文摘
在一个双盲,随机,安慰剂对照试验的社区获得性肺炎(CAP)患者住院,我们演示了短时间和兼职临床稳定(ttc)皮质类固醇治疗与安慰剂比较。
我们做了一个预先计划好的,探索性分析微生物之间的任何关联诊断、抗生素治疗和原降钙素水平和强的松对ttc的影响,死亡率和帽并发症(n = 726参与者,参加2009年12月至2014年5月)。多路复用病毒实时PCR系统在鼻咽拭子开始执行2011年11月(n = 489)。其他调查和治疗医生的自由裁量权。影响修改测试交互条款纳入统计模型。
减少与强的松ttc被认为在所有的微生物,抗生素,原降钙素和无热的患者亚组。我们发现不同强的松反应肺炎球菌肺炎患者静脉注射抗生素持续时间并不短与强的松互动(p = 0.01),剩下的研究人群的观察。在患者没有大环内酯物治疗,rehospitalisations不低与强的松(交互p = 0.04)。调整后为多个测试,这些子群的影响不再显著。
强的松与短ttc帽病因学独立的。在肺炎球菌肺炎、强的松影响二次端点可能不太有利。
文摘
强的松是有益的微生物,抗生素,原降钙素和无热的患者亚组http://ow.ly/xeoY302nZPx
介绍
在最大的随机、双盲试验的短期住院皮质类固醇治疗社区获得性肺炎(CAP)的患者进行到目前为止,我们最近展示了更短的临床稳定时间(ttc),住院时间短,静脉注射抗生素,持续时间较短和肺炎相关性并发症少的趋势50毫克强的松口服7天与安慰剂(1]。最近的一项荟萃分析(2)证实了我们的结果和加强的外部有效性的争论的戴帽的使用糖皮质激素(3- - - - - -7]。
未知的影响是否兼职皮质类固醇可能会根据不同微生物帽病因学,因为它,例如,在细菌性脑膜炎患者(8]。在一个前盖试验,治愈率低,后期失败更常见的肺炎球菌肺炎患者用兼职强的松治疗与安慰剂相比(5]。也有担心,皮质类固醇可能产生不利影响患者病毒性肺炎,包括流感和冠状病毒感染(9- - - - - -15]。然而,这些研究大多是观测,表明需要进一步的研究。
因此,我们旨在调查强的松的效果是否不同子组的患者根据我们以前公布的随机试验的微生物诊断兼职短期强的松治疗患者住院帽(1]。主要终点是ttc。次级终点包括30天死亡率和帽的并发症。因为在临床实践中微生物帽诊断在只有大约30 - 50%的住院病人5,6,16- - - - - -18),我们也分析了皮质类固醇的影响是否不同根据抗菌治疗帽或根据初始原降钙素水平,代孕细菌感染的标志(19- - - - - -21]。最后,有人担忧更快速ttc强的松可能只是与糖皮质激素的退热的效果(22]。要解决这个问题,我们分别分析了ttc患者在基线和没有发烧。
方法
研究设计和病人
类固醇的方法和主要结果肺炎(步骤)试验最近出版的1]。短暂,785患者住院帽七瑞士三级保健中心12月1日之间,2009年和2014年5月21日随机接受强的松(50毫克口服7天)或安慰剂双盲的方式。微生物调查和抗菌治疗的主治医生的自由裁量权。鉴于新兴问题有关的潜在不利影响糖皮质激素患者的甲型流感H1N1感染,多路复用病毒实时PCR (Anyplex II RV16;Seegene说,首尔,韩国)针对17鼻咽拭子中呼吸道病毒系统中执行所有的病人登记后,11月1日2011 (n = 489;补充方法)。目前的分析包括726试验患者按方案。
统计分析
在最初的研究协议(1主要终点是ttc),定义为稳定连续两个生命体征的测量≥12 h。次要结果包括住院时间,全因死亡率,re-hospitalisation,二级重症监护室(ICU)录取(定义为一个病人最初承认的普通病房,后转到ICU研究药物得到),总时间和静脉注射抗生素治疗和并发症的发生率从入学到30天,包括复发性肺炎和积脓症。
研究糖皮质激素的影响在预定义的子组如下定义,我们计算回归模型,包括交互方面。重要结果交互分析根据小组成员修改效果提供依据。因此,交互假定值> 0.05表明,强的松的效果与安慰剂之间各自的子群之间没有显著性差异,剩下的人口研究,而交互p≤0.05显示差异。注意,假定值指的是互动和小组内的效果。这个分析是未经调整的第一(补充表所示结果S1),后来调整的重要基准变量,以防止混淆在小的子组,包括年龄、肺炎严重程度指数(PSI)类、心力衰竭、脑血管疾病。
