β的组合2受体激动剂(腊八粥)和长效毒蕈碱的拮抗剂(喇嘛)是一种治疗方案建议在慢性阻塞性肺疾病的全球倡议(黄金)报告慢性阻塞性肺病(COPD)患者分类组B, C和D (1]。腊八,喇嘛放松平稳气道肌肉不同,互补机制:腊八粥刺激气管平滑肌松弛,减少乙酰胆碱释放,而喇嘛阻止乙酰胆碱的毒蕈碱的受体相互作用[2]。当结合使用,腊八和喇嘛可以实现bronchodilation大于单独代理(3,4]。
腊八粥的结合氟替卡松加沙美特罗和吸入激素(ICS)丙酸是一种行之有效的治疗慢性阻塞性肺病的管理(5]。然而,ICS使用与风险增加有关的某些不良事件,包括肺炎发病率的增加(6]。同时,ICS治疗已被证明有好处高危患者急性加重,对于许多患者来说,联合治疗腊八,喇嘛可能是另一种治疗选择(1,7]。
每天双支气管扩张剂结合喇嘛aclidinium溴化和腊八粥formoterol延胡索酸酯经批准在欧洲作为维持治疗在慢性阻塞性肺病患者缓解症状(8]。阶段3的两项研究表明,患者的严重慢性阻塞性肺病,aclidinium / formoterol大大改善了1小时早上post-dose用力呼气量在1 s (FEV1在24周)与安慰剂和单方组件,以及槽FEV1与安慰剂相比,(9,10]。这些研究还表明,aclidinium / formoterol显著提高COPD并呼吸困难的症状与安慰剂(9,10]。此外,预先计划,汇总分析的两项研究表明显著改善呼吸困难与aclidinium / formoterol单一药物和安慰剂相比,与安慰剂比较,和减少急性加重(11]。的安全性aclidinium / formoterol组合相当与单一药物疗法(9,10]。
在这里,我们报告的结果确认慢性阻塞性肺病(Aclidinium和Formoterol发现慢性阻塞性肺病呼吸医学)研究中,评价疗效和耐受性的Aclidinium / Formoterol 400/12µg每天两次与氟替卡松加沙美特罗/ fluticasone 50/500µg每天两次在24周症状患者稳定,严重慢性阻塞性肺病。这项研究的主要目的是证明aclidinium / formoterol的优越性与氟替卡松加沙美特罗/ fluticasone FEV峰值1;二级目标包括呼吸困难的比较,两者之间的症状和健康状况疗法。
方法
研究设计
肯定是一个随机、双盲、double-dummy active-controlled,多中心,阶段3 b研究在14个国家140个中心(www.ClinicalTrials.gov标识符号码NCT019081402013年)10月11日,8月4日,2014年。
下面筛查和7-10-day试车期间,患者稳定,严重慢性阻塞性肺病是随机1:1至24周的双盲治疗aclidinium / formoterol 400/12µg每天两次通过Genuair / Pressair(阿斯利康集团公司;在美国使用Pressair和所有其他授权地区内Genuair)或氟替卡松加沙美特罗/ 50/500µg每天两次通过Accuhaler(葛兰素史克,斯蒂夫尼奇,英国)。没有预处理洗脱期和所有研究基线值端点反射接受预先研究慢性阻塞性肺病的患者药物治疗。病人在aclidinium / formoterol集团也获得了安慰剂通过Accuhaler和氟替卡松加沙美特罗/ fluticasone组接受安慰剂通过Genuair / Pressair。所示的研究进行了访问图1。随机分层了ICS使用前(是或否)和急性加重在前12个月(无,或一个或多个)。
研究人群
这项研究是进行符合赫尔辛基宣言,国际会议协调/良好的临床实践指南和地方性法规。协议是每个参与监督管理机构批准的国家,一个独立的伦理委员会在每个中心。病人给书面知情同意。
