摘要
残余肺阻塞对肺栓塞患者预后的影响尚不确定。
我们招募了647名连续有症状的首发肺栓塞患者,伴有或不伴有深静脉血栓形成。接受常规抗凝治疗,6个月后通过灌注肺扫描评估残余肺梗阻情况,随访3年。根据广泛接受的标准评估复发性静脉血栓栓塞和慢性血栓栓塞性肺动脉高压。
324例患者(50.1%,95% CI 46.2-54.0%)检出残余肺梗阻。残留性肺阻塞患者年龄较大,更容易发生无端发作。经过3年的随访,324例残留肺阻塞患者中34例(10.5%)出现复发性静脉血栓栓塞和/或慢性血栓栓塞性肺动脉高压,323例无残留肺阻塞患者中15例(4.6%)出现复发性静脉血栓栓塞和/或慢性血栓栓塞性肺动脉高压,导致校正后的危险比为2.26 (95% CI 1.23-4.16)。
首次肺栓塞发作后6个月,灌注肺扫描检测到残留肺阻塞,是复发性静脉血栓栓塞和/或慢性血栓栓塞性肺动脉高压的独立预测因子。
摘要
PE后残余肺阻塞是VTE复发和/或CTEPH的独立预测因素http://ow.ly/XK49308SDTd
简介
在许多患者中,急性肺栓塞首次发作后复发静脉血栓栓塞(VTE)事件的风险很高,特别是在那些无故发作的患者中。此外,其中高达4%的人会患上慢性血栓栓塞性肺动脉高压[1- - - - - -4].在急性肺栓塞发作后复发静脉血栓栓塞发作的情况下,经历另一次肺栓塞发作的概率比最初急性事件为深静脉血栓形成(DVT)的患者高3倍[3.].此外,还观察到复发性栓塞增加了发生CTEPH的风险[4].
目前,几乎没有办法确定晚期并发症的风险高到足以证明无限期抗凝的肺栓塞患者。尽管最新的国际指南建议大多数首次出现无故肺栓塞的患者采用无限期抗凝治疗[5,6],大多数医生往往忽视这一建议[7].
为了研究残余肺阻塞(RPO)是否可以识别晚期并发症风险较高的患者,在指数发作后6个月,肺栓塞患者重复了计算机断层扫描(CT)血管造影[8- - - - - -10].RPO率远低于预期(<20%),与随后的并发症无关[9- - - - - -11].相比之下,肺灌注扫描的可能性更高。出院前评估发现灌注缺陷可预测长期不良结果[12].此外,在急性发作后3-6个月进行评估时,RPO率始终为调查患者的~ 50% [13- - - - - -15].急性发作后6个月的肺灌注扫描显示,RPO的持续存在是否以及在多大程度上有助于识别复发VTE和/或CTEPH风险较高的患者,这一点值得关注,但现有信息有限且相互矛盾。在Miniati等.[16]对320例肺栓塞患者进行了长期随访,4例发生CTEPH的患者中有3例有持续的闪烁成像RPO。相比之下,在P奥利等.[17],在随访期间对236例肺栓塞患者在不同时间进行了RPO评估,但未能显示出任何对VTE复发的预测价值。
为了评估RPO对肺栓塞患者长期预后的影响,我们进行了一项前瞻性队列研究,并对研究程序和结果进行了中央裁决。为此,我们连续招募了大量首发症状性肺栓塞患者,无论是否伴发DVT,给予常规抗凝治疗,6个月后通过灌注肺扫描评估RPO的持续性,并随访长达3年。
方法
SCOPE(肺栓塞临床病程研究)临床调查是一项多中心、全国性的前瞻性队列研究,在意大利34所大学或医院机构进行,为期7年(2008-2014年)。该研究方案由每个参与中心的机构审查委员会批准,所有患者都提供了书面知情同意书。这项研究注册在ClinicalTrials.gov(NCT01781858).