组织进行了亚组分析包含≥10个病人,其中包括患者任何病原体,任何细菌病原体,肺炎双球菌、流感等病毒帽诊断。患者混合的证据(细菌和病毒)感染是细菌类别,因为病毒的致病作用帽从鼻咽拭子中恢复过来是未经证实的患者并发细菌帽代理(23,24]。额外的子组也定义先天的和抗菌治疗方案是基于管理的类型(β-lactam /大环内酯物组合与β-lactam单一疗法与所有其他抗生素方案(25])和基于初始血清原降钙素水平(高于或低于中位数)。发烧在研究包含被定义为一个温度> 37.8°C (1]。
所有的分析都/协议。数据分析是使用占据12.1(美国大学站,TX)。
结果
病人和微生物的发现
试验包括726名患者(平均年龄69.6岁;62%的男性)治疗/协议,其中362年和364年患者随机强的松和安慰剂组,分别为(1]。所示的基线特征表1。微生物诊断是226年(36.6%)的726名患者,包括链球菌引起的肺炎(n = 106),其他细菌(n = 59),流感病毒(n = 24)和其他呼吸道病毒流感(n = 51) (表1)。30天死亡率15(4.1%)强的松组有362人,和13(3.6%),安慰剂组有364人。二次入住ICU强的松组中被记录在两个病人(其中一种病原体没有记录),和10个病人安慰剂组(其中两个患者肺炎球菌肺炎,一个病人患了流行性感冒,和7个患者没有微生物诊断)。
ttc患者的肺炎球菌肺炎
在106年被诊断为肺炎球菌肺炎患者(41病人血培养;18个痰培养;一个支气管肺泡灌洗;和46个尿抗原测试),其中53例随机强的松和53安慰剂。在未经调整的分析,中位数(四分位范围)ttc并非不同强的松组和安慰剂组(3.4(1.5 - -8.5)天与3.6(2.0 - -5.9)天;未经调整的风险比0.97 (0.65 - -1.43);表2),一个重要的交互分析结果(未调整交互p = 0.04;补充表S1)。PSI类的总体布局并不是不同的强的松和安慰剂组(p = 0.41;表3),但更多的病人在强的松的手臂分类PSI四级或V(29(55%)的53)比安慰剂(19 (36%)53)。此外,强的松的手臂更加心力衰竭患者在基线比安慰剂组,他们往往年纪偏大,有更多的脑血管疾病(表3)。这些基线因素调整之后,不再是重要的交互在肺炎球菌肺炎患者,与现在短的ttc强的松组与安慰剂组相比表2;调整H 1.28 (0.85 - -1.94);调整交互p = 0.14)。
二次结果肺炎球菌肺炎患者
在肺炎球菌肺炎,我们发现不同强的松的回应。静脉注射抗生素的时间并不短,强的松与安慰剂比较(交互调整p = 0.01)。也有趋势影响修改关于抗生素治疗的住院时间和总时间(表4)[1]。调整后为多个测试,这些不同的子群的影响不再显著。
ttc和次要结果在其他微生物组
中位数的ttc微生物组所示表2。更快ttc与强的松与安慰剂比较确定的患者和那些没有一顶帽子病原体识别,在患者或无细菌病原体识别,没有流感病毒,患者和患者和没有呼吸道病毒性病原体识别鼻咽。调整基线特征没有改变估计(补充表S1)。
没有明显差异对二次结果相比,整个研究人口(补充表S1)。任何限制病原体和患者患者的细菌帽病原体识别,有增加ICU入学率强的松组与安慰剂组相比(补充表S1)。然而,这种差异是由于患者肺炎球菌肺炎中包含这两个子组,和不再是明显的肺炎球菌肺炎患者从组中删除。
ttc和次要结果根据抗菌疗法
最常服用抗菌素方案包括联合疗法使用β-lactam和克拉霉素(n = 404),β-lactam只(n = 199)、和各种其他抗生素(n = 109)。在10个病人,没有抗生素有基于低血清原降钙素水平(表2)。更快速的ttc强的松组比安慰剂组被确认在所有抗菌子组(表2)。
关于二次结果,re-hospitalisation率没有差别在整个研究人口强的松和安慰剂组(1]。相比之下,有一个趋势增加率re-hospitalisations强的松组与安慰剂组相比,在那些没有收到β-lactam /克拉霉素联合治疗的病人和病人的趋势增加re-hospitalisationβ-lactam单一疗法(补充表S1)。敏感性分析也证实了这种趋势在病人没有收到一个大环内酯物成为基线特征显著调整后(补充表S1)。在所有情况下使用的大环内酯物是克拉霉素,除了一个病人收到阿奇霉素。
