摘要
由于吸烟和哮喘的高患病率,目前和已戒烟者经常发生慢性气道疾病,没有单独或与哮喘相关的慢性阻塞性肺疾病(COPD)的肺量学证据。这篇综述考虑了无COPD的气道疾病患者的分类、临床结果、炎症和影像学变量、表型和管理,重点关注有哮喘和无哮喘患者的重叠。与不吸烟的哮喘患者或健康的不吸烟患者相比,这些患者有更多的呼吸道症状、更差的生活质量、加重率增加、肺功能下降和更多的共病。除了临床特征外,吸烟引起的无COPD气道疾病的气道炎症和结构变化与吸烟者合并哮喘的气道炎症和结构变化重叠。在哮喘的某些表型中,吸烟与较差的临床结果相关。管理包括采取公共卫生措施控制接触烟草烟雾,提供戒烟的个人建议和使用适当的靶向治疗,尽管证据有限,但这些治疗的有效性。了解目前和曾经患有哮喘和吸烟引起的无COPD气道疾病的机制、自然史和管理是未来研究的重点。
摘要
没有慢性阻塞性肺病的吸烟者由于哮喘和吸烟引起的气道疾病而出现慢性呼吸道症状http://ow.ly/rTaS308SLll
简介
哮喘-慢性阻塞性肺疾病(COPD)重叠综合征(ACOS)是最近引入的一个术语,用来描述同时具有哮喘和COPD特征的人[1,2].定义并不精确[3.],因为它是基于评估慢性气流阻塞患者同时存在哮喘和COPD临床特征的概率,定义为1秒内用力呼气量(FEV)1)/用力肺活量(FVC)比值<0.7。与单独COPD相比,重叠综合征与更差的临床结果相关,包括更严重的症状、更差的生活质量、更频繁的病情加重、肺功能更严重的衰退、更高的死亡率和更高的医疗费用[1,2,4,5].慢性气流阻塞患者中ACOS的患病率估计在15% ~ 50%之间。ACOS是一个总括术语,描述了慢性气道疾病的表型和内型的集合,包括2型炎症和嗜酸性粒细胞增多的亚组[6].吸烟是与慢性阻塞性肺病和急性阻塞性肺病发展相关的重要危险因素[7,8].在没有COPD肺量学证据的人群中,吸烟引起的气道疾病也被确认为单独或与哮喘相关。这些肺功能正常的慢性气道疾病亚组可能很常见,因为大多数人群中吸烟和哮喘的患病率很高。在世界范围内,估计有超过10亿人使用烟草制品,主要是通过吸烟,3亿多人患有哮喘。在许多国家,吸烟者在哮喘患者中的比例与普通人群的比例相似[9],但在美国,哮喘患者吸烟的比例(21%)高于非哮喘患者的比例(16.8%)[10].吸烟对肺部的影响,如慢性支气管炎、肺气肿、气体滞留和小气道疾病,可在没有慢性气流阻塞的情况下发生。综上所述,这些研究结果表明,没有COPD肺量学证据的当前或前吸烟者的慢性呼吸道症状可能是由于哮喘、吸烟引起的气道疾病或这些条件的组合。这篇综述考虑了分类、临床结果、炎症和影像学变量、表型和当前和前吸烟者无COPD气道疾病的管理,包括那些有和没有哮喘的人,并重点关注这些亚组之间的重叠。
流行病学和临床研究
