抽象的
原发性纤毛运动障碍(PCD)的流行病学数据是稀缺的,已发表的研究的特点是数量少。在欧盟BESTCILIA项目的框架下,我们的目标是将所有现有的数据集合并到一个回顾性的国际PCD队列(iPCD队列)中。
我们通过对包含PCD临床信息的已发表研究进行系统回顾,并联系过去和现在的欧洲呼吸学会PCD工作组成员,确定了合格的数据集。188bet官网地址我们比较了数据集的内容,澄清了定义,并以标准化的格式汇集它们。
截至2016年4月,IPCD Cohort包括来自18个国家的3013名患者的数据。它包括关于诊断评估,症状,肺功能,生长和治疗的数据。目前可用于542名患者的纵向数据。每个患者的临床细节程度在中心之间变化。超过50%的患者有一个基于最近的指导方针的PCD诊断。10-19岁的儿童是最大的年龄集团,其次是年幼的儿童(≤9岁)和年轻人(20-29岁)。
这是迄今为止最大的PCD观测数据集。这将使我们能够回答有关临床表型、疾病严重程度、预后和治疗效果的相关问题,并研究基因型-表型的相关性。
抽象的
IPCD Cohort提供了一个独特的机会,可以在国际回顾性队列中学习PCD> 3000名患者http:///wly/rn0m304jgsu.
介绍
原发性睫状剂量障碍(PCD)是一种罕见的异质疾病;基因突变导致纤毛的功能和/或结构缺陷[1那2].这导致慢性上下呼吸道疾病,如渐进性慢性化脓性肺病,慢性浆液中耳炎(胶水)和慢性鼻窦炎[3.].近一半的PCD患者存在位反[4.]有些有其他异教综合征或先天性心脏缺陷[5.那6.].PCD影响10 000人中的约1 [2那7.].与大多数孤儿病一样,研究的重点是识别相关基因、描述病理生理机制和改进诊断测试[8.-11.].临床特征主要通过小病例系列和文献综述来描述。最近的一项荟萃分析发现PCD临床表现的报道广泛[12.].早期关于儿童PCD的报道表明其长期病程相对良性。这已被最近的出版物质疑,表明许多成年患者发展严重的肺病与慢性假单胞菌感染,成为氧依赖性,最终需要肺移植[3.那13.-16.].虽然生长和肺功能是许多肺部疾病严重程度和预后的重要预测指标[17.,有关PCD的数据很少,显示出相互矛盾的结果[13.那15.那18.-23.].目前尚无关于死亡率的年龄标准化数据,对影响长期预后的因素知之甚少。例如,不清楚死亡率和肺功能是如何受到不同的超微结构和遗传缺陷的影响。
虽然7%的人口患有大约7000个罕见疾病的人群[24.[这些疾病的研究是稀缺的。PCD和许多其他罕见疾病的研究无法利用常规数据,如死亡率和医院统计数据,因为大多数罕见疾病没有专门的国际疾病修订分类,因此不能在常规统计中确定。每个中心中心呼吁合作研究和国际研究的少数患者都是必不可少的。
意识到这些问题,临床医生和科学家在2006年形成了一个国际焦点集团的国际焦点集团,并采取了一些举措来推进PCD研究。欧洲呼吸协会(ERS)的PCD(2006-2009)的第一个任务队包括26个国家[188bet官网地址1那7.那25.].在欧洲联盟第七框架计划(欧盟FP7)项目的框架下,欧洲网络(欧盟FP7)Bastcilia(更好的实验筛查和对原发性睫状体障碍的治疗),与北美遗传疾病的粘蛋白间隙联盟的群体联系在一起。Bestcilia的两份工作包旨在通过建立潜在国际PCD注册表来改善PCD患者的国际数据集的可用性[26.],允许将来的标准化数据收集和2)通过在回顾性国际队列研究中识别和组合PCD上的可用数据。本文介绍了国际PCD队列(IPCD COSHORT)的目标和方法,并概述了如何访问数据以供未来的研究。