根据初始ttc原降钙素水平
然后我们调查的影响是否兼职强的松在ttc最初的原降钙素水平相关,即。高于或低于0.5μg·L−1,中值初始原降钙素水平在整个研究人口。更快ttc强的松组与安慰剂组相比,被发现在原降钙素组(表2),没有相互作用的证据。次要结果没有不同的两个原降钙素组,除了强的松的趋势更加明显的影响减少总量的持续时间和静脉注射抗生素,最初原降钙素水平高于中位数(补充表S1)。
ttc在无热的参与者
726年的试验参与者,445年281例发热,无热的包容,分别为(表2)。强的松的影响与安慰剂对ttc包含类似的发热患者(中位数(四分位范围)太极拳,3.0(2.0 - -5.5)天与5.0(3.0 - -8.4)天;人力资源1.47 (95% CI 1.15 - -1.86)),和病人无发热(ttc) 2.5(1.5 - -5.4)天与4.0(2.0 - -7.6)天;人力资源1.27 (95% CI 1.05 - -1.54);调整p = 0.57)。
讨论
我们报告三个主要的发现。鉴于某些子组和多个规模比较有限,这些发现应该被视为探索。首先,兼职强的松导致减少ttc微生物,抗生素,原降钙素子组和无热的病人,符合我们之前报道的有益的皮质类固醇的影响我们的大型随机、安慰剂对照试验在患者住院帽1]。第二,我们观察到没有强的松的不利影响患者的病毒或流感肺炎。第三,在某些子组强的松的效果是不同的,即。强的松与长期的抗生素与rehospitalisation率增加肺炎球菌肺炎和病人不接受大环内酯物治疗。
患者的肺炎球菌肺炎、强的松的好处在ttc有点小于其他子组和强的松与持续时间的增加静脉注射抗生素和趋势不再抗生素治疗和再住院。然而,我们相信,这些潜在的不良强的松效果需要谨慎解释:首先,强的松在肺炎球菌帽没有增加后期治疗失败的风险,积脓症或复发性肺炎。第二,一个对强的松不利的影响将是意想不到的肺炎球菌脑膜炎患者给予皮质类固醇的好处在西方国家(8,26),鉴于积累数据,糖皮质激素可能更有利于严重的限制(2,7,27]。两项试验的结果严重帽,肾上腺(辅助皮质类固醇治疗危重患者感染性休克)和逃避(帽(e)扩展类固醇)试验(ClinicalTrials.govNCT01448109和NCT01283009),希望能帮助解决这一重要问题。
另一项随机研究包括113例肺炎球菌肺炎没有文档这样的担忧:Wagnet al。(28]在1956年描述了一个有益的辅助糖皮质激素对肺炎球菌病的进程。一个病人死于每个研究部门(青霉素G +氢化可的松5天与青霉素G),要么没有积脓症病例的手臂,和主观改善和退热和氢化可的松更迅速。在最近的一个双盲试验的年代nijderset al。(5),然而,随机强的松组的肺炎球菌肺炎患者相关临床治愈率较低30天(强的松20 42个病人与36例安慰剂28;p = 0.01)和晚期失败(强的松11 42个病人与36例安慰剂2;p = 0.02)。在其他三个最近的研究糖皮质激素的帽,肺炎球菌肺炎患者不单独分析3,4,6]。
虽然我们不能排除残余和无边无际的混杂在这个亚组分析,人们可以推测为什么皮质类固醇的好处的其他微生物组可能不同样延长肺炎球菌肺炎。肺炎球菌肺炎的结果取决于几个因素,包括之前的病毒感染,肺炎链球菌血清型,接种体大小和宿主反应(29日,30.]。在老鼠中,致命的肺炎球菌肺炎与进步intra-alveolar细菌和中性粒细胞增加,而老鼠恢复intra-alveolar细菌和嗜中性粒细胞计数较低(31日]。糖皮质激素在活的有机体内可能(32)或可能不会减少中性粒细胞炎症,然而,和是众所周知的诱导剂量依赖性嗜中性在体外一直长期嗜中性粒细胞生存通过抑制细胞凋亡相关的(33,34]。在哮喘、慢性阻塞性肺疾病和过敏性鼻炎,类固醇(当由吸入、口服或鼻地)不减少诱导痰嗜中性粒细胞水平经鼻或(35,36]。此外,在荷兰帽患者由于非典型或未知的生物,大部分血清炎性细胞因子减少糖皮质激素后迅速超过安慰剂(后37]。相比之下,在肺炎球菌肺炎,降低血清细胞因子浓度随着时间的推移,没有不同的皮质类固醇和安慰剂组(37]。这表明康复肺炎球菌肺炎可能受到激素的影响的方式不同于非典型帽生物。
