摘要
关于定量计算机断层扫描(CT)测量肺气肿和气道壁厚度在癌症中的预后价值的知识有限。
本研究的目的是探讨CT定量评估肺气肿量和气道壁厚是否独立预测后续非肺癌和肺癌的发病率。
在2003-2005年的GenKOLS研究中,947名长期吸烟者进行了肺活量测定和CT检查。主要预测因素是通过CT低衰减区百分比(%LAA)测量的肺气肿量和气道壁厚度标准化测量值(AWT-PI10)。2003-2013年的癌症数据来自挪威癌症登记册。使用Cox比例风险回归评估与肺气肿和气道壁厚相关的癌症诊断风险比。
在10年的随访中,LAA <3%的受试者中有11%被诊断为非肺癌,LAA 3-10%的受试者中有19%被诊断为非肺癌,LAA≥10%的受试者中有17%被诊断为非肺癌。肺癌的相应数字分别为2%、3%和11%。调整后,基线肺气肿量仍然是非肺癌和肺癌发病率的重要预测因子。气道壁厚度不能独立预测癌症。
这项研究有力地证明了肺气肿是非肺癌和肺癌的独立危险因素。
摘要
肺气肿是非肺癌和肺癌的独立危险因素http://ow.ly/SPR1308EgYn
简介
慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的肺气肿是已知肺癌最强的影像学生物标志物[1].慢性阻塞性肺病被认为是一种全身性疾病,16%的患者表现为全身性炎症[2].鉴于慢性阻塞性肺病的炎症是这些患者肺癌风险增加的潜在机制,人们可能会假设,至少部分慢性阻塞性肺病患者的全身性炎症意味着更高的非肺癌风险。据我们所知,这个假设之前还没有得到验证[1].
以往的计算机断层扫描(CT)研究通过对肺气肿的定性评估,显示肺气肿与肺癌呈正相关[3.- - - - - -7],而由软件自动量化的肺气肿则存在相互矛盾的结果[7- - - - - -9].
COPD患者的肺部CT检查也能提供气道信息。关于作为气道炎症标志物的气道壁厚度是否与肺癌和非肺部恶性肿瘤的发病率增加有关,目前的数据有限。
我们获得了患有和没有慢性阻塞性肺病的受试者的社区样本,并对他们的肺部进行了CT扫描。这些数据与挪威癌症登记册2013年[10]的数据合并,以探索ct评估的肺气肿量和气道壁厚度是否可以预测非肺癌和肺癌的后续发病率。
方法
研究对象
受试者年龄40-85岁,基线时吸烟史≥2.5包年。本次研究纳入的947名受试者均参加了2003年1月至2005年1月进行的GenKOLS(遗传性COPD)研究[11].他们代表了大约一半接受了可选高分辨率CT扫描的GenKOLS样本(n=1909)。在这947名受试者中,57名受试者在纳入前被诊断患有癌症,4名受试者在随访期间离开了美国。因此,它们在进一步的分析中被省略了。因此,886名受试者符合当前分析的条件:422例COPD患者和464例对照组。GenKOLS研究从两项一般人群研究中招募受试者[12,13和医院病人登记簿关于研究人群的详细信息在其他地方描述[14].当支气管扩张剂后1 s的用力呼气量(FEV1)与用力肺活量(FVC)比值<0.70,FEV <0.701预测值<80%。无COPD患者需要支气管扩张剂后FEV1/FVC≥0.70,FEV1≥80%的预测。2003-2005年的基线检查包括胸部CT、肺功能检查和吸烟习惯问卷。
定量解释计算机层析成像
CT扫描使用GE光速超CT扫描仪(120 kVp, 200 mA;GE Healthcare, Milwaukee, WI, USA)采用1毫米的切片厚度,间隔20毫米。使用x射线衰减值< - 950 Hounsfield单位的肺体素百分比(低注意区域百分比(%LAA))评估肺气肿的程度。对于这种CT采集技术,该截止点已被证明是准确的[15].计算全肺肺气肿的百分比。气道壁厚表示为内周长为10mm的标准化气道壁面积的平方根。有关CT扫描的详情请参阅别处[11].
