摘要
同时使用长效β的心血管风险2-激动剂(LABAs)和抗胆碱能药(LAMAs)在COPD中的作用尚不明确。我们评估了在COPD患者中添加第二种长效支气管扩张剂的心脑血管安全性。
我们从英国临床实践研究数据链中确定了一个COPD患者队列,在2002-2012年期间新使用LABA或LAMA噻托溴铵。使用高维倾向评分,每一个加入第二支支气管扩张剂的患者与一个继续使用单一药物治疗的患者相匹配。随访1年,观察急性心肌梗死(AMI)、中风、心力衰竭和心律失常的发生情况。
队列中有31 174例患者加入了支气管扩张剂,31 174例患者继续使用支气管扩张剂单一治疗。与继续使用单一药物治疗相比,使用长效支气管扩张剂与急性心肌梗死(危险比(HR) 1.12, 95% CI 0.92-1.36)、卒中(HR 0.87, 95% CI 0.69-1.10)或心律失常(HR 1.05, 95% CI 0.81-1.36)的风险增加无关,但心力衰竭的风险升高(HR 1.16, 95% CI 1.03-1.30)。
在现实世界的COPD治疗中添加第二种长效支气管扩张剂并不会增加大多数心血管事件的风险。心力衰竭的适度增加值得进一步研究。
摘要
在慢性阻塞性肺疾病中加入第二长效支气管扩张剂对心血管事件是安全的;心力衰竭风险略有增加http://ow.ly/Yj3G309ReeN
简介
长效支气管扩张剂,包括长效β2-受体激动剂(LABAs)和噻托溴铵等抗胆碱能药(LAMAs)仍被推荐作为慢性阻塞性肺疾病(COPD)管理的一线维持治疗[1- - - - - -3.].这些治疗指南还一般建议在疾病无法控制的情况下,在治疗的后续步骤中加入另一种长效支气管扩张剂,因此,现在可在治疗的第二步骤中使用含有LABA和LAMA的联合吸入器。然而,长效支气管扩张剂可能导致心脏并发症,包括快速心律失常和冠状动脉功能不全[4,5].
观察性研究和随机试验报告了这些药物的一些心血管风险,尽管它们只考虑了它们在单一疗法中的作用[6- - - - - -11].然而,随着这些药物联合使用的预期增加,同时使用两种长效支气管扩张剂产生的潜在心血管风险的问题变得相关,并有待研究。TOnado试验比较了LABA-LAMA组合及其单个成分,FLAME试验比较了LABA-LAMA组合与laba吸入皮质类固醇(ICS),尽管受试者数量大,但不足以评估心血管事件的风险(均小于2%)[12,13].然而,FLAME试验报告了非致死性急性心肌梗死的数量失衡,在LABA-LAMA下发生了11起事件与LABA-ICS下的五项[13].
由于这些长效支气管扩张剂已被用于治疗COPD多年,我们评估了添加第二种长效支气管扩张剂的相对安全性(要么在噻托溴铵使用中添加LABA,要么,反之亦然与单药治疗相比,在COPD患者急性心肌梗死(AMI)、中风、心力衰竭和心律失常的发生率上有显著差异。
方法
数据源
我们使用了临床实践研究数据链(CPRD),这是一个来自英国的初级保健数据库,包含从600多个诊所登记的1000多万人的初级保健医疗记录。参与的全科医生接受了使用Read分类记录医疗信息的培训,包括人口统计数据、生活方式因素和医疗诊断。处方自动转录使用英国处方定价权威词典。CPRD可以将大约一半的实践与提供住院信息的医院发作统计(HES)数据库连接起来。关于药物接触和诊断的记录信息得到了验证和证明是高质量的[14- - - - - -16].
研究设计
我们首先在2001年1月1日至2012年8月31日期间,对所有使用长效支气管扩张剂(LABA或噻托溴铵)的新用户组成了一个基础队列,新使用定义为在前2年没有使用过这两种药物的首次处方。因此,在第一个队列定义处方之前,该基础队列的所有患者都被要求至少有2年符合标准的病史,以允许新用途的识别。在同一天开始使用两种支气管扩张剂治疗的患者被排除在外。为了增加慢性阻塞性肺病诊断的可能性,我们只纳入了55岁或55岁以上的患者。这也增加了研究的代表性,包括尽可能多的患者,尽管我们也使用了90%的患者,这些患者在最初使用长效支气管扩张剂之前或当时已被诊断为慢性阻塞性肺病。
研究队列由确定基础队列中随后接受另一种长效支气管扩张剂作为第二种额外支气管扩张剂的所有受试者组成,定义为同一天同时使用两种支气管扩张剂处方。为了避免更严重的患者首先使用市场上较新的支气管扩张剂引起的混淆问题,在本例中,我们只考虑在首次使用噻托溴铵至少1年后(即2002年9月25日)使用另一种支气管扩张剂的受试者。