该研究的主要终点是评估急性症状性肺栓塞首次发作6个月后灌注肺扫描显示的RPO对复发性VTE和/或CTEPH发生率的影响。
肺栓塞的患者和危险因素
连续的住院和门诊患者,有急性症状性肺栓塞的首次发作,伴有或不伴有DVT,都有可能符合这项研究的条件。患者被排除的原因包括:出现>2周的症状,预期寿命<2年,伴有严重的心脏或肺部疾病,可导致非血栓栓塞性肺动脉高压的风险,既往静脉血栓栓塞发作,无法进行长期随访,因静脉血栓栓塞以外的原因需要抗凝,年龄<18岁,怀孕,或拒绝书面知情同意。此外,在前6个月观察结束前复发VTE的患者随后被排除在任何进一步的随访或分析之外,6个月时无法进行灌注肺扫描的患者也是如此。
招募的患者被分类为存在活动性癌症的继发性肺栓塞、持续>周的内科疾病固定术、已知的抗磷脂综合征、近期(<1个月)创伤、手术或产褥期或正在进行激素治疗。其余所有患者均被标记为无源性肺栓塞。
肺栓塞的诊断与治疗
肺栓塞的诊断是通过多排CT血管造影或通气/灌注(V/Q)肺扫描确认的,并且分别存在至少一个腔内充盈缺损或(亚)节段V/Q不匹配时可以接受。肺栓塞的解剖严重程度分别采用Qanadli评分和Meyer评分进行量化,而肺栓塞的临床严重程度则采用原始肺栓塞严重程度指数(pulmonary embolism severity Index, PESI)评估[18- - - - - -20.].关于Qanadli, Meyer和PESI分数的详细信息可在补充材料中获得。对伴有DVT症状的患者,采用全腿超声检查,以静脉压缩性为标准来确认或排除临床怀疑[21].
患者接受全剂量未分割肝素、低分子肝素或磺达肝素治疗,与至少6个月的维生素K拮抗剂(国际标准化比值2.0-3.0)重叠治疗。大多数活动性癌症患者仅接受低分子肝素治疗。对于血流动力学不稳定的患者,在主治医生的判断下,抗凝治疗前进行再灌注治疗。抗凝治疗的持续时间遵循国际指南,并根据患者的偏好和风险情况进行个体适应[5,6].
残余肺阻塞的评估
在指标事件发生后6个月,患者进行灌注肺扫描,并使用Meyer评分进行评估[19].无论血管缺损程度如何,只要Meyer评分为阳性,患者就被标记为RPO。
研究结果的评估
6个月肺灌注扫描后出现复发性静脉血栓栓塞体征或症状的患者接受客观调查。复发性VTE定义为(非致命性或致命性)肺栓塞和/或下肢或上肢症状性DVT的复合。非致命性肺栓塞定义为CT血管造影上出现新的(亚)节段V/Q不匹配或新的腔内充盈缺陷。如果尸检证实或之前有客观证实的静脉血栓栓塞事件,则诊断为致命性肺栓塞。(复发性)DVT的超声标准是静脉段的不可压缩性,要么最初没有血栓,要么后来再通。
所有出现临床征状或症状提示慢性外源性胃炎的病人(如。原因不明的劳力性呼吸困难、运动能力进行性限制、晕厥、心绞痛或右心室衰竭)行经胸超声心动图和V/Q肺扫描。当不能排除这种并发症时,根据当地情况进行多层螺旋CT血管造影、肺血管造影和/或心导管检查。经V/Q肺扫描显示,CTEPH存在多处灌注缺损,平均肺动脉压>25 mmHg,肺毛细血管楔形压力<15 mmHg,肺血管阻力>2 Woods单位,血管造影或层析成像证据显示有或无狭窄后扩张、内膜不规则、突然狭窄或完全闭塞。
6个月时获得的闪烁图像和研究结果由一个独立委员会集中裁决。
统计分析
关于样本量的计算详见补充资料。RPO患者与无RPO患者的基线特征比较,分类变量采用卡方检验,定量变量采用秩和检验,其分布不呈正态。采用二项精确法计算95%置信区间,估计RPO的持久性。RPO发展的潜在预测因素,在单变量分析中发现在10%的水平上具有统计学意义,包括在一个具有逆向选择的多变量逻辑回归模型中。采用Hosmer-Lemeshow拟合优度检验模型在考虑定量协变量时的线性度。结果以95%置信区间的p值和比值比表示。用Kaplan-Meier方法评估有无RPO患者VTE和/或CTEPH复发的累积概率。拒绝进一步参与、搬迁、死亡或失去随访的患者在最后一次随访时被审查。
复发性VTE和/或CTEPH的预测因素在单变量Cox比例风险回归模型中进行了测试,在10%水平上发现有统计学意义的预测因素被纳入了带有逆向选择的多变量Cox回归模型。领带被处理为离散的,并对定量协变量的比例风险假设进行了极限值检验。结果以95%置信区间的p值和风险比表示。由于方差膨胀因子接近1,故预测因子的多重共线性被排除。最后,在单变量逻辑回归模型中检验RPO程度对研究结果的影响,结果以p值、优势比和95%置信区间表示。