挪威癌症登记
在挪威,每个被诊断患有任何类型癌症的人都在挪威癌症登记处登记。临床医生和病理学家均须依法登记,以确保登记的完整性[10].入选率接近100%。因此,在我们研究的随访中发生癌症的受试者是从挪威癌症登记册中确定的。肺癌由国际疾病分类第十版(ICD-10)代码C34定义,非肺癌被定义为肺以外的所有癌症。患者的识别号码是经挪威数据监察局、挪威卫生和社会服务部以及医学研究区域伦理委员会的许可提供的。获得的数据包括诊断时间,癌症组织学和分期,以及诊断时癌症的位置。
其他变量
吸烟变量包括当前吸烟状况、包龄和开始吸烟的年龄,均在基线时自我报告。肺活量测定根据美国胸科学会标准进行[16].FEV参考值1植被覆盖度为局部[17].根据全球慢性阻塞性肺疾病倡议(GOLD) 2007年的分类,纳入的COPD患者被分为2-4期,按预测FEV的百分比定义1.此外,新的GOLD 2011指南有A-D分组,并基于自我报告的呼吸困难和症状(改良英国医学研究委员会(mMRC)呼吸困难量表,COPD评估测试(CAT)评分)和过去12个月的加重次数以及预测FEV的百分比1[18].
统计分析
以%LAA测量的肺气肿是主要的预测因素,并分为三类:低(LAA <3%)、中(LAA 3-10%)和高(LAA≥10%)。由于缺乏%LAA分期的建议分类,这些分类是基于分位数图的检查,如先前对同一人群检查肺气肿和死亡率的研究所述[19].肺气肿的数量也以%LAA作为一个连续的自变量进行评估。
使用Cox比例风险回归方法估计与肺气肿和气道壁厚相关的癌症诊断风险比。建立Kaplan-Meier图。在多变量分析中,我们对性别、年龄、吸烟状况、开始吸烟年龄、包龄和预测FEV百分比进行了调整1.使用Fisher精确检验对非肺癌在肺气肿数量上的分布进行了总体比较。的先天的分别用似然比检验肺气肿、气道壁厚与性别、年龄、吸烟状况、包龄、COPD状况的相互作用。使用后估计命令检查比例性假设estat phtest在占据。
所有分析均采用STATA 13 (STATA统计软件:Release 13;StataCorp, College Station, TX, USA),所有分析的双侧显著性水平常规设置为0.05。
结果
研究对象中41%为女性,平均值为±sd年龄为59.4±10.3岁,基线时48%患有COPD (表1).根据入选标准,所有人都是烟民。在10年的随访中,13%的人被诊断为非肺癌,4%的人被诊断为肺癌,0.9%的人同时被诊断为肺癌和非肺癌。总的来说,88%的肺癌患者在基线时患有COPD。在COPD患者中,接受肺癌诊断的患者中约有一半在基线时处于GOLD D期。在未确诊为癌症的患者中,LAA≥10%的患者仅占18%,而确诊为非肺癌和肺癌的患者LAA分别为25%和59%。
Kaplan-Meier图显示非肺癌和肺癌的发病率估计,按肺气肿数量(图1).资料显示,肺气肿量越高,患非肺癌和肺癌的风险越高。这与粗略的分析是一致的,没有考虑到审查。在不考虑审查的情况下,最低%LAA肺气肿类别中有11%的受试者患非肺癌,而中等%LAA肺气肿类别中有19%,最高%LAA肺气肿类别中有17%。那些被诊断为肺癌的人的相应数字分别为2%、3%和11%。
表2显示了各种非肺癌的分布。虽然非肺癌的发病率随着肺气肿量的增加而增加,但非肺癌的分布在不同肺气肿量之间没有差异(Fisher精确检验p=0.26)。基线时气道壁厚度与肺癌或非肺癌均无相关性(表3而且4).
单因素危险比显示,年龄、包龄、COPD状态和基线时肺气肿数量与非肺癌和肺癌的发生率均显著相关(表3).肺癌的危险比按预测FEV百分比计算1也达到了一个重要的水平;预测FEV的百分比越低1,则危险比(表3).