兼职强的松也有利于流感病毒和其他呼吸道病毒的病人康复。这是可靠的,因为之前的担心在病毒性肺炎患者糖皮质激素可能是有害的。在一个小鼠模型(32),在回顾性观察研究13,14和在一个荟萃分析15),早期使用糖皮质激素在流感病毒感染与细菌重复感染,增加有关发展的严重疾病和死亡。此外,糖皮质激素与长时间的等离子体有关SARS-associated冠状病毒感染患者的病毒血症(10),长期呼吸道病毒传染流感患者住院(11),死亡的风险增加严重的甲型H1N1流感后急性呼吸窘迫综合征(12)和机械通风婴儿没有有益的影响严重的呼吸道合胞病毒感染(9]。
在我们的随机试验中,强的松的好处是有效的在最常服用抗生素组。再入院治疗增加率为观察到病人没有收到一个大环内酯物。这些研究结果支持先前的数据可能有益,immunomodulating效应的大环内酯类(25,38),但没有其他39帽的研究,但需要小心解释因为抗菌治疗在我们的试验中没有随机分配。因此,这可能是一个机会找到,需要确认。
我们之前报道在整个研究人口,兼职强的松导致更快ttc独立的初始值c反应蛋白水平或血培养积极性1]。我们现在表明,强的松的好处也是独立的初始原降钙素水平。高水平的生物标志物可能表明更严重的全身感染,和低水平表明,抗生素可能不需要在帽21]。
我们的研究有一定的局限性。我们测试了几个子组增加假阳性结果的风险;未来的研究需要验证我们的发现。尽管最大的糖皮质激素在随机试验推导帽到目前为止,在某些微生物组的患者数量很小。这个有限的能力检测强的松和安慰剂武器之间的差异;因此,我们的结果进行解释时应适当的谨慎。在某种程度上,有些子组小因为微生物调查没有系统完成但在主治医生的自由裁量权。这反映了“现实生活”的审判。尽管如此,多路复用病毒PCR检测鼻咽拭子在系统中执行67%的参与者,能够解决这种担忧类固醇可能在病毒性肺炎是有害的。尽管随机,有不平衡,尤其是在肺炎链球菌群,对疾病严重程度,并发症强的松和安慰剂之间的手臂,我们旨在通过调整占这些基线特征。 Finally, the baseline PSI score (mean, ∼90 points), the 30-day mortality rate (approximately 4%) in our population and the prednisone dose and duration employed in our trial (50 mg for 7 days) should be considered when extrapolating our results to other populations.
一个重要的问题关于哪些方面的时间临床稳定性受到强的松。因为临床稳定被定义为所有不稳定条件正常化,这个问题只能间接回答基于我们的试验(参见表S3的补充材料1)不稳定的标准出现在患者随机强的松在基线和安慰剂)。重要的是,我们表明,强的松与ttc更快,没有发烧患者在基线,建议戴帽的强的松效应来源于生理益处除了一个简单退热的效果。
确认
作者感谢丹尼尔Genne评论的手稿。成员的类固醇肺炎(步骤)研究小组包括:克劳丁安吉拉•布卢姆尼科尔·Nigro马提亚Briel,菲利普Schuetz, Elke Ullmer,伊莎贝尔Suter-Widmer,贝蒂娜Winzeler,罗兰•Bingisser汉诺Elsaesser,丹尼尔•Drozdov Birsen Arici, Sandrine安德里亚·Urwyler朱莉Refardt,菲利普·e·塔尔塞巴斯蒂安Wirz,罗伯特•Thomann克里斯汀·鲍姆加特纳Herve Duplain,迪特尔•Burki Werner Zimmerli,尼古拉•Rodondi击败穆勒,Mirjam Christ-Crain。
脚注
编辑评论欧元和J2016;48:984 - 986。
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
这项研究是在注册clinicaltrials.gov标识号NCT00973154。
利益冲突:披露可以找到与这篇文章www.qdcxjkg.com
- 收到了2016年3月5日。
- 接受2016年5月30日。
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