所有统计检验均为双尾检验,如无特殊说明,显著性水平为5%,分析采用SAS for Windows 9.4 (SAS Institute, Cary, NC, USA)。
结果
病人
在2008年1月至2011年7月间转诊的887例潜在符合条件的患者中,240例因预期生存期<2年(n=39)、伴有严重心脏或肺部疾病(n=35)、既往静脉血栓栓塞(n=17)、因静脉血栓栓塞以外的原因需要抗凝(n=17)、地理位置无法接近(n=6)或怀孕(n=1)而被排除在外。此外,22例患者拒绝参与,96例患者在前6个月治疗完成前死亡或复发性静脉血栓栓塞(分别为78例和18例),另有7例患者无法接受预定的RPO评估。因此,本次研究招募了647名首次出现急性症状性肺栓塞且完成了6个月无异常抗凝治疗的受试者。患者的主要基线特征显示在表1.肺栓塞经CT扫描确诊482例(74.5%),肺扫描确诊156例(24.1%),肺血管造影确诊9例(1.4%)。410例(63.4%)患者可停止抗凝治疗。
残余肺阻塞
6个月肺灌注扫描显示324例患者RPO持续存在(50.1%,95% CI 46.2-54.0%)。在单变量水平上,年龄较大、无原因的临床表现、较高的临床严重程度和更广泛的急性肺栓塞发作与肺阻塞的持续存在相关(表1).此外,接受>年治疗的患者的RPO患病率明显高于接受6个月治疗的患者。在多元回归模型中,只有年龄(OR 1.03, 95% CI 1.02-1.04;p<0.0001)和肺栓塞的无端性(OR 1.40, 95% CI 1.01-1.95;p=0.04)与RPO的持久性相关。
156例显像诊断肺栓塞的患者中,有86例(55%)RPO持续存在(表2).经CT或血管造影诊断的分别为233例(48.3%)和5例(55%)(p=0.17)。
随访和研究结果
在3年随访期间,647例患者中有2例死于肺栓塞,26例死于其他原因,包括癌症(n=19)、缺血性卒中(n=2)、肺炎(n=1)、急性心力衰竭(n=1)、创伤性意外(n=1)、急性心肌梗死(n=1)和腹膜后出血(n=1)。另外,8、13、24、30个月后分别有4例(0.62%)患者失访(图1).
客观证实的VTE复发患者40例(6.2%,95% CI 4.5-8.3%), CTEPH 11例(1.7%,95% CI 0.9-3.0%)。根据RPO持久性的事件分布描述在表3.
324例RPO患者中34例(10.5%)出现复发性VTE和/或CTEPH,而323例无RPO患者中15例(4.6%)出现复发性VTE和/或CTEPH。表4).
复发VTE和/或CTEPH患者接受口服抗凝治疗6个月(22.5%)11例,12个月(61.2%),2年(12.2%)6例,3年(4.1%)2例。未发生事件的患者分别为124例(20.7%)、171例(28.7%)、57例(9.5%)、246例(41.1%)。49例事件中,7例(14.3%)发生在抗凝治疗期间:有RPO组5例,无RPO组2例。根据RPO程度的研究事件分布显示,RPO指数越高,发展结果的风险越大,特别是发展CTEPH的机会(表5).
在RPO患者中,观察第一个月VTE和/或CTEPH复发的累积发生率为3.4% (95% CI 1.8-5.8%), 12个月后为6.2% (95% CI 3.9-9.2%), 2年后为8.8% (95% CI 6.1-1.3%), 3年后为11.0% (95% CI 7.8-14.8%)。无RPO患者的相应数字分别为0% (95% CI 0 ~ 1.1%)、0.9% (95% CI 0.3 ~ 2.5%)、3.8% (95% CI 2.1 ~ 6.4%)和4.9% (95% CI 2.9 ~ 7.8%) (图2).表6显示分别考虑的复发性静脉血栓栓塞和CTEPH的累积发生率。
在多变量比例风险回归模型中,RPO(风险比2.26,95% CI 1.23-4.16;p=0.009)和无端肺栓塞(风险比2.15,95% CI 1.07-4.33;p=0.03)是VTE复发和/或CTEPH的独立预测因素(表7).