扣除性别、年龄及是否吸烟后(即.除与目前吸烟,包龄和开始吸烟年龄),肺气肿的基线量仍然是非肺癌和肺癌发病率的重要预测因素(表4).
最后,我们添加了先天的确定方程的相互作用项。没有一个达到重要的程度。我们还重复分析了去除严重GOLD期(C期和D期)的患者。系数保持不变,表明肺气肿的数量也与人群中健康部分(非COPD和COPD A期和B期患者,结果未显示)肺癌风险的增加有关。
我们发现肺气肿的位置和癌症的位置之间没有关系。我们也没有发现肺气肿与肺癌分期/转移之间的任何关系,或肺气肿与肺癌组织学亚型之间的任何关系(结果未显示)。
讨论
这项基于社区的前瞻性研究的主要发现如下:1)肺气肿数量的增加预示着非肺癌和肺癌的风险增加;2)气道壁厚度与肺癌和非肺癌均无相关性。
据我们所知,这是第一个表明肺气肿可以预测肺外癌症的研究。我们观察到,在调整性别、年龄和吸烟因素后,肺气肿是非肺癌的预测因子。
有几种机制可以解释肺气肿与非肺癌之间的关系。首先,COPD以肺气肿为表型,被认为是一种全身性疾病,六分之一的人患有慢性全身性炎症[2].许多炎症信号通路在几种类型的癌症中被激活,将慢性炎症与肿瘤发生联系起来[20.].许多炎症介质,包括细胞因子、趋化因子、自由基、生长因子和基质金属蛋白酶等酶,可为肿瘤的发展创造有利的微环境[20.].上述几种信号分子可能在COPD患者中升高[2,21].其次,常见的遗传和表观遗传因素也可能导致肺气肿和非肺癌[1].这类基因的例子是端粒酶逆转录酶(叔)和NF-κB [22,23].第三,肺气肿被认为是慢性阻塞性肺病加速衰老的标志[24].因此,肺气肿可能是肺部衰老的一个指标,就像COPD中的肌肉萎缩和骨质疏松症可能是其他器官系统衰老的指标一样。加速老化会增加罹患癌症的风险[25].因此,肺气肿和癌症风险增加都可能是慢性阻塞性肺病患者加速衰老过程的一部分。最后,肺气肿和恶性肿瘤可能还有其他环境风险因素。例如接触石棉会导致肺气肿[26]以及肺部和非肺部恶性肿瘤,至少在重度暴露的工人中[27].
我们还观察到定量评估的肺气肿与肺癌风险之间的关系。这与之前使用定性CT评估的研究一致[2- - - - - -6],而使用定量评分的研究则提供了相互矛盾的结果[7- - - - - -9,28].为什么我们发现了肺气肿与肺癌的正相关性,而其他定量研究却未能做到这一点?其他定量研究是从肺癌筛查试验中取样的嵌套病例对照研究,而本研究是基于社区的长期吸烟者队列,随访10年。肺癌筛查试验可能不能代表一般的肺气肿人群[3.].尽管使用定性评估的作者经常声明CT读者不知道肺癌诊断,但其他影像学特征,如结节,可能会使读者对肺气肿的评估产生偏见[3.].我们使用定量肺气肿评估的研究有力地证明了肺气肿患者患肺癌的风险确实增加。我们观察到肺气肿和肺癌之间存在剂量-反应关系,这进一步加强了这一论点。
有几种机制可以解释肺气肿与肺癌之间的关系,其中大多数机制与肺气肿与非肺癌之间的关系相同。这些机制包括吸烟是肺气肿和肺癌的普遍危险因素,原因是慢性炎症和酶失衡。肺气肿还可能导致疤痕和修复过程,从而导致肺癌。最后,肺气肿中受损的粘液纤毛清除可能导致致癌物在肺部的积累。
我们未观察到Pi10气道壁厚度与肺癌发病率之间的任何关系。这与一项嵌套病例-对照研究的结果一致,该研究包括117对匹配的肺癌病例和筛选试验中的对照组[7].来自我们研究人群的其他报告表明,Pi10升高是呼吸道症状的独立预测因子,也是严重肺气肿患者呼吸道死亡率的独立预测因子[19, 29]。COPD气道壁增厚与慢性炎症相关,但也与结构改变有关,包括顶腺肥大和增生、杯状细胞增大和粘液产生[30.,31].可能很难确定通过Pi10测量的气道壁厚度是否反映了活动性、稳定性或燃尽性疾病[32].因此,Pi10与肺癌之间缺乏关联可能表明Pi10是一种非特异性的气道炎症测量方法。