在普通人群中开展的流行病学研究、对招募到COPD大队列的志愿者进行的观察性研究,以及对初级和二级护理中的哮喘患者进行的研究,提供了信息,以帮助对没有肺量测定性COPD的当前和前吸烟者(包括同时患有哮喘的人)的慢性气道疾病进行分类,并描述这些个体的临床、炎症和影像学变量。对从普通人群中随机选取的人群进行的流行病学研究包括1988-1994年和2007-2010年的美国第三次全国健康和营养检查调查[11- - - - - -13]、在加拿大九个城市进行的加拿大阻塞性肺病队列研究(CanCOLD) [14],以及新西兰惠灵顿呼吸系统调查[15].无COPD的当前吸烟者和前吸烟者的信息来自参加COPD遗传流行病学(COPDGene)研究的中老年志愿者亚组[16]以及COPD研究的亚人群和中间结局指标(SPIROMICS) [17,18].两项研究都包括伴有哮喘诊断的个体。关于诊断为哮喘的当前吸烟者和前吸烟者的数据基于一般人群的流行病学研究,如哥本哈根一般人群研究[19],以及初级护理和二级护理的研究[20.- - - - - -23].关于方法学的几个重要问题影响了对这些研究提供的证据的解释(表1),例如研究人群之间人口统计学因素的差异、慢性气道疾病类型诊断的不确定性、接触烟草烟雾的差异、用于评估临床结果的方法的差异以及研究结果的概括性。
非COPD吸烟者慢性气道疾病的分类
由于发表的研究数量相对较少,上一节讨论的方法学因素,以及对这些亚组中气道疾病的表型、内型和机制的了解有限,对不含肺量测定性COPD、有或没有哮喘特征的吸烟诱发气道疾病进行分类的能力受到阻碍。流行病学研究对没有COPD肺功能测定证据的中老年人进行了研究,其中约一半人目前或曾经吸烟[12- - - - - -15,19],建议14-20%的人患有慢性气道疾病,主要是由于哮喘、慢性支气管炎或这些疾病的组合。一小部分人只患有肺气肿,但重度吸烟者的这一比例会增加到三分之一[24].在COPDGene中[16]和SPIROMICS [17]有症状和无症状的中老年吸烟者和戒烟者肺活量测定正常,11.4%和18%有哮喘史,12.6%和18%有慢性支气管炎,10.4%和0%有计算机断层扫描肺气肿。在有症状的当前和前吸烟者亚组中,许多人患有与哮喘史无关的气道疾病,尽管大约三分之一患有哮喘,三分之一患有慢性支气管炎,还有一小部分人同时患有这些疾病。对包括当前吸烟者在内的两组韩国哮喘患者进行的聚类分析确定了一个“吸烟哮喘”聚类,主要为男性,FEV保存良好1[25].
慢性气道疾病的分类提出了有症状的当前吸烟者和无气流阻塞的戒烟者(图1).吸烟引起的气道疾病包括慢性支气管炎、肺气肿、小气道疾病或这些疾病的组合[26,27这些情况也发生在患有哮喘的人身上。有些人可能患有未确诊的哮喘或其他吸烟引起的异常,目前的技术无法检测到。目前和曾经吸烟的哮喘患者的慢性呼吸道症状可能是由哮喘、吸烟或两种途径的结合引起的。吸烟是成人心血管合并症、死亡率增加和哮喘发展的危险因素[27,28].除吸烟外,引发慢性阻塞性肺病的危险因素[29],包括接触生物质燃料、职业制剂和空气污染,以及儿童肺生长受损和贫困[1,29],可能会导致呼吸功能正常或患有哮喘的当前和已戒烟者的气道损伤。肺疾病,如间质性肺疾病,或非呼吸道疾病,如心脏病或高体重指数,可以是目前和已戒烟者症状的替代原因,这些疾病可以在慢性气道疾病之外发生。
综上所述,根据未来的研究,需要对没有肺量测定COPD证据的当前吸烟者和已戒烟者的哮喘和吸烟相关疾病进行分类,这些研究可以更好地了解这些个体慢性气道疾病的潜在表型和内型。
临床结果
比较目前和已戒烟者中无肺量测定性COPD或哮喘史的慢性气道疾病患者与目前和已戒烟者中哮喘患者临床结果的异同(表2).
