摘要
Pavms在端粒生物学疾病中遭到遗憾,目前诊断和治疗挑战http://ow.ly/2lPc304eu0t
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Telomere生物障碍(TBD)Dyskeratis病同性恋者(DC)是由端粒生物学基因的种系突变引起的多洋系统遗传骨髓衰竭综合征和癌症预感综合征(DKC1中那TINF2.那TERC.那塔特那NOP10那NHP2那CTC1.那Wrap53.那ACD.那RTEL1.和PARN).网状皮肤色素沉着,消化不良钉和口服白斑的经典三态是DC的诊断[1那2].白细胞端粒长度小于年龄的第一个百分位用荧光流式细胞术测量原位在存在其他表型特征的情况下,杂交与DC相一致[3.].肺纤维化是DC/TBD的已知并发症,在≥20%的患者中发生[1].在肝癌综合征(HPS)的背景下的报告或小型案例系列中,DC中的肺动脉畸形(PAVMS)已经描述过(HPS)[4.-9.].Pavms的提出功能可能与肺纤维化,包括呼吸困难,正交,蛋白质,紫绀和数字甘露杆菌等重叠。由于任何原因(肝硬化/非高温性带有/没有门静脉高血压)的肝病,HPS被描述为肺血管扩张,导致动脉氧气缺陷[10.].
这种多机构回顾性评估病历评估患者诊断出DC / TBD和PAVM。所有参与者都参加了在主要报告机构的机构审查委员会核准的研究中。在制度审查委员会批准的骨髓衰竭综合征(IBMFS)协议(NCI02-C-0052)内,在国家癌症研究所(NCI; Bethesda,MD,USA)中收到并维持了国家癌症研究所(NCI; Bethesda,MD,USA)(NCI02-C-0052,ClinicalTrials.gov/ct2/show/nct00027274)[11.].该研究包括任何年龄,性别和种族的患者,他们被诊断为DC / TBD的基于临床标准和/或遗传检测阳性已知的疾病造成的突变。
我们报告了13例不相关的DC/TBD和PAVM患者。诊断DC/TBD的中位(范围)年龄为13(1-27)岁,诊断PAVMs的中位(范围)年龄为15(3-32)岁。男女比例为7:6。大多数(77%)患者为欧洲血统。6例(46%)患者有生殖系突变TINF2.(表1).一名患者没有已知的致病基因突变。关于DC / TBD诊断时间的临床表现的数据可在12名患者中获得,并详述表1。10(83%)患者至少有一个特征的粘膜皮下三合会;所有测试的患者都有很短的端粒长度;六(50%)有血糖性贫血。10(77%)在13名患者中,在中位数(范围)6岁(1-21)年的血吞噬细胞移植(HCT)中。
帕夫诊断和管理的临床细节也显示在表1。13名患者中的两种(15%)在诊断DC之前患有Pavms。在10名HCT接受HCT的患者中有九(90%)在HCT后5(2-8)年的中位数(范围)时间间隔中诊断出蜂巢。值得注意的是,两种无症状患者在评估一氧化碳的肺部扩散能力下诊断后诊断拟合(D.LCO).6例(46%)患者在诊断PAVM前后通过计算机断层扫描证实肺纤维化。D.LCO与其他肺功能检查和肺纤维化的放射学程度相比,减少的比例(预计为16-56%)不相称。在11例接受TTCE的患者中,有10例(91%)经胸超声心动图显示震荡盐水泡造影剂(TTCE)提示延迟右向左分流(左心造影剂出现在右心后≥3次)。2例未行TTCE的患者经异常放射性同位素肺灌注扫描和/或心导管检查证实为pavm。5例患者进行了肺灌注扫描,证实存在右至左分流,并在大脑和/或肾脏示踪摄取,包括TTCE阴性的患者。肺动脉内分流评估1例患者的海平面动脉血气显示,坐直后分流减少(动脉氧张力(P.敖2)在室内空气和100%氧气上的32 mmHg;分流32.8%)到仰卧姿势(P.敖2247mmhg, 100%氧;21.8%分流),与他的正畸缺氧和platapnosia一致。只有5例患者在计算机断层扫描中可见PAVMs,并进行了相同的卷曲。她的临床过程是复杂的发展脑脓肿后3个月的线圈,归因于细菌栓子后,右至左分流。其余患者有非常小或显微镜下的pavm,不适于经导管栓塞。重要的是,13例患者中有9例(69%)在诊断PAVM时没有肝脏疾病的实验室或放射学证据。