目前的研究有几个重要的优势。首先,这是一项大型单中心研究,允许对重要混杂因素进行广泛调整。参与者不是来自癌症筛查试验的样本,而是来自一个基于社区的样本,追踪了8000多年。其次,所有CT扫描均使用同一台扫描仪进行,并进行定量解释。第三,本研究为前瞻性研究,肺癌和非肺癌均为偶发病例,均为CT扫描后确诊。第四,癌症诊断取自挪威癌症登记册,其纳入率接近100%,并且经组织学证实为癌症诊断[10].最后,我们还对预测FEV的百分比进行了调整1这不会影响研究的整体结果。然而,可以说FEV1不是肺气肿-癌症关系的潜在混杂因素,因为FEV1不会引起肺气肿,但至少部分是肺气肿的影响。
也应该承认一些局限性。首先,这项研究主要是为了检查COPD患者。因此,癌症发病病例较少。此外,该设计没有考虑到肺气肿数量的相关性评估与肺癌的类型。其次,可以认为COPD主要是一种远端气道疾病,而Pi10的测量反映的是中心气道状况。然而,中央气道的发现与远端气道的发现一致[33].第三,使用高分辨率CT技术获取CT扫描,这是本研究数据采集期间常见的技术。然而,所有的CT扫描都是使用标准方案进行的,肺气肿的测量已被证明使用标准方案是可重复的[34].此外,其他研究表明,有限的CT扫描可以产生与完整的容量CT扫描相当的整体肺气肿值[35].第四,这项研究没有包括从不吸烟的人,这使我们无法将结果推广到从不吸烟的人身上。然而,低至2.5包年吸烟的吸烟者也包括在内。第五,CT评估不包括肺气肿类型。第六,该研究不包括GOLD I期,在一些研究中,该期肺癌发病率最高[36].
众所周知,COPD患者患肺癌的风险增加。这项研究表明,在评估肺癌和非肺癌高危人群时,肺气肿应被考虑在内。应该进行进一步的研究,以确定这些患者是否能从筛查项目中受益。
总之,本研究有力地证明了肺气肿是非肺癌和肺癌的独立危险因素。以Pi10为指标的气道壁厚度不能预测非肺癌或肺癌。
披露的信息
补充材料
A. Aamli Gagnaterj - 01162 - 2016 - _aamli_gagnat
p·巴克erj - 01162 - 2016 - _bakke
H.O. Coxsonerj - 01162 - 2016 - _coxson
f . Gallefosserj - 01162 - 2016 - _gallefoss
m . Gjerdevikerj - 01162 - 2016 - _gjerdevik
答:Gulsvikerj - 01162 - 2016 - _gulsvik
确认
作者贡献:A. Aamli Gagnat进行了统计分析,并起草和修订了论文。M. Gjerdevik进行了统计分析,并起草和修改了论文。F. Gallefoss在讨论中做出了重要贡献,并起草和修改了论文。H.O. Coxson参与了数据收集,分析了CT扫描,并修改和起草了论文。A. Gulsvik设计了这项研究,参与了数据收集,并起草和修改了论文。P. Bakke设计了这项研究,参与了数据收集,并起草和修改了论文。
脚注
支持声明:GenKOLS研究由英国葛兰素史克研发有限公司资助。本文的资助信息已存入公开出资人注册处.
利益冲突:可以在本文旁边的网站上找到信息披露www.qdcxjkg.com
- 收到了2016年6月13日。
- 接受2017年1月28日。
- 版权所有©ERS 2017