慢性呼吸道症状
在一般人群中,年龄≥40岁的成年人中有15%至30%经历过喘息和呼吸困难的慢性呼吸道症状,特别是目前和曾经吸烟的人[12,14,15].在COPDGene和SPIROMICS队列中,大约一半的当前和前吸烟者报告有喘息、呼吸困难或运动受限史[16,17,30.].在SPIROMICS研究的症状亚组中,高比例的患者报告喘息(69%)并诊断为哮喘(27%)[17].对哮喘患者(包括严重哮喘患者)的调查表明,目前吸烟是症状控制不良(包括喘息和呼吸困难)的一个重要危险因素[19,20.,31,32,这些人经常报告运动耐受力受限。
一般市民患慢性支气管炎的比率为6.4% [33],在没有气流阻塞的吸烟者中发病率较高[34,35],包括年龄≥40岁的成年人[12,14,15].COPDGene招募的肺功能正常的当前吸烟者和已戒烟者分别有12.6%和19%报告慢性支气管炎[16]和SPIROMICS队列[17],在有症状的个人中,报告慢性支气管炎的比例较高(33%)[17].有关哮喘中慢性支气管炎患病率的资料相对有限[35- - - - - -39].哥本哈根城市心脏研究和欧洲共同体呼吸健康调查报告称,非吸烟者哮喘患病率分别为39%和42% [35,37],哮喘吸烟者的发病率较高[35,37],特别是患有严重疾病的人[39].吸烟引起的无COPD慢性支气管炎是呼吸系统恶化的危险因素[14],并与较差的生活质量、较低的运动耐受性和较高的包年病史有关[40].在哮喘吸烟者中,慢性支气管炎与当前症状控制较差有关[39以及FEV的更大下降1[35].
生活品质
年龄≥40岁、未诊断为哮喘、肺气肿或COPD且有急性加重史的成年人的健康相关生活质量较无急性加重史的人差[14].在COPDGene队列中,根据圣乔治呼吸问卷总分评估,目前和前吸烟者中没有呼吸测定性COPD的健康状况比健康的从不吸烟者更差[16].在一些调查中,患有哮喘的吸烟者比不吸烟的哮喘患者的哮喘特异性生活质量水平更差[41].
恶化和医疗保健利用
在canold的普通人群研究中,没有慢性阻塞性肺病或哮喘病史的患者中,有~ 4%的人在过去一年中病情加重[14],这些事件与女性、存在喘息、使用呼吸类药物和自我感觉健康状况不佳有关。COPDGene队列的5年随访报告称,目前和非COPD的前吸烟者中,4.1%的人每年有一次或多次恶化,约1%的人严重恶化需要住院[42].非COPD吸烟者呼吸道疾病急性发作的危险因素与COPD患者相似,尽管后者的发作率更高[43].在SPIROMICS人群中,有症状的当前吸烟者和前吸烟者更常发生恶化(0.27次·年)1)比无症状吸烟者或戒烟者(0.08事件·年1)或从不吸烟(0.03次·年1) [17].吸烟是严重哮喘发作的危险因素[27]包括怀孕期间[44],而病情严重时[31],因哮喘而入院的人数增加[41],因哮喘而去急诊室的次数增多[45危及生命的哮喘发作数量增加。相比之下,哥本哈根普通人群研究报告称,哮喘加剧的风险与吸烟状况无关。19].
肺功能
与从不吸烟的人相比,无肺部疾病史的吸烟者肺功能测试减少[1],与无症状患者或已戒烟者相比,无COPD症状患者或已戒烟者[17和不吸烟的哮喘患者相比[19,31,46].无论有无呼吸道症状,当前吸烟者和无COPD的戒烟者都会出现小气道功能障碍[18],而它的存在与肺功能的快速衰退有关[47].哮喘吸烟者的小气道功能测试也会受损[46].在COPDGene队列中,目前和前吸烟者没有肺量测定COPD (FEV1/FVC大于正常下限)在3和6 s出现用力呼气量异常(FEV3./ FEV6)以CT小气道疾病、运动耐受性受损和生活质量下降为特征的轻度COPD患者的比率[48].在COPDGene队列的5年随访中,FEV的发生率1报告有呼吸困难或病情恶化的当前吸烟者和非COPD吸烟者的下降趋势相似[42].几项基于人群的纵向研究报告了成年吸烟者哮喘肺功能加速下降[35,49,50尽管其他研究报告了类似的FEV下降1哮喘患者,不论是否吸烟[37].有成人发作性哮喘的吸烟者中,有较大比例的人会发展为持续性气流阻塞,尽管目前有儿童发作性哮喘病史的吸烟者可发展为慢性阻塞性肺病,但这与儿童期的严重疾病有关,而与成年期吸烟无关[51,52].