患者年龄≥40年的吸烟史≥10久和诊断患有严重慢性阻塞性肺病(2013年黄金标准:post-bronchodilator FEV1/用力肺活量< 70%,FEV1< 80%)都有资格(1]。所有患者症状与慢性阻塞性肺病评估测试(CAT)得分≥10的筛查和基线。排除标准包括呼吸道感染或慢性阻塞性肺病恶化在6周的筛选或试车期间,肺康复在3个月内,或使用三联疗法(喇嘛/腊八/ ICS)筛查4周内访问。病人停止所有支气管扩张剂和ICS治疗前一晚的随机访问(参观2)。舒喘灵救援药物是允许的。
端点
主要疗效终点是FEV峰值1在24周(定义为最大FEV1从0到3 h在早晨剂量)aclidinium / formoterolµg 400/12与氟替卡松加沙美特罗/ fluticasoneµg 50/500。次要疗效端点是过渡呼吸困难指数(TDI)焦分数在24周。额外的终端包括早上pre-dose FEV(槽)1和正常化FEV1从0到3 h post-dose曲线下的面积(AUC)0 - 3 h / 3 h),患者的比例达到最低临床重要的区别(MCID) TDI(≥1单位改进)和圣乔治呼吸问卷(SGRQ)得分(≥4单元减少),猫"基线的分数,SGRQ得分,评估COPD中呼吸道症状评分(e - r:慢性阻塞性肺病)(原名EXACT-RS工具(急性加重慢性肺病工具-呼吸道症状)),夜间和清晨症状评分,至少经历一个COPD恶化的患者数量,改变从基线救援药物的使用,设备的偏好。
评估
肺量测定法进行pre-dose和3 h post-dose。呼吸困难是评估使用基线呼吸困难指数变化测量使用TDI。健康状况评估使用SGRQ和猫。发作被确定基于医疗资源利用率(HCRU)标准(连续两个或两个以上的天症状增加,需要医疗干预,如增加COPD的药物,治疗用抗生素和/或系统性糖皮质激素,或住院治疗)和使用准确,其一日记每天晚上完成。慢性阻塞性肺病症状(白天、夜间和清晨)和释放药物的使用情况记录在电子日记。e - r:慢性阻塞性肺病工具是用来评估白天症状(12,13];夜间和清晨症状评估使用多产品调查问卷完成每天早上(14- - - - - -16]。设备偏好评估了问卷的治疗时期。患者记录哪个设备首选(Genuair Accuhaler或没有偏好)和得分,他们愿意继续使用每个设备在0 - 100的规模。
安全性和耐受性相关评估不良事件的记录(包括心脏、脑血管和严重不良事件(节约),实验室测试、血压测量和12导ecg。不良事件通常与使用ICS,有关抗胆碱能和肾上腺素能药物,医学词典定义的监管活动(MedDRA),受到单独的分析。
统计分析
数据分析使用SAS 9.3版本(SAS研究所Inc .卡里,数控,美国)。样本量900随机患者(允许辍学率为10%)估计提供90%的电力检测−55毫升的显著差异(非限制)和86%功率检测60毫升(优势限制)之间的显著差异aclidinium +福莫特罗氟替卡松加沙美特罗和/ fluticasone FEV峰值124日(周sd280毫升),81%功率检测−0.5的显著差异(非限制)aclidinium +福莫特罗氟替卡松加沙美特罗和/在24周的时候TDI (sd3.0)。
为多重控制,一个预定义的订单是申请的分析中小学端点,与发展依赖于满足前面的标准:1)的非FEV峰值1在24周aclidinium / formoterol与氟替卡松加沙美特罗/ fluticasone;2)优势aclidinium / formoterol /氟替卡松加沙美特罗/ FEV峰值1;和3)的非aclidinium / formoterol TDI在24周与氟替卡松加沙美特罗/ fluticasone。非每协议人口分析;所有其他功效分析,进行了包括subanalyses intent-to-treat (ITT)人口(基线FEV患者1参加一个或多个剂量的评估和研究药物)[17]。安全评估的结果人口(病人一个或多个研究药物的剂量)。
