摘要
Elastin营业额随时间年龄增长而增加,COPD将这种过程加速超越正常老化http:///wly/7ohe301b9z9.
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慢性阻塞性肺疾病(COPD)主要是肺部条件,其特征在于由炎症,重塑小气道和肺气肿引起的持续气流限制的存在。详细知识分析,COPD对肺部的影响延伸到肺部的许多患者,这些患者患有影响发病率和死亡率的心血管疾病[1].已提出“加速老化”作为患有COPD的许多肺后后果的机制[2那3.].据认为,器官功能下降是响应细胞积累和分子损伤的衰老的特征,并且在COPD的情况下,烟草烟雾等有害吸入剂增加了这种损害,从而加速了衰老过程,导致衰老过程加速了COPD的发展。然而,除了肺功能下降的证据表明烟草吸烟或COPD的证据会加速年龄相关的恶化仍然稀缺。
弹性蛋白的降解,结缔组织的关键蛋白质组分,尺寸提供弹性,弹性和可变形性的特征,是正常老化和COPD中的重要特征。弹性蛋白的半衰期长(~74岁[4.])与大多数细胞内蛋白质相比,几分钟到几天[5.].这种寿命会增加其对氧化和化学损伤的易感性,这被认为推动与低级慢性炎症相关的年龄相关的弹性纤维周转。该转口可以通过循环的脱墨和体蛋白(DES / IDES)的水平来测量,其具有特异性存在于成熟的弹性蛋白中的两个交联部分[6.].与健康吸烟者和从未吸烟者相比,我们和其他人表明COPD患者的循环DES / IDES水平增加[7.-10.].最近,我们在一项大型队列研究中进一步证实了这种增长与更高的死亡率和心血管发病率相关[10.].有趣的是,在分析的所有人口统计变量中,循环的des / IDES水平显示COPD患者三个独立队列中的与年龄年龄最强的相关性[10.那11.].该标记还表现出与炎症标志物的年龄更强的关联(如。纤维蛋白原,俱乐部细胞秘书蛋白18和高敏感性C-反应肽)[10.].这些观察结果提高了系统性弹性蛋白周转的可能性是年龄依赖的过程,并且COPD和吸烟可以改变该过程的速率。
为了测试这一假设,我们分析了从先前描述的三个研究队列收集的数据[10.那11.],包括261名从未吸烟的控制,380名吸烟者控制和1332名COPD患者。循环DES / IDES水平和年龄之间的关系在每组中单独分析。与先前研究的观察结果一致[10.-12.]我们证实,循环的DES / IDES水平与所有群体中的年龄显着相关(P <0.0001)(图1A-C)。吸烟者对照组的相关性与Never-Smoker控制或COPD组(r = 0.41,0.28和0.41分别用于非吸烟者控制,吸烟者控制,吸烟者控制和COPD组)相比较弱; P <0.0001对于所有组)。积极的协会在1 s中考虑性,强迫呼气量仍然非常重要(FEV1)或包装历史历史(P <0.0001)。
Elastin周转造型作为慢性阻塞性肺病(COPD)患者年龄的函数,吸烟者控制和从不吸烟控制。散射循环滴乳和体育霉素(DES / IDES)水平和年龄的年龄)从未吸烟控制,B)吸烟者控制和C)来自三个队列研究的COPD患者。d)预测循环的DES / IDES水平的线性混合模型,作为从不吸烟控制,吸烟者控制和COPD患者的年龄。回归线的等式显示在具有虚线的图表上,显示了95%置信区间。用于吸烟者控制,从不吸烟控制和COPD组的相关系数(RHO)分别为0.41,0.28和0.41(P <0.0001)。
为了探讨COPD或吸烟者对照组是否具有更高的ELASTIN周转率的增长较高,我们使用包含对象特异性随机效应的线性混合效果模型进行三组回归线的斜率,并考虑到两个人的效果来自一些人。我们发现,COPD患者的Elastin周转坡到年龄回归更大(6.6 ng·L.-1每年)与吸烟者(2.9 ng·l)相比-1每年,P <0.0001)或吸烟者(3.1 ng·L.-1每年,P <0.0001)(图1D)。进一步的亚组分析表明,对COPD组中的AGE的吸烟状态或其与年龄的相互作用对循环的DES / IDES水平没有显着影响(分别为0.47和0.47)。在吸烟者控制受试者中,循环的DES / IDES水平高于非吸烟者(P = 0.008),但在斜坡中没有发现差异(P = 0.68)。吸烟者控制与从不吸烟控制之间的截止差异(〜20 pg·ml-1)表明,吸烟者控制在生物学上,平均而言,比不吸烟的控制等6.9岁。