皮质类固醇不敏感
皮质激素不敏感可发生于慢性炎症性疾病,包括严重哮喘和慢性阻塞性肺病[53,54].布地奈德对原代支气管上皮细胞上皮屏障功能的影响在哮喘和COPD中受损,而这种影响在健康吸烟者中不太明显,这表明没有COPD肺量学证据的吸烟者皮质类固醇反应性可能比COPD患者更好地保留[55],尽管这一假设仍有待临床研究的检验。与患有哮喘的非吸烟者相比,患有轻度至中度哮喘的吸烟者对吸入糖皮质激素对症状和肺功能的短期和中期治疗效果不太敏感[21,56,57].患有慢性哮喘的吸烟者对短期口服皮质类固醇治疗也较不敏感[58]以及局部皮质类固醇的皮肤血管收缩反应[59].关于吸入糖皮质激素对哮喘吸烟者的长期治疗效果是否受损,数据存在矛盾[60- - - - - -64].综上所述,这些研究表明,与不吸烟的哮喘患者相比,大多数患有哮喘的吸烟者对吸入糖皮质激素的短期和中期治疗不那么敏感,但一小部分吸烟者对这种治疗有充分的反应,长期治疗可能会产生有益的效果。
共病和死亡率
吸烟是一些疾病的危险因素,这些疾病可影响患有哮喘或吸烟引起的无慢性阻塞性肺病的呼吸道疾病的吸烟者的健康,如心血管疾病[65焦虑和抑郁,以及骨质疏松症。在美国多种族动脉粥样硬化研究中,在无气流阻塞的人群中,特别是在吸烟者中,心脏CT上更大的肺气肿样改变与全因死亡率增加有关[66].吸烟者常伴发哮喘,与不吸烟但无哮喘的人相比,吸烟者患心血管疾病、肺炎和肺癌的比例更高[19].有成人发作哮喘、至少一种共病和系统性炎症证据的患者,其特征是白细胞介素(IL)-6和高敏c反应蛋白水平升高,比无系统性炎症或共病的患者有更高的包年病史[67].NHANES I随访研究报告了哮喘呼吸系统死亡和全因死亡的风险增加,这可能是吸烟的混杂效应造成的[68].
戒烟者的临床结果
在COPDGene队列中,与当前吸烟者相比,戒烟者的慢性呼吸道症状、病情恶化和气道壁增厚更少,肺气肿和气体滞留更严重[16].在SPIROMICS队列中,当前吸烟者出现慢性呼吸道症状和加重的比例与前吸烟者相似[17].在大多数研究中,已戒烟的哮喘患者在症状控制、慢性支气管炎、生活质量和哮喘医疗保健使用方面的水平与不吸烟的哮喘患者相似或更差,而通常优于目前吸烟的哮喘患者[20.,31,37,41,69].在一项针对严重哮喘患者的研究中,低包年病史的戒烟者血液中性粒细胞计数增加与哮喘频繁恶化有关,而从不吸烟的人血液嗜酸性粒细胞计数升高则预示着哮喘恶化[70].哥本哈根普通人群研究报告称,哮喘患者任何呼吸道症状的频率与吸烟状况无关[19].戒烟伴哮喘患者的全因死亡率和心血管疾病、肺炎和肺癌的发病率与从不吸烟和正在吸烟伴哮喘患者相似[19].
