摘要
端粒酶逆转录酶(叔)或端粒酶RNA(, TERC基因突变是肺纤维化的主要单基因原因。测序的叔/, TERC家族性肺纤维化的基因被提出。关于这种突变的可能预测因素及其对预后的影响,我们知之甚少。
我们回顾性分析了2007-2014年肺纤维化患者的所有遗传学诊断。我们评估了叔/, TERC病情相关的变体(DAV),与DAV相关的因素,以及DAV对生存的影响。
237例肺纤维化患者(153例有家族性肺纤维化,84例有端粒综合征特征但无家族性肺纤维化)进行了检测叔/, TERCDAV。40例(16.8%)患者诊断为DAV,其中5例为非特发性间质性肺炎。普遍存在的叔/, TERCDAV在有家族性肺纤维化或只有端粒综合征特征的患者之间没有显著差异(18.2%)与16.4%)。年轻、红细胞增多和血小板计数低与DAV的存在有关;40-60岁患者发生DAV的概率增加。无移植生存率低于无移植生存率叔/, TERCDAV (4.2与7.2岁;p = 0.046)。
叔/, TERCDAV与特定的临床和生物学特征和减少无移植生存有关。
摘要
肺纤维化患者叔/, TERC病情相关的变体显示出无减少的移植存活率http://ow.ly/EmYs304atGl
介绍
间质性肺病(ILD)的遗传背景具有特发性肺纤维化(IPF)的患病率,普通人口为0.02%;然而,2-20%的IPF患者来自ILD的家庭[1,2].家族性IPF的遗传学研究发现端粒酶逆转录酶(叔)和端粒酶RNA(, TERC),正常端粒酶活性所需的两者都是[3.,4].杂合的突变叔/, TERC在家族性间质性肺病患者中发现约15%,但在散发性IPF中很少(<3%)[3.- - - - - -5].在突变叔/, TERC也与肺外异常有关,评估为端粒综合征,涉及皮肤、肝脏和血液异常[6- - - - - -8].即使在具有相同突变的患者中,表型可能是异质的,即使在相同的突变患者中9].此外,多态性MUC5B与IPF密切相关,无论是散发的还是家族性的[5,10.,11.].
2011年IPF国际指南在了解状态下不建议进行基因检测,但2013年特发性间质性肺炎国际指南和法国实用指南建议在家族性肺纤维化(FPF)患者中寻找基因异常[12.- - - - - -14.].然而,叔/, TERC突变检测的适应症需要明确,这些突变的临床影响也需要明确。这项研究的目的是评估叔/, TERC疑似在ILD的国家队列突变叔/, TERC寻找预测这些突变的因素,并评估它们对生存的影响。
方法
病人
这是一项回顾性、观察性、非介入性研究。所有转介的病人叔/, TERC2007年至2014年1月在比查特医院(法国巴黎)基因实验室进行的测序为研究进行了筛选。这个实验室是法国的基准设施Tert / Terc.突变测试,属于一个网络,包括成人和儿科中心,具有特别兴趣的稀有肺病。对于这项研究,我们将所有的证据包括ILD和疑似叔/, TERC突变。所有患者都是由一位肺科医生转诊为ILD的遗传诊断。因先天性角化障碍而转介的患者不包括在内;然而,在回顾临床图时,有1例患者符合先天性角化障碍的标准,未被排除[15.].与肝肺综合征患者未纳入研究。
对患者的临床图表进行了审查,并通过使用标准化和匿名收集表格收集数据。个人和肺部疾病家族史(尤其是ILD),血液病(包括异常血球计数),肝脏异常(反复不明原因的肝酶升高水平或肝脏疾病)以及个人皮肤异常(毛30岁,皮肤色素沉着之前花白,口腔白斑,和指甲营养不良)是专门评估。标准的生物试验的结果是在ILD的诊断收集。Red blood cell macrocytosis was defined by mean corpuscular volume >100 fL and thrombocytopenia by platelet count <150 g·L−1根据世界卫生组织的定义[16.].在本研究中,个人或家族性肝脏或血液学疾病和个人皮肤迹象被认为是肺部受累。