肺功能变量,慢性阻塞性肺病症状,TDI焦得分,猫SGRQ总分,总分和救援药物的使用进行了分析使用混合模型重复措施(MMRM)(协变量:年龄、基线值;固定效果因素:治疗组,ICS使用,恶化之前,性别、吸烟状态、访问和治疗group-by-visit交互)。FEV的MMRM1另外调整了筛选和post-bronchodilator FEV吗1。物流随机效应模型被用来分析病人的数量达到MCID TDI, SGRQ和猫(协变量:年龄、相应的基线值;因素:治疗、性别、是否吸烟状况,ICS使用和之前恶化),或病人经历一个或多个加重慢性阻塞性肺病(协变量:年龄和基线严重程度(温和与严重/非常严重);因素:治疗、性别、是否吸烟状况,ICS使用和之前恶化)。治疗效果和治疗的差异是由最小二乘估计方法及其标准错误和95%置信区间。使用卡方测试设备的偏好进行了分析。安全分析描述性的结果。
结果
总共933名患者中包括安全人口;788名(84.5%)患者完成了研究(图2)。当分层ICS使用之前,357名(38.3%)患者ICS用户和576(61.7%)例患者non-ICS用户。共有931名(99.8%)患者每协议包括ITT人口和人口由837名(89.7%)患者(图2)。人口统计数据和基线特征相似组(表1)。
FEV峰值1
FEV峰值1(主要疗效终点)也显著大于aclidinium / formoterol与氟替卡松加沙美特罗/ fluticasone 24周,显著差异观察第一剂量后第一天,跨度为干预(p < 0.0001) (图3)。aclidinium的非劣性/ formoterol与氟替卡松加沙美特罗/ fluticasone FEV峰值1在24周了,95%置信区间的下限(70 - 131毫升)大于预定义的−55毫升非限制。此外,平均峰值FEV的增加1在24周是93毫升aclidinium / formoterol大于氟替卡松加沙美特罗/ fluticasone,从而展示优势(p < 0.0001, ITT人口)。改善峰FEV1大大增强了aclidinium / formoterol吗与氟替卡松加沙美特罗/ fluticasone不管之前ICS使用或发作的发病率在前12个月。意思是治疗前差异较大的患者ICS使用(122毫升)与没有之前的ICS(76毫升)和患者经历过在12个月内发作(113毫升)与那些没有(84毫升)(所有的分析,p≤0.0001)。
呼吸困难
Aclidinium +福莫特罗氟替卡松加沙美特罗/ fluticasone导致类似,和临床相关的改善意味着TDI焦得分在24周和之前的访问(图4)。aclidinium的非劣性/ formoterol与氟替卡松加沙美特罗/在星期24 (95% CI−0.46 - -0.46),以及在周4 (95% CI 0.34−-0.40)和第12周(95% CI 0.43−-0.39)。在24周,55.6%的患者在aclidinium / formoterol组和54.5%氟替卡松加沙美特罗TDI / fluticasone组实现改善大于MCID(≥1单元)。在TDI成绩没有明显差异的治疗方法在分析分层的数据之前ICS使用或之前的12个月内发作。
健康相关的生活质量
aclidinium +福莫特罗氟替卡松加沙美特罗和/ fluticasone实现临床相关的变化从基线猫总分(≥2单位)在24周。组之间没有明显差异的猫在任何研究访问(总分图5)。
意味着改善SGRQ总分在24周治疗后相似aclidinium / formoterol或氟替卡松加沙美特罗/(−−4.7和5.7,分别;p = 0.27)。在24周,52.6%的患者在aclidinium / formoterol组和55.8%氟替卡松加沙美特罗/ fluticasone组实现改进的基线SGRQ总分大于MCID(≥4单位)。
急性加重
没有显著差异的发病率之间发作aclidinium +福莫特罗氟替卡松加沙美特罗和/ fluticasone组。在24周,74名(15.8%)患者在aclidinium / formoterol手臂有经验的一个或多个HCRU-defined恶化与77年相比(16.6%)在氟替卡松加沙美特罗/组。每组70个病人经历了一个或多个中度或重度HCRU-defined恶化在研究期间(或1.0,p = 0.9805)。aclidinium / formoterol组,177名(37.8%)患者有经验的一个或多个EXACT-defined事件,与183年相比(39.5%)患者在氟替卡松加沙美特罗/组(或0.94,p = 0.6243)。