总之,与不吸烟但无COPD的患者相比,目前和已戒烟但无COPD的患者有更多的慢性呼吸道症状、更差的生活质量、加重率增加、肺功能下降和更多的合并症。在诊断为哮喘和未诊断为哮喘的患者之间,不良临床结果的范围和频率有相当大的重叠。
炎症和影像学变量
吸烟和哮喘会导致肺部明显的炎症和结构变化,尽管目前尚不清楚这些刺激是否相互作用。烟草烟雾诱导肺泡巨噬细胞、中性粒细胞和呼吸道上皮细胞介导的肺部促炎反应,还损害由肺泡巨噬细胞、上皮细胞、自然杀伤细胞和树突状细胞产生的先天防御机制[71].健康受试者吸烟强度越大,患吸烟相关炎症的风险就越高[72].无COPD的无症状吸烟者支气管黏膜炎症细胞增多,包括中性粒细胞、肥大细胞和巨噬细胞,IL-1β和IL-8染色阳性细胞增多,上皮完整性降低,上皮下层粘连层厚度增加[73,74].在肺功能正常的吸烟者中,上皮炎症和腺体增生可能导致慢性支气管炎症状,炎症反应受损导致感染风险增加,免疫改变导致气道损伤。在COPDGene和SPIROMICS队列中招募的无肺量测定COPD的有症状和无症状吸烟者的气道组织学没有公开数据。目前吸烟者没有COPD,但有小气道功能障碍的证据,有远端气道炎症的证据[75,76].在canold研究中,肺功能正常(平均年龄68岁)的中年或老年吸烟者和戒烟者在CT扫描目视检查中支气管壁增厚、空气滞留和肺气肿的患病率分别为58%、35%和30%,与无梗阻的从不吸烟者相比[24].CT肺气肿估计是轻微的,因为它与较差的临床结果无关[24].在COPDGene队列中,约三分之一的当前和前吸烟者无肺量测定性COPD患者有节段性CT气道壁增厚[16].在SPIROMICS人群中,有症状的当前吸烟者和前吸烟者,无论有无哮喘病史,与无症状的个体相比,有更大的CT气道壁增厚[17].COPDGene招募的无肺量测定COPD的当前吸烟者和前吸烟者中,定量CT和视觉评分肺气肿的比例分别为10.4%和24% [16].
吸烟者哮喘,痰气道炎症常被报道为非嗜酸性,或中性粒细胞性或少粒细胞性[21,22,31],尽管最近的一项研究发现吸烟状况与哮喘患者的痰炎表型之间没有关联[77].吸烟强度的差异可能解释了一些研究之间的差异。哮喘吸烟者呼出的一氧化氮浓度降低[31,78],而在患有严重哮喘的戒烟者和从不吸烟者体内的浓度相似[31].轻度和中度哮喘吸烟者的支气管活检研究报告嗜酸性粒细胞数量减少,粘膜下肥大细胞数量增加[79并增加CD8+淋巴细胞(80]与不吸烟的哮喘患者相比。此外,患有哮喘的吸烟者支气管杯状细胞数量增多,增殖增多,上皮细胞厚度增大[79].在严重哮喘患者的U-BIOPRED队列中,CD4+与患有严重哮喘的非吸烟者相比,当前吸烟者和戒烟者的淋巴细胞数量减少[81].气道平滑肌质量、基底膜厚度及黏膜下腺面积相似[79,82].与上述研究结果一致的是,在轻度至重度哮喘患者中,吸烟者和从不吸烟者的节段性气道壁厚度CT测量值相似[46].严重哮喘吸烟者的CT大气道管腔面积缩小[46],尤其是有慢性粘液分泌过多病史的患者[39],可能是由于粘液积聚在大气道和气道结构的变化。CT在哮喘吸烟者中很少发现肺气肿[46].
总之,这些观察结果表明,与健康的从不吸烟的人相比,没有肺量测定COPD的吸烟者存在烟草诱导的气道炎症和结构变化。吸烟者哮喘患者的气道炎症与不吸烟者哮喘患者不同;目前吸烟与嗜酸性气道炎症减少、肥大细胞数量增加、支气管上皮腺体增加和节段性气道腔面积减少有关。吸烟引起的无COPD气道疾病的气道炎症和结构变化与吸烟者合并哮喘的气道炎症和结构变化重叠。
表型
哮喘的亚型或表型是根据临床、生理或免疫变量来识别的,这些变量被用于对哮喘进行分类和预测对治疗的反应[83].吸烟相关疾病的表型发生在没有肺量测定性慢阻肺或哮喘史的当前吸烟者和戒烟者中,如慢性支气管炎、肺气肿和小气道疾病(图1).哮喘患者当前和以前吸烟与前面讨论的某些临床表型(如慢性支气管炎、慢性持续性气流阻塞和皮质类固醇不敏感)的较差结果相关。目前和以前吸烟对哮喘临床和炎症表型影响的信息有限,在某些情况下,信息相互矛盾。
临床表型
成人哮喘
更大的包年病史是成人发作哮喘患者哮喘不受控制、疾病严重程度增加和肺功能更大衰退的预测因素[84- - - - - -88].与严重儿童期发作哮喘患者相比,重度成人发作哮喘患者中当前吸烟者和戒烟者的比例更高,并且成人发作哮喘组具有更高的包年史[89].