肺部诊断基于多学科小组讨论,包括临床数据、肺高分辨率ct (HRCT)和病理评估,根据2011年美国胸科协会(ATS)/欧洲呼吸学会(ERS)/日本呼吸学会(JRS)/拉丁美洲胸科协会(ALAT)关于IPF的188bet官网地址官方声明[14.,17.]及特发性间质性肺炎的修订分类[13.].在没有可用的组织扫描的情况下,在多学科讨论被归类于本研究中,没有可用的组织学,患者可能有可能进行常春际的肺炎扫描的患者。专业或国内暴露于吸入的纤维原颗粒(如石棉)或可能与慢性超敏肺炎(如慢性暴露于鸟类或模具)(如慢性暴露)(如慢性暴露)(参见在线数据补充)的抗原(参见在线数据补充),就像使用与肺相关的药物一样纤维化根据公开的数据库(www.pneumotox.com.).对烟草烟雾暴露进行了量化。收集诊断ILD时的肺功能检查结果。收集截至2015年9月1日的死亡和肺移植数据,除失访病例外。
根据法国的国家规则,所有患者或亲属都签署了针对种质遗传分析的同意。法国呼吸医学协会的机构审查委员会(Société de Pneumologie de Langue Française)批准本研究(CEPRO 2015-020)。
遗传分析
在线数据补充中介绍了测序方法。患者叔和, TERC根据美国遗传学和基因组学学院指南和欧洲人类遗传学协会的建议,对罕见变异进行了分类[18.,19.].简而言之,有五个脑袋类别的变体:致病性,可能的致病性,不确定的意义(VUS),可能是良性和良性的。可用时使用以下支持,中等或强大的标准:变体的性质(非常坚强,支持),以前的报告(强),人口数据(中等),隔离数据(强以支持),端子长度为功能数据(支持),计算和诸如多酚或组合的注释依赖性耗尽(CADD)分数(支撑)和特定表型(支撑)的计算和替代数据。一种中等标准和四个或更多个支持标准的致病性的组合导致可能致病性的结论[18.].在VUS组中,具有一个中等标准和三个支持标准的变体被认为是可能疾病相关的VUS(VUSD)。所有其他VUS被认为是vus可能是良性(vusb)。归类为致病性,可能致病和VUSD的变体被保留为疾病相关的变体(DAV)。
统计分析
连续变量表示为中位数(范围),通过t检验进行比较。分类变量表示为N(%),并通过卡方检验进行比较。患者比较叔/, TERC由于样本尺寸小,突变涉及非参数测试。
由于大量患者接受了肺移植,传统的生存分析将在移植时审查肺移植患者,这将提供有偏见的估计(信息审查)。因此,我们以死亡或移植(无移植存活)时间作为主要终点。起始点为ILD诊断日期。使用单变量和多变量Cox模型评估基线协变量对无移植生存率的影响。中心内观测值的相关性是通过使用分组Jackknife估计量来解释的[20.].
的相关因素叔/TERC DAV通过比较携带者和非携带者,拟合单因素和多因素logistic回归模型进行检验。采用广义估计方程模型对中心效应进行了解释。使用带有聚类选项的coxph函数(生存包)来计算Cox模型,使用gee函数(gee包)来计算logistic模型。所有检验均为双侧检验,p=0.05,差异有统计学意义。所有分析都涉及使用R软件(版本2.15.2;www.r-project.org).