其他终端
在槽FEV没有明显差异1aclidinium +福莫特罗氟替卡松加沙美特罗/ fluticasone和治疗之间的武器在24周(1.405与分别为1.419升;p = 0.3635)。正常化FEV1AUC0 - 3 h / 3 h也显著大于aclidinium / formoterol比氟替卡松加沙美特罗/ 24周(1.577与分别为1.487升;p < 0.0001)。
白天症状,测量使用e - r:慢性阻塞性肺病的工具,没有两治疗组之间的差异在24周,与1.0分(aclidinium / formoterol)和0.9分(氟替卡松加沙美特罗/ fluticasone)改进的基线。清晨症状总分稳定的研究中,在星期24组之间没有显著差异。夜间症状总分是相同的24周后两组,从基线下降0.2分(2.1在基线;1.9在24周)。没有显著区别组织救援药物的使用(每天0.9泡芙在24周)。
病人的偏好
总的来说,明显大比例的患者首选Genuair(73.7%)比Accuhaler (26.3%) (p < 0.0001),与类似比例的病人更喜欢Genuair Accuhaler为每个设备属性评估(p < 0.0001)。患者的意愿继续使用每个设备是Genuair更大(78.6%)比Accuhaler (64.3%) (p < 0.0001)。
安全性和耐受性
不良事件的发生率治疗组之间和节约是相似的(表2)。最常见的不良事件是恶化的慢性阻塞性肺病(17.5%)、头痛(6.4%)和鼻咽炎(5.8%),与类似的比例在每个治疗组(表2)。7.9%的患者治疗相关的不良事件报道的氟替卡松加沙美特罗/ fluticasone手臂(最常见的:呼吸困难(n = 7, 1.5%)、口腔念珠菌病(n = 7, 1.5%)和慢性阻塞性肺病恶化(n = 4, 0.9%)和5.6%的aclidinium / formoterol-treated病人(最常见的:产品味道异常(n = 6 1.3%),呼吸困难(n = 4, 0.9%)和慢性阻塞性肺病恶化(n = 4, 0.9%))。不良事件导致研究中止被更加频繁与氟替卡松加沙美特罗/比aclidinium / formoterol fluticasone。有四个致命的不良事件:三aclidinium / formoterol组(arrhythmogenic右心室发育不良、脑血管意外和突然死亡)和一个与氟替卡松加沙美特罗/ fluticasone(心力衰竭)。没有一个被认为是与研究药物有关。
ICS使用,相关不良事件定义的MedDRA,更常见的在患者接受氟替卡松加沙美特罗/比病人接受aclidinium / formoterol (表2)。肺炎在3名患者(0.6%)在aclidinium / formoterol组和9个(1.9%)在氟替卡松加沙美特罗/组(肺炎诊断并不需要验证了胸部x线摄影根据协议;然而,这是一个病人放射检查确诊aclidinium / formoterol治疗组和一个病人在氟替卡松加沙美特罗/ fluticasone治疗组)。10例(2.1%)患者口腔口咽念珠菌病在氟替卡松加沙美特罗/ fluticasone组。没有病人在aclidinium / formoterol群经验丰富的条件。没有临床相关的差异anticholinergic-related组间不良事件报告,除了与吸入药物管理局相关的事件更普遍(言语障碍、咽炎和口咽痛),据报道更经常与氟替卡松加沙美特罗/比aclidinium / formoterol (表2)。β的发病率2受体激动剂效果是类似于aclidinium +福莫特罗氟替卡松加沙美特罗/ fluticasone(和表2)。