IPCD队列的目标
IPCD队列与全球PCD患者的临床和诊断数据组装有可用的数据集,以回答关于临床表型,疾病严重程度,预后和治疗患者治疗的相关问题。
该综合国际数据集允许在一个大的国际研究人群中调查PCD流行病学,目的是:1)描述PCD患者的临床表型和疾病严重程度的范围,按年龄、性别和诊断时间;2)描述PCD的短期和长期预后,关注重要的结果,如生长、肺功能和呼吸衰竭、细菌定植、听力损失、生育能力和死亡率;3)确定诊断年龄、临床表型、超微结构缺陷、基因型和临床护理等远期预后的预测因素。
方法
学习规划
IPCD COHORT是一种回顾性国际队列,将可用数据与国家或本地注册管理机构和临床或诊断数据库相结合。所有参与中心都提供回顾性收集的数据;将来加入IPCD队列的新中心也可以回顾性收集的数据。
识别符合条件的数据集
系统的文献检索
为了识别已发布的数据和符合条件的数据集,我们对描述PCD患者临床表现的研究进行了系统的文献搜索[12.].我们搜索了1980年以来出版的在线数据库的PubMed,Embase和Scopus,而不限制语言或学习设计,包括含有关于10个或更多PCD患者的临床表现的信息的研究。我们还检查了文章的参考列表,以查找其他研究。我们确定了52项不同的研究,并邀请所有通讯作者参加IPCD队列。
数据池和标准化
总的来说,诊断定义在过去几年里发生了变化。诊断化验结果的截止时间视乎化验所的条件、技术及所使用的设备而定(例如纤毛跳动频率的参考范围取决于分析时的温度)。不同国家和中心对许多临床表现的定义也不同。我们发现交付的数据集之间在内容和格式上存在相当大的异构性。出于这个原因,并为了获得用于合并分析的可比数据,我们开发了一个标准化数据集。我们与参与BESTCILIA会议的所有合作者(包括PCD诊断和临床护理方面的专家)以及PCD患者代表讨论了该数据集的内容和格式。特别是对于诊断测试结果,我们选择使用分类变量是为了在分析时达到标准化和避免误分类。变量的内容和格式是根据回顾性数据的可用性而定制的,这是通过检查收到的数据集和预期的国际PCD注册表确定的[26.].这有助于两个数据集之间的密切合作,以供将来的研究。
诊断子组
近年来,PCD诊断已经迅速发展[27.].最初,诊断基于Karteragener症状三合会[28.[透射电子显微镜(TEM)调查结果。然后在诊断算法中引入了光学显微镜和后来的高频视频显微镜(VM)。目前,建议包括TEM,VM,鼻部一氧化氮(NNO)和遗传检测的组合[11.]但各国之间的测试的可用性有所不同[27.].因此,并不是所有的PCD患者都能根据目前的建议进行诊断。iPCD队列包括自1964年以来诊断的患者,当时诊断标准不同。因此,我们根据可用测试的结果定义了三个不同的诊断子组。我们使用了ERS PCD诊断工作组的最新指南[11.]将“明确的PCD”定义为标志TEM发现和/或双等位基因PCD基因突变。“可能PCD”定义为患者VM异常表现和/或低nNO,临界值为77 nL·min-1,正如以前发表的[29.].到目前为止,所有具有负面或暧昧的测试结果或尚未测试的患者被定义为具有“临床PCD诊断”。基于以下几种特征的组合,这些患者随访并在合作中心视为PCD:Satus异常,持续的咳嗽,持续性鼻炎,慢性或复发性患者的患者患者患者呼吸道症状的历史,基于年龄可用的协商委员会和指南[1那11.].