结果
病人
1月1日,2014年,DNA从237名先证者用ILD(153 FPF和84非FPF与肺外参与)被怀疑为测试Tert / Terc.突变,包括以前报告的11例患者[21.- - - - - -23.](图1).平均年龄61.3岁(21.4-92.6岁),男性居多(71.4%)(表1).最终的肺诊断是IPF(n = 97),可能的,可能的IPF或IPF的工作诊断(n = 73),可疑特发性非特异性间质性肺炎(n = 12),慢性超敏肺炎(n = 13),药物诱导肺炎(n = 4),脱脂性间质肺炎(n = 3),呼吸支气管炎,血管炎,胶囊血管疾病相关ild ild(n = 17:类风湿性关节炎,n = 6;sjögren综合征,n = 5;未分化的结缔组织疾病,n = 2;全身硬化,n = 1;纤维化与抗嗜酸性嗜脱机细胞质自身抗体相关的血管炎,n = 2;全身性狼疮红斑,n = 1),肺炎(n = 3),特发性胸膜麻醉肌肌瘤(n= 2),密码组织组织肺炎(n = 1),与肺泡蛋白差异相关的肺纤维化(n = 1)和不分配的纤维化(n = 10)。因此,包括有特发性ILD的195名患者,其中包括具有IPF和42次具有次级ILD的患者。
有关肝脏和血液疾病以及皮肤症状的详细资料见在线资料补充。
载体的叔/, TERC突变
遗传学
我们确定了31(13.0%)渊源与致病或致病性可能Tert / Terc.变异,26(10.9%)内叔五(2.1%)以内, TERC(表2和E1)。9个变异为VUSD, 11个为VUSB。作为致病性或可能致病性的患者携带者组Tert / Terc.Vusd的患者携带者组没有显着差异,两组都被收集,称为患者叔/, TERCDAV,并与无任何变异组进行比较。VUSB内的载体叔或者, TERC没有被纳入进一步的分析。在3个、2个、2个和2个先证者中分别多次发现4个极罕见变异(表E1)。据我们所知,他们都不是亲戚,因为他们没有相同的名字,也不是来自同一个地区。
图1显示患者的比例Tert / Terc.DAV由FPF和/或肺外受累引起。FPF患者中发生突变的比例为18.2%。38例中有FPF和肺外征的患者中有16例(42.1%)发生突变。
患者Tert / Terc.DAV基因分型MUC5Brs35705950多态性。小等位基因的频率(高危)MUC5B多态性为19 (25%)/ 74Tert / Terc.DAV和DAV均大于对照组(n=1229, 10.8%;p = 8×10−66),但低于法国IPF队列(n=142, 41.9%;(p = 0.02)5].
端粒的平均长度显著缩短, TERC与之相比的DAV运营商叔DAV携带者或对照分别为4.7 kb、7.1 kb和7.6 kb (p=0.01和p=0.002)(图E1a)。与正常值比较,所有患者均有, TERCDAV和11名患者病原或可能致病患者叔变异显示端粒长度减少。在航空公司叔DAV,患者自我报告是从受影响的第二代,显示出比患者短端粒从第一代,(P = 0.02)(图E1B)。
肺的参与
携带者的平均年龄(范围)Tert / Terc.D一个Vwas 57 (36–79) years (表2).大多数(55.2%)是吸烟者,42.1%的人长期接触潜在的肺毒性粉尘(石棉、金属、木材、鸟类、霉菌、等等。);73.6%为吸烟者或有慢性肺毒性暴露。最终肺部诊断为IPF (n= 24,60.0%),不可分类的纤维化性ILD (n= 7,17.5%),慢性超敏性肺炎(n= 3,7.5%),怀疑特发性非特异性间质性肺炎(n= 4,10.0%),类风湿关节炎相关的ILD (n= 1,2.5%)和药物诱导的ILD (n= 1,2.3%)。因此,5例患者(12.5%)表现为继发性ILD(过敏性肺炎、结缔组织疾病或药物诱导)。