总之,本病例系列确定了PAVMs是DC/TBD的一种临床重要的肺表型,它可能发生在无显性HPS、无症状、任何年龄、基因型或表型的患者(表1).在异常端粒生物学患者血管畸形发展的基础上尚不清楚。在DC / TBD中报道的血管并发症最近仅被描述为DC / TBD谱的表型特征,例如Revesz综合征和外套[1那9.].需要进一步的研究来确定是否是端粒功能障碍的结果;它们是否与转化的生长因子-β信号传导途径相关,类似于遗传性血管性血管性脑(HHT)[12.],一种常染色体显性疾病的异常血管生成;以及在DC/TBD中HCT和pavm之间是否存在关联。
对DC / TBD的HAVMS及时和准确诊断对于适当的临床护理和预防危及生命并发症至关重要(如。由右至左分流术中矛盾栓塞引起的短暂性缺血性发作、中风或脑脓肿)。多种诊断方法可用于检测PAVMs,包括TTCE,D.LCO, 6分钟步行试验和海平面动脉血气异常生理分流定量。其中,TTCE是最敏感的(接近HHT报告的100%的敏感性)[13.].虽然肺功能测试是非特异性的,但分离的下降D.LCO可能表示异常分流,对孔蜂拥的保证评估[14.].
本案例系列报告了九名患有DC / TBD的患者,在没有公开的HPS的情况下开发了拟处。但是,目前尚不清楚HPS和Pavms是否沿着连续体作为一种疾病的组成部分,或者是否可以在没有肝病的同时发生或未来发展的情况下发生Pavms [10.].由于没有已知的治疗性pavm的药物选择不适合经导管栓塞,临床医生需要了解pavm的治疗挑战。关于硝苯地平和达那唑等药剂的轶事报道,在改善症状方面并不一致。如果HPS是根本原因,肺移植作为非手术治疗的PAVMs的一种选择是不成功的。在这种情况下,将考虑肝移植,并与显著的死亡率和发病率相关[15.].
总之,PAVMs是DC/TBD的一种肺部表型,可能独立于无症状患者的HPS发生,包括任何表型或基因型表现。NCI的IBMFS研究包括145例受影响的DC患者,其中7例(5%)有pavm症状并被诊断为pavm,包括在这里[11.].通过对所有患者进行pavm的正式评估,我们预计DC/TBD中pavm的患病率将会更高,因为pavm可以在无症状的情况下发生。孤立的减少D.LCODC患者缺氧需要进一步检查PAVM,包括TTCE、肺灌注扫描和肺内分流评估。为了更好地管理和治疗这些患者,需要进一步研究其潜在的生物学机制,包括pavm和HPS之间的病理生理关系和治疗方案。
披露的信息
致谢
本案例系列是2013年成立的端粒相关疾病(CCCTAA)的临床护理联盟的第一个完成研究努力。我们感谢患者,家庭和推荐临床医生对本研究的宝贵贡献。
脚注
支持声明:这项工作是由美国国家癌症研究所(Rockville, MD, USA)、美国国家卫生研究院(NIH;Bethesda, MD, USA),国家心肺血液研究所,NIH和波士顿儿童医院(Boston Children’s Hospital, MA, USA)的转化研究项目。本文的资金信息已存入开放式资助服务员注册表。
利益冲突:可以在本文中找到披露www.qdcxjkg.com
- 已收到2016年5月19日。
- 公认2016年9月7日。
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