收集了哪些信息
IPCD Cohort包括回顾性地收集的患者数据以下11个主题类别(表1): 1)一般资料,2)诊断试验结果,3)基线特征,4)生长和肺功能,5)临床表现,6)治疗,7)微生物学,8)影像学,9)手术干预,10)新生儿期,11)家族史。关于标准化数据集中包含的所有变量的详细信息以及变量编码的信息都包含在在线补充表S1中。
数据交付和数据权利的基础设施
iPCD队列由瑞士伯尔尼大学社会和预防医学研究所主办。研究是在与所有数据贡献者的密切合作下进行的。我们已经建立了一个安全的信息技术平台(Sharepoint)来上传已经可用的匿名数据集。我们组织了电话会议,在数据交付的最初阶段提供额外的支持,并讨论来自贡献合作伙伴的问题和意见。为了进一步促进新合作伙伴在标准化数据集中的数据交付,我们使用Vanderbilt大学(Nashville, TN, USA)开发的软件Research Electronic data Capture (REDCap)创建了一个基于web的平台,该软件在学术研究界广泛使用[30.,并允许以各种格式输入和提取数据。详细的说明说明了如何输入数据。REDCap环境是完全安全的,每个贡献者只能访问他们自己中心的数据。我们与已经拥有国家注册和大型回顾性数据集的中心密切合作,帮助他们将数据重新编码为标准化格式,并对交付的数据进行质量控制(例如检查输入值和日期的编码错误和合理性)。每个合作伙伴都有责任确保交付的数据是匿名的,并按照国家/地区数据保护法律。有关数据保护的更多信息,请参见在线补充材料下的数据保护/道德。我们起草了数据交付和出版协议(参见在线补充材料),留下数据贡献者的所有权利。
数据分析
对于每个计划的分析,所有合格数据都经过验证,清洁和标准化。我们确定异常值和难以置信的值,以及必要时,我们联系贡献者以解决遇到的任何问题。根据研究问题,我们使用单阶段或两级随机效应个体患者数据元分析方法。随着PCD诊断快速发展而不是所有患者都有诊断信息,即达到当前标准,所有分析都将通过先前描述的诊断子组进行诊断确定性的级别分析。每当相关时,我们将根据ERS PCD诊断工作组的最近指导方针进行额外的敏感性分析,包括仅限于有明确的PCD患者[11.],并将这些结果与整体分析结果进行比较。
资金
建立IPCD队列(薪金,耗材和设备)由欧盟FP7项目Bestcilia提供资金(http://bestcilia.eu.)和几个瑞士资助机构,包括伯尔尼肺联盟、圣加伦肺联盟、沃、提契诺肺联盟和瓦莱肺联盟,以及米莱娜卡瓦贾支持卡塔吉纳基金会。每个地点的数据收集和管理是根据当地安排提供资金的。大多数参与的研究人员和数据贡献者参与了成本行动BEAT-PCD:更好的证据,以推进PCD的治疗选择(BM 1407;www.beatpcd.org.).基础设施由伯尔尼大学免费提供,其中汇集了数据并存储了数据。
结果
当前数据集
IPCD Cohort是一个正在进行的努力,新中心仍然可以加入和参与中心可以为新患者添加数据。截至2016年4月,来自18个国家的21个单个中心或联盟的数据贡献。汇总数据集包含3013名患者的数据(图1).一些拥有所有儿科和成人PCD患者国家参考中心的国家(塞浦路斯、丹麦和法国)或国家PCD登记处的国家(意大利和瑞士)提供了其国家数据集。其他国家提供了来自其联合的几个中心(以色列、美国和加拿大)的数据或来自单中心研究的数据集(所有剩余的中心)。每个中心的病人人数由10人至436人(表2.).两个儿科中心仅提供了18岁以下患者的数据集,一个提供了成人患者(≥20岁)的数据集。5个儿科中心还包括一些年轻人。其余13个中心提交了包括0至77岁儿童和成人患者的数据集。数据集中男性的比例在38%到68%之间。一般信息、诊断测试结果和基线特征(模块1-3)都在基本强制性数据集中,因此可从所有中心和所有或其中大多数的3013名患者(表1和3.).除了这些基线数据外,若干中心也向其他单元提供了数据(表3).关于增长的数据目前可用于超过1500名患者和1000多名患者的肺功能。额外的数据(例如微生物学或围产期历史)已被几个群体递送(表格1和图1)和几百名患者(表3).纵向数据已为来自10个国家的542名患者提供贡献(表2.),随访时间为2至20年。
患者特征
表4中描述了IPCD队列中包含的3013名患者的特征。49%(1490)是男性。71%的患者随访欧洲中心(西欧39%),西亚9%,美国17%,澳大利亚4%。超过一半的患者(表4.)基于ERS PCD诊断工作组的最近指导方面的PCD诊断[11.].14%的患者根据诊断测试结果被定义为可能的PCD。在30%的患者中,检测结果不明确或诊断算法尚未得出结论,诊断是基于现有共识或指南的临床依据。患者当前年龄中位数(范围)为18岁(1 ~ 92岁)。图2).10至19岁的儿童是最大的年龄组(38%),其次是小孩(0-9岁)和年轻人(20-29岁)分别为17%和18%。剩余年龄组的患者百分比从30-39岁的患者占10%的趋势下降,患者为年龄> 60岁的患者为4%。
讨论