跨肺部参与
个人血液学异常有两种。共有12名患者仅呈现异常的血细胞计数而没有鉴定的骨髓疾病:低血小板计数(n = 6,15.0%),红细胞大胞瘤(n = 3,7.5%),或两者(n = 3,7.5%);在11名患者中,骨髓骨髓吸气或骨髓活检鉴定骨髓疾病:髓细胞普拉西症(n = 5,12.5%),骨髓衰竭(n = 2,5.0%),髓纤维化(n = 1,2.5%)和急性髓性白血病(n = 1,2.5%)。在随访期间,在两名血小板减少症患者中开发了髓细胞薄层;一名患者患有急性髓性白血病和一种没有先前细胞质期的髓细胞癌。此外,jak2的V617F突变在两个骨髓癌患者中证明了jak2。
总而言之,13名患者显示肝病:重复未解释的肝酶(n = 5,12.5%),非酒精脂肪肝炎(n = 4,10%),特发性肝硬化(n = 3,7.5%),和局灶性结节增生(n = 1,2.5%)。未明确评估肝癌综合征,没有记录病例。
总体而言,11例患者出现皮肤异常:皮肤色素沉着(n= 5,12.5%),头发过早灰白(n= 5,12.5%),口腔白斑(n= 1,2.3%),指甲营养不良(n= 1,2.3%)。总人数超过11人,因为患者可能出现多种症状。只有1例皮肤色素沉着、口腔白斑和指甲营养不良的患者符合先天性角化障碍的标准。
的预测因素Tert / Terc.突变
我们没有发现载体之间有任何显着差异叔或者, TERCDAV在年龄,性别比例,烟草吸烟,纤维化暴露,肺部迹象,肺功能测试改变,组织学或HRCT模式,或最终诊断。我们进一步比较了患者,没有叔/, TERCDAV。
相比于患者无叔/, TERCDAV, DAV患者较年轻,较少被诊断为IPF,较多出现肺外征(表2).
基于平滑样条曲线支持年龄之间在诊断和的概率的非线性缔Tert / Terc.DAV;患者比年轻患者(<40岁)和老年患者(> 60年)为40-60岁患者的患者的概率更大;阈值无法容易定义(图2.).HRCT类型、继发性ILD的存在以及肺功能检查评估的ILD严重程度与突变无关。
在多因素分析中,皮肤异常(p=0.006)、低血小板计数(p=0.05)、家族性肝病(p=0.01)和有肺病的亲属人数(p=0.004)仍然显著相关叔/, TERCDAV。诊断时的年龄与叔/, TERC该模型的变体(p=0.21)。包含这5个变量的模型表现出公平的辨别能力,接受者工作特征曲线(AUC)下的面积为0.74 (95% CI: 0.64-0.85)。因此,包含这5个变量的分数与单独的变量相比没有明显的优势。在最终模型的5个变量中,低血小板计数的鉴别能力最高(AUC为0.67(0.57-0.77))。
如果我们将分析限制对FPF患者患者的分析,那么幼年症的因素(P = 0.07),肺病的亲属数量增加(P = 0.06),终生疫苗(P = 0.02)和存在个人或家族超肺标志(P <0.0001)与存在的存在有关叔/, TERCDAV。
生存
整体和无移植生存
整个人群(n=226)的中位(范围)随访时间为3.7年(0.1-18.4年)。随访中,69例(30.5%)患者死亡,27例(11.9.0%)患者接受了肺移植,130例(57.5%)患者在研究结束时仍存活。
整个队列中位(95% CI)无移植生存期为6.3年(5.1-8.1年)。3年、5年和10年的无移植生存率分别为73.5%(67.4-80.0%)、58.99%(51.7-67.1%)和26.6%(17.1-41.3%)。携带者和非携带者之间的中位随访无显著差异叔/, TERCDAV(3.3岁(0.4-13.8岁)与3.4岁(0.1-18.4岁);p = 0.90)。根据存在的存在,无移植存活率并不不同MUC5Brs35705950多态性Tert / Terc.DAV运营商。载体的中间移植存活率低于非载体(4.2(2.9 - 无限)与7.2(6.0-9.4)岁;对数秩检验p = 0.046)(图3.).没有比没有的患者移植更频繁叔/, TERCDAV (11 (30.2%)与16 (9.2%);p = 0.002)。移植时的年龄在携带者和非携带者之间没有差异(52.5与54.4岁;p = 0.6)。