过敏性哮喘
哮喘患者总IgE浓度不受吸烟状况的影响[19,31],而与患有严重哮喘的从不吸烟者相比,目前吸烟和已戒烟的严重哮喘患者对一些常见环境过敏原的特异性IgE致敏性降低[31].轻度特应性哮喘患者的吸烟状况不影响过敏原诱导的早期反应的程度[90,91],而延迟反应的幅度据报有所减低[91]或类似的[90]与不吸烟者相比[91].
与肥胖相关的哮喘
在患有严重哮喘的肥胖或非肥胖个体中,目前或以前吸烟的患病率和强度相似[94,95].吸烟和肥胖都是哮喘控制不良和加重的独立危险因素[96].一项针对美国成年人的调查报告称,目前吸烟增加了因肥胖或缺乏运动而导致哮喘症状、急诊室就诊和缺勤的风险[97].据推测,肥胖和吸烟可通过增加全身炎症来改变女性哮喘的临床表现[98].
职业性哮喘
在加拿大的一项前瞻性观察研究中,职业性哮喘患者和非工作相关哮喘患者中当前吸烟者和戒烟者的比例相似[99].诊断时吸烟不会对职业性哮喘的预后产生不利影响[One hundred.].
炎性表型
嗜酸性粒细胞性炎症是恶化的危险因素,并预测对皮质类固醇的有益反应。Th2高水平的炎症与嗜酸性粒细胞性炎症密切相关,并预测对靶向Th2细胞因子途径的生物制剂有良好的治疗反应。非嗜酸性粒细胞表型与当前吸烟有关,对包括皮质类固醇在内的当前治疗反应不佳[104].吸烟可能诱发th2 -低炎症表型,尽管目前或曾经患有哮喘或相关临床哮喘表型的吸烟者中th2 -低炎症的患病率或重要性尚不清楚。
总结
哮喘的一些临床和炎症表型受吸烟状况的影响,慢性气道疾病的不同表型发生在没有肺量测定COPD或哮喘史的当前吸烟者和戒烟者中。哮喘和吸烟引起的气道疾病的表型和内型与正常肺功能之间的重叠及其对指导治疗的影响需要进一步的研究。
管理
在哮喘患者以及没有COPD肺量学证据的现有和已戒烟者中,对暴露于烟草烟雾造成的不良健康影响的管理涉及干预措施,包括控制暴露于烟草烟雾的公共卫生措施、关于戒烟的个人建议和使用适当的靶向治疗。除了戒烟的建议外,关于患有哮喘的吸烟者和有症状但肺功能正常的吸烟者的药物治疗的信息有限[1,2].对全身吸烟引起的合并症(如心血管疾病)的管理应以国家和地方建议为指导。
戒烟
戒烟是管理所有吸烟者的一个重要目标,包括哮喘患者和有症状但肺功能正常的吸烟者。关于戒烟对哮喘临床结果的有效性的证据有限,大多数研究的参与者人数少,持续时间短。在一些研究中,成功戒烟者的症状、肺功能或皮质类固醇敏感性得到改善,痰中性粒细胞减少[22,105- - - - - -108].患有哮喘的前吸烟者比目前患有哮喘的吸烟者有更好的症状控制[20.,69].尽管主动吸烟对哮喘有已知的不良影响,但与一般吸烟人群相比,这些人不太可能接受有关戒烟或戒烟药物治疗的医生咨询[109].患有哮喘的吸烟者戒烟率较低[110],以及戒烟过程中尼古丁戒断症状和渴望下降的速度较慢[111].在纳入COPDGene或SPIROMICS队列的有症状吸烟者中,戒烟对临床变量的影响尚未报道,尽管戒烟与纳入COPDGene的参与者的年龄较大有关[16].在当前吸烟者中,包括支气管炎在内的慢性呼吸道症状与未来30天内戒烟的强度相关,这表明呼吸道症状的存在可用于帮助肺功能正常的吸烟者提供戒烟建议[112].