这些结果强烈支持了以普遍的年龄增加的假设,并且COPD加速了弹性蛋白周转的年龄依赖性增加。然而,与从未吸烟者相比,它并没有表明吸烟者控制的更大的年龄相关增加。总体而言,这些结果符合COPD中的“加速老化”的一般概念。
循环DES / IDES来自任何表达组织的弹性蛋白,我们推测血管系统是由于其尺寸和血液的尺寸和近距离是最主要的来源。这种升高在弹性蛋白周转中的结果可能会影响血管生理和心血管结果。实际上,我们已经表明,增加的循环DES / IDES水平与COPD中的较高死亡率和心血管合并症相关[10.].然而,循环DES/IDES水平与肺气肿进展或FEV无关1COPD下降[10.],可能是由于先前提到的原因。
值得注意的是,循环的DES / IDE和其他衰老的生物标志物如端粒长度的性质不同,尽管它们都与年龄年龄相关。因为循环的DES / IDES水平估计蛋白水解酶对成熟弹性蛋白的活性,它可能与取样时间的老化活性更相关,而其他典型的衰老生物标志物如端粒长度可能更加代表累积损伤随时间的累积损伤IE。生物学时代)。生物老年人可以具有低老化活动,反之亦然。因此,这些生物标志物的潜在效用可能是不同的。从介入的观点来看,例如,靶向生物学年轻人的人可能更为逻辑,但具有更高的老化活动,而不是生物学老化,而且具有较低的老化活动。相反,测量生物年龄可能更明智,以响应干预措施来确定长期进展。
因此,定量循环的DES / IDE可以代表用于监测正常老化和加速老化的潜在工具,尤其是在治疗或寿命的干预的设置中。一个例子来自溴化噻托溴铵的研究,这被证明可以在小群患者中减少血浆DES / IDES水平[13.].该药物也已知与安慰剂组相比,与COPD人群中的主要和致命心血管事件的较低概率较低相关[14.].
我们承认当前研究中的几个限制。首先,我们假设循环的DES / IDES水平代表成熟ELASTIN的蛋白水解酶活性速率。肾脏排泄的影响未被考虑,尽管我们之前的分析没有显示肾功能与循环的DES / IDES水平之间的关联[10.].其次,对照受试者不足以足够长,以观察到任何有意义的临床结果。第三,虽然我们没有观察到吸烟者对照组中的Elastin营业额的年龄依赖性加速,但我们不能排除选择偏见的可能性,这些吸烟者对开发COPD更具抗性,因此具有增强的Elastin降解随着年龄的增长,到期遗传或环境因素。
总之,我们表明,在从不吸烟的控制和COPD患者中,Elastin周转随着年龄的增长而增加。在COPD中增强了与年龄相关的扩增,但不在没有COPD的吸烟者中。这些结果表明,在风险群体的早期干预应优先降低衰老的发病率和死亡率。循环的DES / IDE可以代表一种监测老化速率的工具,特别是在鉴定高危吸烟者和COPD患者方面。
致谢
作者谨此感谢Karolina Wrobel在邓迪,英国邓迪大学的生物标志物和药物分析核心设施进行技术支持。
脚注
临床试验:本研究登记clinicaltrials.gov使用标识符号码nct00292552.。
支持声明:Eclipse学习(nct00292552., GSK研究编号:SCO104960)和DES/IDES分析的资金由GSK资助。诺丁汉研究得到了诺丁汉大学早期职业研究知识转移基金和NIHR呼吸生物医学研究单位(2008-2012年)的支持。诺丁汉医院慈善机构支持诺丁汉呼吸研究单位。本文的资金信息已存入开放式资助服务员注册表。
利益冲突:可以在本文中找到披露www.qdcxjkg.com
- 已收到2016年4月11日。
- 公认2016年6月9日。
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