无移植生存的因素
在基线时测量的变量和无移植生存率之间的关联被给出表3.存在叔/, TERC达维,男性性别,减少肺部肺部的肺部肺部肺部和红细胞癌和血小板减少的延伸能力显着与无流动的存活率显着相关。在包括年龄,性别和强制生气能力和控制中心的多变量模型中,在包括年龄,性别和强制生命能力和控制中心(HR 1.92(95%CI 1.15-4.13); P = 0.003),随着DAV的存在,随着DAV的存在降低。当分析限于IPF诊断的患者时发现了类似的结果(HR 2.36(1.35-4.13); p = 0.003)。结果是一致的,无论常用的间质肺炎的计算断层扫描概率是什么。
死亡原因
其中69人死亡,36(52.1%)被认为关系到纤维化(终末期肺纤维化,急性加重或肺性高血压)和33(47.8%)不相关(肝硬化,感染,耐火全血细胞减少,心脏衰竭,中风,肺栓塞或未知)。对于患者呈现难治性全血细胞减少,五叔/, TERCDAV运营商去世与两个非承运人(p = 0.01)。两组因终末期纤维化死亡的频率相似(17例中5例)与62人中有31人;p = 0.13)。
讨论
该系列是具有系统测序的国家疑似单一原因的国家互联网队Tert / Terc.和许多参与中心(n = 31)。涉嫌患者Tert / Terc.DAV,本系列显示,1)诊断的肺部受累和年龄预测存在Tert / Terc.DAV,2)Tert / Terc.DAV可能与不同的肺部表型有关,包括非特发性ILDTert / Terc.DAV与无减少的移植存活有关。
我们纳入了所有有ILD和疑似ILD的患者Tert / Terc.突变。ATS/ERS/JRS/ALAT关于特发性间质性肺炎的声明建议执行Tert / Terc.对家族性ILD病例进行测序,不考虑肺外体征[13.],而法国国家建议的临床实践也建议执行Tert / Terc.患有肺部迹象的患者测序[14.,24.].我们的结果支持更广泛的建议,因为FPF(18.2%)和没有家族性发生的患者的突变率类似于ILD的患者,但具有促进综合征(16.4%)的肺部受累。这种检测率类似于在FPF的先前研究中观察到的速率3.,4].
我们的患者的总体而言,37.5%Tert / Terc.DAV有红细胞宏细胞瘤,血小板减少症50.0%和32.5%的肝异常,所有预测叔/, TERCDAV。Tert / Terc.以前队列中DAV携带者显示肺外体征[9,25.,26.].例如,在同一个体或家庭中,与肺纤维化相关的骨髓衰竭被发现具有高度的预测能力叔/, TERC突变(27.].Tert / Terc.突变与隐源性肝硬化、肝-肺综合征、先天性角化障碍和头发过早灰白有关[7,28.].Cyskeratosis患者的经典三合会是发育性钉子,皮肤高度沉降和口服菌状物[15.].复查病历后,1例患者符合标准,疑似为a型肝炎病毒携带者叔DAV。然而,据我们所知,ILD患者的血小板减少或大细胞增多率Tert / Terc.此前没有关于突变的报道。最短的端粒长度在患有, TERCDAV,表明这些患者的渗透率增加和更高的风险或重组综合征[8].两者之间缺乏临床差异叔和, TERC本研究中DAV携带者可能与数量少有关, TERC包括DAV运营商,需要进一步评估。