目前的药理治疗
针对改善临床结果的治疗干预措施的有效性的证据有限,因为它们被排除在大多数临床试验之外。哮喘研究通常排除吸烟史为> - 10包年的当前吸烟者或戒烟者,COPD研究排除无COPD肺量学证据或吸烟史<10包年的有症状的当前吸烟者或戒烟者。在患有哮喘的吸烟者中进行的临床试验可能为目前和曾经患有慢性气道疾病但无COPD或哮喘的吸烟者提供一些有限的药物治疗指导。尽管对低剂量吸入糖皮质激素的敏感性降低,但高剂量可改善肺功能[57,尽管许多患者仍有症状。与大颗粒吸入皮质类固醇相比,以小气道为目标的超细颗粒吸入皮质类固醇可改善总肺沉积和改善哮喘控制,从而可能对吸入皮质类固醇的安全性和有效性产生有利影响。观察性研究表明,与大颗粒吸入糖皮质激素相比,超细颗粒氢氟烷倍氯米松在较低的处方剂量下可获得更好的控制[113],但迄今为止,随机对照试验尚未明确证明等剂量的小颗粒吸入糖皮质激素比大颗粒吸入糖皮质激素更有效。加入长效β2吸入性皮质类固醇的-激动剂可改善吸烟者哮喘的临床结果[61,114,115].长效毒蕈碱拮抗剂噻托溴铵被列入2015年全球哮喘倡议指南,作为有急性发作史的人的替代附加疗法[2].噻托溴铵临床试验结果对患有哮喘和吸烟相关气道疾病但肺功能正常的吸烟者的适用性尚不确定,因为目前吸烟者和>10包年的前吸烟者被排除在噻托溴铵治疗哮喘的临床试验之外,在一些研究中,参与者必须患有慢性气流阻塞(支气管扩张剂后FEV)1% pred≤80%,FEV1/ fvc≤0.7)[116].有一些证据表明噻托溴铵在“现实生活”哮喘人群(包括现在和曾经的吸烟者)中的有效性。81].在一项对患有哮喘的吸烟者进行的探索性临床试验中,在吸入皮质类固醇中加入低剂量茶碱可改善肺功能,这表明在接受联合治疗的患者中,皮质类固醇敏感性得以恢复[117].在一项对照试验中,吸烟史≤11包年的哮喘患者在6个月内吸入丙酸氟替卡松的症状控制效果更好,而吸烟史为> - 11包年的哮喘患者使用白三烯受体拮抗剂孟鲁司特的疗效更好[118].