心脏事件的发生率相似在两个治疗组(表2)。主要不良心血管事件的发生率,包括心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致命的中风,很低,治疗组之间的可比性。治疗组之间没有观察临床显著差异在临床实验室的测试中,生命体征或ecg。
讨论
在稳定的慢性阻塞性肺病患者,aclidinium / formoterol展示优势氟替卡松加沙美特罗/ fluticasone FEV峰值1在24周,研究访问。Aclidinium / formoterol一系列氟替卡松加沙美特罗/ fluticasone TDI而言,与治疗呼吸困难表现出等价的好处。Aclidinium / formoterol导致正常化FEV大大增强1AUC0 - 3 h / 3 h比氟替卡松加沙美特罗/ fluticasone,同时改善槽FEV1和健康状况两治疗组之间的可比性。同样,恶化率在两个治疗组中是相似的。虽然治疗耐受性良好,ICS-related不良事件发生更频繁地与氟替卡松加沙美特罗/ fluticasone比aclidinium / formoterol。
这些结果类似于其他临床试验比较腊八/氟替卡松加沙美特罗/ fluticasone喇嘛组合。显著改善肺功能报告indacaterol /格隆(照亮和灯笼研究)和umeclidinium / vilanterol氟替卡松加沙美特罗/ fluticasone [18- - - - - -20.]。一个MCID FEV1100毫升的通常是用于比较与安慰剂;因此,意味着改善aclidinium / formoterol 93毫升与氟替卡松加沙美特罗/ fluticasone方法这个阈值和预期的临床意义。类似于确认,改善呼吸困难与umeclidinium / vilanterol被发现是类似与氟替卡松加沙美特罗/ fluticasone [20.]。在灯笼,改善TDI indacaterol /格隆和氟替卡松加沙美特罗/ fluticasone之间的可比性,而在照亮,indacaterol /格隆提供明显能改善(18,19]。
减少类似的恶化与aclidinium +福莫特罗氟替卡松加沙美特罗和/ fluticasone也反映在其他喇嘛/腊八组合的研究与氟替卡松加沙美特罗/ fluticasone [18,20.]。然而,灯笼研究表明减少31%的中度或重度发作indacaterol /格隆与氟替卡松加沙美特罗/ fluticasone [19]。综上所述,这些数据表明,双重bronchodilation可能提供类似程度的保护从发作氟替卡松加沙美特罗/ fluticasone种群进行了研究。然而,重要的是要注意,研究之间的人群不同,潜在的掩蔽效果的差异。例如,患者发作前特别排除在照亮和umeclidinium / vilanterol研究,尽管灯笼研究允许一恶化前12个月;相比之下,肯定包括多个患者发作前(18- - - - - -20.]。
肯定是第一个研究比较腊八/喇嘛和腊八/集成电路包括猫和SGRQ评估健康状况。正如所料,验证研究的基础上,从每个工具的结果密切协议,从而为黄金提供进一步支持指导,建议使用猫常规临床实践而不是更复杂的SGRQ [1,21]。本研究进一步的强度是有症状的患者识别根据猫总分在基线,这已经证明是关联与验证修改的医学研究理事会工具(22]。改进了的猫,SGRQ和其他症状评分aclidinium +福莫特罗氟替卡松加沙美特罗/ fluticasone和之间的可比性,这表明更大的改善bronchodilation观察aclidinium / formoterol没有与症状相关的结果。这是在协议与结果umeclidinium / vilanterol和indacaterol /格隆与氟替卡松加沙美特罗/ fluticasone [18- - - - - -20.]。一个可能的解释是,使用的工具可能缺乏敏感性检测有效的积极治疗组之间的差异(20.]。