额外的观察
40例反复VTE患者中有2例(5.0%)发生CTEPH, 607例未反复VTE患者中有9例(1.5%)发生CTEPH (p=0.14)。
讨论
这项前瞻性、多中心研究对连续的大队列患者进行了首次肺栓塞发作,结果表明,RPO的持续存在是后续晚期并发症(包括复发性VTE和CTEPH)的独立预测因素,并且RPO的影响随着灌注缺陷的程度而增加。我们的研究结果有可能有助于协助决定肺栓塞患者在最初几个月后的最佳抗凝时间。
我们的结果是可靠的,因为它们来自于对大量连续患者的前瞻性随访,这些患者的首发症状和客观证实的肺栓塞,无论其临床和放射学严重程度如何,在这些患者中采用严格的标准来判定研究结果。RPO根据Meyer评分预先定义[19],而复发性静脉血栓栓塞及CTEPH的诊断工作则根据国际指引进行[5,6].一个不了解患者详细信息的中央独立委员会裁定存在RPO和研究结果。最后,随访损失率较低,大多数拒绝进一步参与或转移的患者随访时间至少为8个月。因此,我们认为我们的观察结果具有普遍性,适用于绝大多数首发临床症状性肺栓塞患者。我们的发现与Planquette等.[22],他们在前瞻性地跟踪了较小的肺栓塞患者样本后得出了类似的结论,这些患者在指数发作后的不同时间进行了肺扫描。在本研究中,只有灌注缺损指数>10%的患者被标记为RPO。
我们的研究结果与我们最近获得的研究结果明显相反[8]及其他[9,10]并使用多层螺旋CT血管造影作为检测RPO持久性的工具。事实上,三篇文章中所显示的RPO率[8- - - - - -10]出乎意料地远低于目前以及以往使用灌注肺扫描的研究[15],且与复发性静脉血栓栓塞或CTEPH的发展无关[9- - - - - -11].造成这种差异的原因尚不清楚。有趣的是,我们可以推测,慢性闪烁灌注缺陷并不仅仅反映单纯的、持续的血栓栓塞物质的存在。他们可能会拦截更复杂的,功能性血管异常。
然而,需要指出的是,即使使用目前的高科技扫描仪,CT血管造影在检测小的外周灌注异常方面也不太可能像灌注肺扫描那样敏感[23- - - - - -25], CT血管造影显示,肺动脉完全再通的患者可发生CTEPH [11].尽管CT血管造影具有较高的特异性,使其成为临床有症状患者肺栓塞的参考检查,但6个月肺显像有可能成为识别后期严重并发症风险较高患者的首选程序。有趣的是,我们的结果是通过单独的肺灌注扫描来实现的,从而避免了通气扫描带来的不便和经济负担。
在我们的患者中,我们发现复发性静脉血栓栓塞的发生率(6.2%)低于其他报道[1,26,27],同样的比率为1.7% [4,28- - - - - -32].此外,出乎意料的是,在11例发生CTEPH的患者中,只有2例出现了这种威胁性并发症,之前出现了复发性肺栓塞。然而,应该考虑的是,在我们队列的647例患者中,有237例(36.6%),包括162例无原因肺栓塞患者,在整个随访期间都持续抗凝。这项决定是根据最新的国际准则作出的[5,6].因此,在410例停用抗凝的患者(10.2%)中,大多数晚期并发症(49例中的42例)出现,这并不奇怪,尽管这些患者中有相当一部分存在静脉血栓栓塞的短暂危险因素。
有几个方法方面值得评论。1)由于主治医师对闪烁图结果有所了解,闪烁图结果可能影响了延长抗凝治疗的决定,从而混淆了对我们研究结果的解释。事实上,RPO患者接受3年治疗的比例高于未接受治疗的患者(41%)与32%),治疗>2年的患者RPO患病率更高。然而,RPO最终被发现是晚期并发症的一个强大且独立的危险因素,与抗凝时间无关。因此,这种潜在的偏差为加强我们的结论指明了方向。2)由于我们没有收集有关抗凝质量的信息,所以我们不知道这些信息对复发性静脉血栓栓塞发展的影响。3)由于我们没有要求在停止抗凝后寻找血栓性或测量d -二聚体,我们无法评估它们在晚期并发症发展中的潜在作用。4)由于本研究是在还没有直接口服抗凝药物的情况下设计的,我们只能报告患者使用常规抗凝药物的结果。5)我们决定采用综合结果作为主要研究终点(即。复发性VTE和/或CTEPH),而不是单独评估每个组成部分,因为它们具有相当的严重程度和预后意义。6)既往有严重心脏或肺部疾病可导致非血栓栓塞性肺动脉高压的患者被排除,既往有静脉血栓栓塞病史的患者、因静脉血栓栓塞以外原因需要抗凝的患者以及在前6个月治疗结束前复发静脉血栓栓塞的患者也被排除。因此,我们的研究结论不适用于这些类别。
总之,我们的研究结果表明,在6个月时进行一次RPO评估可以帮助肺栓塞患者进行风险分层,并指导治疗决策。老年患者和无原因肺栓塞患者最有可能表现为残余梗阻。需要研究6个月后对扫描阴性的肺栓塞患者停用抗凝的安全性,以及直接口服抗凝剂对RPO发生和肺栓塞长期并发症发展的影响。
补充材料
确认
SCOPE调查人员如下。执行委员会:Raffaele Pesavento(帕多瓦,主席),Antonio Pagnan(帕多瓦),Gualtiero Palareti(博洛尼亚),Antonio Palla(比萨),Vittorio Pengo(帕多瓦),Franco Piovella(帕维亚),Paolo Prandoni(帕多瓦)。评审委员会:Massimo Miniati(佛罗伦萨,主席),Chiara Arcangeli(比萨),Giorgio De Conti(帕多瓦)。数据处理和质量控制委员会:Lucia Filippi(帕多瓦,主席),Davide Ceccato(帕多瓦),Isabella Minotto(帕多瓦)。生物统计委员会:Anna Chiara Frigo(帕多瓦,主席),Lucia Filippi(帕多瓦),Raffaele Pesavento(帕多瓦)。