iPCD队列是迄今为止最大的PCD数据集。它包括来自18个国家3013名PCD患者的数据;根据目前的标准,超过一半的患者有明确的PCD诊断。iPCD队列的主要优势是它包含了大量的患者。这使它成为一个宝贵的研究来源,特别是在罕见疾病领域,甚至大型国家参考中心可能跟踪少数患者。除了基本特征和诊断测试结果,可从所有中心和超过3000名患者,iPCD队列包括数据超过1000例新生儿症状,生长,肺功能和临床特点,从几百个病人微生物学等其他主题,影像及治疗(例如来自许多中心的生长,肺功能,临床表现;这些患者比以前包括在这些主题的出版物中的数量较高。重要的是,大多数中心都包括不同专题模块中的几乎完整的数据集,在他们向他们提供了数据的情况下。另一种实力是IPCD队列的跨国性质。它提供了罕见疾病的可能性,是罕见的疾病,评估国家和族群之间的PCD特征的差异,以及医疗保健(诊断和治疗)的变化。IPCD队列包括所有年龄组的患者,虽然儿科人口较大,但这提供了通过生活研究疾病过程的机会。IPCD Cohort的增长,营养状况和肺功能初步分析在国际会议上,说明了数据集的质量和使用IPCD Cohort的未来研究的可行性。用于标准化数据的RedCAP的用户友好和安全的环境是额外的强度。数据贡献者可以轻松地在简单指令之后键入其数据,并随时使用受密码保护的帐户访问它(框1)。此外,它们可以轻松导出数据集以获取自己的分析。
IPCD Cohort的回顾性质是固有的一些限制。例如,中心的定义中仍然存在一些异质性。这不是标准化测量的问题,例如高度,重量,肺活量和微生物学/放射学测试结果,但对临床符号更相关。诊断测试结果的参考范围各不相同,并且大大依赖于每个中心使用的专业知识,条件,设备和协议。对于具有可比值的标准化,我们使用了用于数值的分类编码(例如睫状跳动频率已被编码为正常/减少/增加)。在开发期间,在开发期间,在开发期间,在开发期间,在合作者中讨论并同意了群组中收集的所有物品,同时考虑到现有的国家注册管理机构和未来的国际PCD登记处。这确保了在未来的协作研究中可以汇集和分析所有重要数据资源。另一个问题是关于诊断评估的PCD患者人口的异质性;在几乎肯定有PCD的一些患者中,诊断结果可能是正常的或非常微妙的。因此,我们将患者分为三个亚组,基于最近的诊断指南来自来自ERS任务队的诊断编程[11.并计划在所有分析中考虑诊断确定性的水平。将鼓励参与中心对新患者遵循这些指导方针,并在尚未完成所有检测的情况下重新评估患者的诊断。尽管iPCD队列是具有统计意义的研究的重要数据来源,但它并不能真正代表PCD患者群体。尚未发展诊断设施的国家的代表性不足。PCD在成人中诊断不足,大多数中心主要跟踪儿童和年轻人。因此,成年患者,特别是老年患者,在队列中代表不足。
关于PCD的大部分研究包括少数患者。关于PCD的最大公布的研究是之前的PCD工作队的框架,其中包括来自26个国家的1192名患者[7.].在该研究中,研究人员从对参与国家的临床中心的问卷中收集了基本数据。他们发现较高比例的男性患者和85%的患者年龄<20年。最近,已经描述了来自国际PCD登记处的201名患者的数据[26.].作者观察了55%的男性和近50%的患者<18岁。其中22%的患者只有临床诊断,而IPCD队列中的35%则为35%。由于这两个数据集都建立在Bestcilia框架中,因此在患者中存在重叠。国际PCD登记处旨在以标准化的方式收集PCD患者的预期数据,以便在未来的研究中使用,而IPCD Cohort将可用的PCD患者的回顾性数据集结合在汇总分析中,以回答大型研究人口中的PCD的重要问题。虽然精心设计的前瞻性研究具有明显的优势,但在PCD等稀有疾病中使用所有可用的数据资源非常重要,仍然很少有患者的证据和管理主要基于来自其他疾病的经验,如囊性纤维化。
IPCD队列是PCD中的流行病学研究的宝贵资源,可以进一步丰富和使用在节拍-CCD欧盟成本行动的框架中。Beat-PCD旨在建立一个全球欧洲LED多学科网络的PCD临床医生和研究人员,以及流行病学工作组的目的包括使用此数据集进行PCD流行病学的项目。更多的中心对队列的贡献数据表示兴趣。有些组最初贡献了基本的横截面数据集,现在正在添加回顾性收集的重复测量(纵向数据),或者他们正在向其数据集添加新患者。正在使用IPCD Cohort DataSet分析持续的研究分析生长,肺功能,诊断测试,临床表现,新生儿症状和术术中的作用。IPCD Cohort还包含有关治疗,成像和微生物学的数据,可以使用,并识别PCD嵌套研究的患者。
现在可以进一步利用此数据集,并提供一个独特的机会,可以在大型国际患者的群体中学习PCD,具有足够的统计功率。结果将有助于提高PCD患者的生存,护理和生活质量。
BOX 1对国际原发性纤毛运动障碍队列(iPCD队列)的数据贡献和获取贡献
如何贡献数据