在目前的系列中,与非载体组中的186例中的35例相比,40例DAV患者中的五个患者(P = 0.34)。非IPF ILD可能有遗传背景。实际上,在一系列114名患者诊断慢性超敏肺炎的患者中,17.5%有一个肺纤维化的家庭成员,这是一个有利于非特发性和特发性ILD之间的遗传连续局的论点[29.].此外,在29例ILD手术标本中,DIAZ DE.lEON.等.[9报告2例慢性超敏性肺炎。此外,我们和其他人最近报道了RTEL1.,PARN和叔FPF中非特发性ILD(如结缔组织疾病相关的ILD、尘肺、慢性超敏性肺炎)患者的突变[23.,30.,31].这一系列证据表明,非ipf ILD和非特发性ILD在FPF或端粒综合征病例中需要进行基因检测。
近三分之二的Tert / Terc.本系列DAV携带者报告吸烟或纤维源性暴露。在美国的一项研究中,来自21个家庭的134名患者叔突变,几乎所有的ILD患者(96%)都是吸烟者或宣布有肺毒性暴露[9].Tert / Terc.在病毒性或酒精性肝硬化系列中也有突变的报道[32].此外,患者Tert / Terc.突变在使用细胞毒性药物时会在肺移植后呈现严重的血液学并发症[23.,33,34].完全,属于端粒综合征的疾病可能被认为是多因素,由强大的遗传易感性和毒性暴露,例如在ILD的情况下吸烟。
在目前的研究中,无流动存活率较低叔/, TERC单因素和多因素分析DAV。端粒长度以前曾被认为与IPF环境下的移植存活率降低有关[35].男性、肺功能检查结果、红细胞增多和血小板减少也与无移植生存相关。在存在竞争事件(移植)的情况下评估患者的生存是很棘手的。传统的方法(Kaplan-Meier估计)假设接受移植的患者的生存时间分布与未接受移植的患者相同(无信息审查)。这种假设在这里显然是站不住脚的,而且这种方法高估了患者的“真实”生存率,因为随着时间的推移,病情最严重的患者会从数据库中删除。因此,我们将死亡或移植时间作为终点,并报告了无移植生存期。
与零星IPF相比,整个队列的生存似乎意外高(中位生存7.3岁),例如,这显然表明涉嫌人口Tert / Terc.DAV是亚居民的亚群。在最大系列患者中患有肺纤维化的患者叔突变reported to date, the mean survival was 3 years after diagnosis [9].然而,据报道,患有叔突变(27 years in one report) [36].此外,目前系列中的一半以上患者没有提出IPF,而是其他肺部诊断,如肺泡蛋白病或过敏肺炎,预后不太严重[37].由于家族性肺纤维化病史,患者可能更早被转诊,这可能导致生存率增加。年龄与无移植生存期降低无显著相关(p=0.11)。然而,相对年轻的患者经常被转诊进行肺移植,这导致该组的移植自由生存期降低。
我们的研究有几个局限性。由于研究的回顾性性质,一些数据缺失,可能存在中心偏倚;然而,我们没有发现任何中心效应的流行的突变或生存。其次,虽然端粒长度和端粒酶活性分析可能很难解释,但我们并没有通过功能分析或特异性转染在蛋白质水平上证实突变的影响[38,39].然而,正如通常的遗传诊断过程和实际建议一样,我们认为所有罕见变异都可能是致病突变,尽管识别致病变异是当前遗传学的一个挑战[18.,19.,40].之前已经报道过有或没有功能分析或特异性转染的几种突变。尽管在所有患者的Southern blot分析中端粒长度没有减少,但致病评分(CADD评分和polyphen)被预测是有害的。据报道,其他四种基因也会导致端粒介导的肺纤维化:RTEL1.,PARN,DKC1和TINF2.[30.,31,41- - - - - -43].实际上,本集团的无移植存活没有叔/, TERCDAV可能受这些基因中的一个突变的影响[44].