肯定有值得注意的差异和先前的研究,这意味着人口在这个研究可能更真实的COPD患者密切匹配。猫为主,只确认了有症状的患者得分≥10。事实上,辍学率肯定比估计的要高得多先天的,这可能是由于病人的包容,,根据定义,健康状况比在类似的研究。同样,基线讲疾病严重程度和未来发作的风险在确认使用黄金B(“低风险,更多的症状”)或D(“高风险,更多的症状”)通过执行综合评估症状,呼吸困难,肺量测定法和恶化的风险。相比之下,患者umeclidinium / vilanterol和indacaterol /格隆研究分为黄金II或III,仅仅通过评估肺量测定法(18- - - - - -20.]。至关重要的是,肯定有更严重的慢性阻塞性肺病和不可逆的人口比照亮,这可能影响了反应症状效果和预期加重(18]。另一个区别是,照亮灯包括7天,洗脱期开始研究治疗前(18),而没有洗脱期确认。
确认可能是患者的潜在限制不符合ICS治疗基于之前恶化历史包含在ICS /腊八粥的手臂。然而,在临床实践中,通常对病人治疗的ICS不管恶化的历史,这是支持的事实,大约三分之一的患者接受ICS前研究。另一个潜在的缺陷是,接受三联疗法的病人筛查之前被排除在外,以确保他们的状态是不稳定的随机。然而,肯定是之前设计的智慧审判的结果是可用的;现在知道,许多病人在三联疗法可以退出ICS治疗没有显著改变他们的疾病状态23]。虽然在aclidinium / formoterol组37%的患者曾使用ICS,没有看到增加发作治疗组。应该注意的是,使用的治疗策略肯定不同于智慧审判中使用(23),这进一步增加了支持安全撤出ICS。进一步确认研究的限制,实际上所有的上述试验,是他们的时间短;长期试验是保证检测急性加重的差异。
正如前面已经观察到的喇嘛/腊八组合与腊八/集成电路(18,19),发现肺炎的发病率与氟替卡松加沙美特罗aclidinium / formoterol低于/ fluticasone和中止由于不良事件与氟替卡松加沙美特罗/ fluticasone高于aclidinium / formoterol。正如预期的那样,其他ICS-related更常见不良事件与氟替卡松加沙美特罗/ fluticasone比aclidinium +福莫特罗没有差异和adrenergic-related事件。虽然名义上不良事件定义为anticholinergic-related更常见的比aclidinium / formoterol氟替卡松加沙美特罗/ fluticasone组,这些差异很可能与吸入疗法,并不认为是临床相关。
确认的结果表明联合治疗与aclidinium / formoterol展示优势氟替卡松加沙美特罗/ fluticasone FEV峰值1。改善呼吸困难症状控制和治疗组之间比较,虽然这项研究没有动力恶化,恶化率两组中是相似的。虽然治疗耐受性良好,ICS-related不良事件与aclidinium / formoterol不常见。这些发现支持黄金建议喇嘛/腊八使用症状慢性阻塞性肺病患者[1),并证明aclidinium / formoterol是一种有效的治疗这些患者。
确认
作者要感谢所有的病人和他们的家属,调查人员的团队,研究护士和操作人员参与本研究。由Evidera e - r。允许使用这个仪器可以获得从Evidera (exactpro@evidera.com)。
脚注
编辑评论欧元和J2016;48:972 - 975。
支持声明:本研究支持由Almirall公司,西班牙巴塞罗那。医学写作提供的支持是大卫•芬奇杰西卡Oliver-Bell和詹妮弗·希金森完成医疗通信(马格斯菲特,英国),由阿斯利康。资金信息,本文已沉积的资助者打开注册表。
临床试验:这项研究是在注册www.ClinicalTrials.gov标识号NCT01908140。
利益冲突:披露可以找到与这篇文章www.qdcxjkg.com
- 收到了2016年1月28日。
- 接受2016年6月3日。
- 版权©2016人队