参与中心和研究人员(括号中为入选患者数量):Pisa (n=70): Antonio Palla, Letizia Marconi;帕多瓦1 (n=58): Raffaele Pesavento, Paolo Prandoni, Lucia Filippi;Castelfranco Veneto (n=32): Adriana Visonà, Beniamino Zalunardo, Diego Tonello;科森扎(n=29): Carlo Bova, Antonio Lanzillotta, Alfonso Noto;罗维戈(n=29): Stefano Cuppini, Marco Marzolo, Domenico Rubello; Milan (n=24): Fernando Porro, Gabriella Gazzano, Giovanni Pagnozzi; Treviso (n=24): Sabina Villalta, Elena Callegari, Matteo Rugolotto; Rome (n=23): Maurizio Ciamaichella, Rosa Maida, Alessandra De Angelis; Faenza (n=22): Eugenio Bucherini, Enrico Carioli, Laura Laghi; Padua 2 (n=22): Giovanni Nante, Giulia Bertozzo; Siena (n=21): Sandra Battistelli, Claudia Baiocchi, Paolo Bertelli; Brescia (n=21): Maria Lorenza Muiesan, Massimo Salvetti, Francesco Marino; Bassano del Grappa (n=20): Giampietro Beltramello, Nadia Xamin, Mario Ernesto De Antoni; Florence (n=20): Domenico Prisco, Daniela Poli; Milan 2 (n=19): Franco Casazza, Maria Garagiola; Varese (n=18): Walter Ageno, Marco Donadini; Bologna (n=18): Gualtiero Palareti, Stefania Cavazza; Parma (n=18): Roberto Quintavalla, Gino degli Antoni; Pisa 2 (n=17): Simonetta Monti; Livorno (n=17): Nicola Mumoli, Jose Vitale; Conegliano Veneto (n=16): Nello Zanatta, Annamaria De Pellegrin; Siena (n=14): Roberto Cappelli, Michele Voglino; Milan 3 (n=14): Marco Cattaneo, Daniela Lambertenghi; San Daniele del Friuli (n=12): Valentino Moretti, Teodora Celino; Vicenza (n=11): Francesco Corà, Katia Mattiello; Turin (n=10): Mario Bazzan, Antonella Vaccarino; Reggio Emilia (n=10): Angelo Ghirarduzzi; Ferrara (n=9): Roberto Manfredini; Mirano (n=6): Ornella Barbato; Perugia (n=6): Leonella Pasqualini; Reggio Emilia 2 (n=5): Mauro Silingardi; Perugia 2 (n=4): Cecilia Becattini; Pavia (n=4): Franco Piovella; Genoa (n=4): Renzo Poggio.
作者贡献:研究概念和设计:R. Pesavento和P. Prandoni;数据的获取、分析或解释:均为作者;手稿起草人:P.普兰多尼、R.佩萨文托和L.菲利皮;重要知识内容的手稿批判性修订:所有作者;统计分析:A.C. Frigo, R. Pesavento, L. Filippi;行政、技术或物质支持:L. Filippi、R. Pesavento和P. Prandoni;研究指导:R. Pesavento, P. Prandoni, A. Palla, V. Pengo, G. Palareti, A. Pagnan, F. Piovella;R. Pesavento可以完全访问研究中的所有数据,并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。
脚注
这篇文章有补充资料可从www.qdcxjkg.com
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临床试验:本研究注册于Clinicaltrials.gov与标识符NCT01781858.
利益冲突:没有声明。
- 收到了2016年10月9日。
- 接受2017年2月7日。
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