综上所述,该系列研究提示,具有FPF特征或端粒综合征肺外征象的ILD、特发性或非特发性患者应进行基因检测。然而,正如本队列的一些患者报道的那样,随着患者数量和未进行明确功能分析的分析基因数量的增加,也会导致未知意义的变异数量的增加。
致谢
协作者:E. Magois,B. Toublanc(CHU D'亚眠,亚眠),A. Plessier(总医院Beaujon,克利希),A. Gondouin(总医院Minjoz,贝桑松),L. Savale(总医院杜克里姆林宫-比塞特尔,比塞特尔),D. Bouvry,B. Duchemann,A.埃尔韦,Y. Uzunhan,M. Zysman(总医院AVICENNE,博比尼),B.蒂尔(总医院OUDOT,布尔昆),P. Bonniaud,L.奥利弗-Faivre(CHU第戎,Dijon), A. Mehdaoui (Hopital Eure Seine, Evreux), J. Le Pavec (Centre chirurgical Marie Lannelongue, Le Plessis Robinson), N. Pottier, B. Wallaert (CHRU de Lille, Lille), C. Khouatra, L. Kiakouama, J. Traclet, P-J. Souquet (Hopitaux Pradel et Lyon sud, Lyon), C. Gomez (Hopital Nord, Marseille), A. Bourdin, V. Moulaire (CHRU de Montpellier, Montpellier), M. Aubier, O. Brugière, G. Dauriat, P. Dieudé, A. Marceau, M. Neuville, P. Pradère, C. Taillé (Hopital Bichat, Paris), L. Texeira (Hopital Cochin, Paris), S. Feuillet, L. Galicier, G. Lorillon, E. Oksenhendler, R.P. de la Tour, F. Riviere, F.S. de Fontbrune, Y. Tandjaoui (Hopital Saint Louis, Paris), M. Wislez, A. Olaiwan, H. Lioté (Hopital Tenon, Paris), J.F. Boitiaux (Hopital Dubos, Pontoise), P. Delaval (Hopital Pontchaillou, Rennes), S. Dominique (Hopital Nicolle, Rouen), S. Hirschi (Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, Strasbourg), A. Didier, S. Ollier (Hopital Larrey, Toulouse), E. Manali, S. Papiris (Attikon University Hospital, Athens, Greece), S. Amselem, N. Nathan, A. Clement (Hopital Trousseau, Paris; all France).
作者的贡献如下。构思与设计:R. Borie, L. Tabèze, G. Thabut, C. Kannengiesser, B. Crestani;分析和解释:R. Borie, L. Tabèze, H. Nunes, V. Cottin, S. Marchand-Adam, G. Prevot, A. Tazi, J. Cadranel, H. Mal, L. Wemeau-Stervinou, G. Thabut, A. Bergeron Lafaurie, D. Israel-Biet, C. Picard, M. Reynaud Gaubert, S. Jouneau, J. m。Naccache, J. Mankikian, C. Ménard, P. Revy, J. f。科迪尔,D. Valeyre, B. Grandchamp, C. Kannengiesser, B. Crestani;起草重要知识内容的手稿:R. Borie, L. Tabèze, H. Nunes, V. Cottin, S. Marchand-Adam, J. Cadranel, L. Wemeau-Stervinou, G. Thabut, J. m。Naccache,肯尼迪。科迪尔,D. Valeyre, C. Kannengiesser, B. Crestani。
脚注
附加的合作者列在“致谢”部分中
编辑评论在:欧元和J2016;48: 1556 - 1558。
本文提供了补充材料www.qdcxjkg.com.
支持声明:这项工作得到了巴黎总理府Universités de Paris (legs Poix)的支持,并得到了Université巴黎索邦大学Cité的“FPI-SPC”拨款。
利益冲突:可以在本文旁边找到披露www.qdcxjkg.com.
- 已收到2015年12月14日。
- 接受2016年9月3日。
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