Centres that wish to participate to the project and contribute data can contact the iPCD Cohort to sign a data delivery agreement. They then will receive a password to access the online software REDCap and they will be able to enter their data directly. They can also upload follow-up data or add additional patients at a later time point. In case of large standardised datasets, it is possible to upload them directly. We have developed detailed instructions and offer information technology support wherever needed
如何存取数据
使用REDCap输入数据的中心将持续访问他们的数据集,并可以以各种格式直接导出数据用于本地分析。我们制定了详细的提取指令来简化程序。
Researchers wanting to use the iPCD Cohort dataset can propose a topic and a concept sheet describing the planned analyses and publication. All concept sheets have to be approved by all centres contributing data to the proposed analysis under question. After the participating centres agree to contribute their data and sign a publication agreement, we will prepare a partial dataset for the proposed analysis and will work closely with the lead researchers offering methodological input and support. In case additional data is collected to complete the partial dataset for a specific project, this will be added to the iPCD Cohort to enrich it after each project.
For further details, contact:pcd在{}ispm.unibe.ch
补充材料
补充材料
请注意:编辑部没有编辑补充材料,并随着作者提供的,上传。
IPCD队列方法和第一个结果erj - 01181 - 2016 - _supplement1
数据传递和出版的协议erj - 01181 - 2016 - _supplement2
披露的信息
确认
我们感谢所有在队列及其家庭中的PCD患者,特别是PCD患者组织的密切合作。我们还感谢所有研究人员,参与数据收集和数据输入,并通过参加IPCD队列的整个过程密切合作。我们承认景州王(伯尔尼大学,瑞士伯尔尼大学)在建造Redcap数据集中的帮助和技术支持。
作者贡献:C.E. Kuehni发展了这个概念并设计了这个研究。C.E. Kuehni, M. Goutaki和E. Maurer确定了合格的数据集,起草了协议并准备了标准化数据集。M. Goutaki和F.S. Halbeisen对数据进行清理和标准化,并进行统计分析。所有其他作者都参与了研究发展的讨论,并提供了数据。C.E. Kuehni, M. Goutaki, F.S. Halbeisen和J.S. Lucas起草了手稿;所有的作者都参与了迭代并批准了最终版本。C.E. Kuehni和M. Goutaki对内容负责。
脚注
这篇文章的补充材料可从www.qdcxjkg.com.
支持声明:IPCD COHORT的发展已于欧洲联盟的第七框架计划下获得EG-GA 35404 Bestcilia:对原发性睫状体瘤瘤的更好的实验筛查和治疗。ISPM伯尔尼的主要睫状体缺乏症研究也由伯尔尼,St Gallen,Vaud,Ticino和Valais和Milena Carvajal Pro-Kartagener Foundation的国家资金资助。研究人员参加了成本动作网络,PCD:更好的证据提前推进PCD治疗选择(BM 1407)。本文的资金信息已存入开放式资助服务员注册表。
利益冲突:可以在本文中找到披露www.qdcxjkg.com.
- 收到了2016年6月15日。
- 公认2016年9月27日。
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