目前还没有针对有症状的肺功能正常的吸烟者进行药物治疗的临床试验来指导管理。治疗吸烟者哮喘是否有效仍有待确定,如长效β2-激动剂和吸入皮质类固醇的组合,也有利于有症状的肺功能正常的吸烟者。尽管该组药物治疗存在不确定性,但招募到大型COPD队列的许多无COPD症状志愿者正在服用呼吸道药物。在SPIROMICS中,42%的患者在服用支气管扩张剂,23%的患者在服用吸入性皮质类固醇[17];在COPDGene中,20%使用呼吸道药物[16].对于没有慢性阻塞性肺病的吸烟者,有效治疗的需求尚未得到满足,因为这一群体因慢性呼吸道症状而出现严重残疾,并且病情恶化的风险增加。
结论与未来方向
总之,由于吸烟引起的气道疾病,包括慢性支气管炎、肺气肿、小气道疾病或哮喘,或这些疾病的组合,在目前和已戒烟者中出现慢性呼吸道症状,但没有COPD的肺量学证据。与健康的从不吸烟的人相比,这些人更有可能出现喘息、呼吸困难、运动受限、慢性支气管炎、生活质量差、病情加重和吸烟相关的合并症。皮质类固醇不敏感和肺功能更大的下降是吸烟者哮喘亚组的特征。吸烟引起的无COPD气道疾病的气道炎症和结构变化与吸烟者合并哮喘的气道炎症和结构变化重叠。在哮喘的某些表型中,吸烟与较差的临床结果相关。对接触烟草烟雾造成的不良健康影响的管理包括控制接触烟草烟雾的公共卫生措施、关于戒烟的个人建议和使用适当的靶向治疗。针对改善这些患者群体临床结果的治疗干预措施的有效性的证据有限,因为它们被排除在大多数临床试验之外。
关于这一慢性气道组存在许多不确定因素,包括其分类、机制、自然史和治疗[119].未来的研究需要确定有症状的当前吸烟者和既往吸烟者中有多少比例的人仅患有吸烟引起的气道疾病,或同时患有哮喘或多种类型的吸烟引起的气道疾病(图1).除了目前和曾经患有哮喘和吸烟相关气道疾病但无肺量测定性COPD的患者在临床特征上存在相当大的重叠外,了解炎症机制上的重叠也很重要。研究将需要从一般人群中招募大量的当前吸烟者和戒烟者,并对这些个体进行详细的临床、成像和免疫表型和内分型,包括采用系统生物学方法。不同的亚型可能有不同的恶化机制和其他临床结果,需要个性化的靶向治疗。肺功能正常的不同亚型吸烟引起的气道疾病的自然史可能不同。了解亚型是否可以预测COPD的发展是很重要的。有趣的是,对肺功能正常的COPDGene队列进行了5年随访,发现急性呼吸事件并没有增加肺功能的下降[42].患有成人发作性哮喘的吸烟者有发展为慢阻肺的风险,而尽管有儿童期发作性哮喘史的吸烟者可发展为慢阻肺,但这似乎不是由于吸烟的影响[51,52],表明不同的哮喘临床表型可能在烟草烟雾对肺功能的影响上有所不同。对于无症状的吸烟引起的气道疾病和正常肺功能患者的鉴定是否会改善预后仍有待证实[120].需要进行研究,以确定治疗干预对这一有症状人群的益处,特别是那些病情加重风险增加的人群。可对有症状的肺功能正常的吸烟者进行疗效评估的药物包括目前用于COPD治疗的药物,如长效支气管扩张剂、阿奇霉素和罗氟咪司特以及其他正在开发的新疗法[106].未来,临床试验的入选标准应反映“现实生活”人群,包括不同年龄和吸烟强度的当前吸烟者和前吸烟者。
BOX 1关键信息
由于吸烟和哮喘的高患病率,目前和已戒烟者经常发生慢性气道疾病,没有单独或与哮喘相关的慢性阻塞性肺疾病(COPD)的肺量学证据
吸烟引起的气道疾病(慢性支气管炎、肺气肿、小气道疾病)、哮喘或这些疾病的组合会导致不良的健康相关后果
与不吸烟的哮喘患者或健康的不吸烟患者相比,不吸烟的当前吸烟者和戒烟者,无论是否伴有哮喘,都有更多的呼吸道症状、更差的生活质量、加重率增加、肺功能下降和更多的共病
除了临床特征外,吸烟引起的无COPD气道疾病的气道炎症和结构变化与吸烟者合并哮喘的气道炎症和结构变化重叠
在哮喘的某些表型中,吸烟与较差的临床结果相关
管理包括采取公共卫生措施控制烟草烟雾暴露、就戒烟提供个人建议和使用适当的靶向治疗,尽管关于治疗干预措施有效性的证据有限
了解没有COPD单独或与哮喘相关的肺量学证据的当前和前吸烟者的气道疾病的机制、自然史和管理是未来研究的重点
脚注
利益冲突:没有声明。
- 收到了2016年10月20日。
- 接受2017年2月1日。
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