对于每一个服用LABA并随后添加噻托溴铵的受试者,我们确定了一个倾向得分匹配的参考受试者,他也服用LABA,但仅在受试者添加噻托溴铵处方时仍服用LABA,使用流行的新用户设计[17].潜在的参考受试者从相应的暴露集中选择,即从基础队列中所有已经服用LABA的受试者中选择,这些受试者在添加噻托溴铵之日起一个月内接受了LABA处方,并与联合暴露受试者在基础队列中停留了相同的时间(±3个月)。因此,基础队列进入(单药治疗开始)和研究队列进入(添加第二支支气管扩张剂或匹配的继续)之间的时间跨度本质上是一个匹配的协变量。为了匹配添加噻托溴铵的倾向,我们通过识别所有可用数据(如。在匹配集日期之前的一年内的诊断、程序和药物),并应用条件logistic回归估计联合治疗倾向评分[18].除了HDPS选择的500个变量外,倾向评分模型还考虑了年龄、性别、前30天是否恶化以及匹配集日期前2年内是否出现结果。然后,对于每个暴露在组合中的受试者,从第一个受试者开始按时间顺序,我们从该时间点的潜在受试者列表中确定一个参考受试者,根据之前使用ICS和最接近的倾向评分进行匹配。
同样的方法用于开始服用噻托溴铵并添加LABA的受试者,匹配的受试者是从当时只服用噻托溴铵的受试者中选取的。这两个队列被汇集成最后的研究队列。随访对象在加入队列后1年内发生的结局事件,即匹配集的日期,由添加第二支支气管扩张剂或继续使用单一支支气管扩张剂定义,随访结束于心血管结局日(加入队列后1年)、死亡日(2013年8月31日)或治疗覆盖结束中最早的日期,以先发生的日期为准。
结果事件
对于心肌梗死、心力衰竭和中风,我们确定了所有在进入队列后一年内发生这些情况的全科医生(GP)诊断领域中记录了Read代码的受试者。用于识别这些结果的诊断代码和算法已被证明对这些结果非常有效,并已在使用CPRD的几项研究中得到使用[19- - - - - -25].特别是,对于心力衰竭,可能的病例被定义为诊断为心力衰竭,并在30天内死亡,或接受ACE/ARB类(血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂)、利尿剂和洋地黄中至少两种药物的治疗,而可能的病例被定义为诊断为心力衰竭,并接受ACE/ARB类、利尿剂和洋地黄中一种或多种药物的治疗。或者在确诊后30到90天内死亡。对于不能严格基于全科医生诊断的心律失常结果,我们使用了可与HES数据库连接的研究队列成员的子队列。因此,心律失常是基于ICD-10编码I46.x-I49的住院诊断。x、R00.0和R00.1。这些来自住院数据的定义已用于几项涉及慢性阻塞性肺病的研究[26,27].
协变量
由于HDPS方法确定了500个最可能的混杂因素,我们在这里列出了我们报告的特别感兴趣的协变量,并与两组之间的平衡进行比较。这些因素包括年龄、性别、身体质量指数(BMI)、吸烟状况和过度饮酒。基线共病率,在研究队列开始前的基线年测量,使用心律失常、心脏肿大、动脉粥样硬化、贫血、高血压、先天性结构性心血管异常、糖尿病、甲状腺疾病、高脂血症、肾功能衰竭和肺炎的诊断,以及研究结果的存在。此外,在研究队列进入前的1年基线期内,所有血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、β阻滞剂、噻嗪类利尿剂、环类利尿剂、抗心律失常药、地高辛(洋地黄)、硝酸盐、他汀类药物、氯吡格雷、阿司匹林、胰岛素、口服降糖药、非甾体抗炎药、阿片类镇痛药和对乙酰氨基酚的处方都被确定。此外,还发现了假设可以延长QT间期的药物处方,如大环内酯类药物、抗抑郁药、西沙必利、抗精神病药等[28].
基线慢性阻塞性肺病的严重程度通过在研究队列开始前的基线年使用短效β受体激动剂和抗胆碱能药、甲基黄嘌呤、吸入皮质类固醇(单独或联合使用LABA)和口服皮质类固醇的处方数量来衡量。基线吸入性皮质类固醇的使用定义在研究队列进入日之前,因此不包括用于定义队列进入的LABA处方,该处方可能与吸入性皮质类固醇联合使用。使用强的松龙的新处方或在研究队列开始前30天的医生诊断来确定近期的COPD加重[29].
数据分析
估计两个长效支气管扩张剂组的粗略1年累积发病率和转归率。比较分析采用时间相关的Cox比例风险回归模型进行治疗分析,评估当前使用的联合或单一疗法暴露对结果发生的影响。因此,在治疗分析中,随访期间切换到另一组的患者当时被删除。目前的使用定义为在Cox模型的风险集定义的日期的60天内暴露于初始联合或单一疗法。该模型包括患者的特征,如10年类别中的年龄和性别,以及从HDPS模型中获得的每个患者的倾向性评分十分位数,用于匹配目的和队列加入年份。我们还调整了研究队列进入前一年使用异丙托品的情况,因为倾向评分匹配后观察到不平衡,我们调整了使用长效支气管扩张剂治疗以来的时间,即使这是一个匹配因子,因为匹配是在±3个月内完成的。
进行了若干敏感性分析。首先,为了从治疗分析中评估潜在的反向因果关系偏差,我们还使用了意向治疗(ITT)方法,该方法使用固定时间的Cox比例风险回归模型,就后续一年的结果发生情况比较联合治疗和单一治疗,而不考虑这一期间的治疗变化。其次,根据药物添加的顺序对分析进行分层,即将噻托溴铵添加到起始的LABA和反之亦然有记录的慢性阻塞性肺病诊断,既往使用ICS,以及在研究队列进入前30天出现过近期的慢性阻塞性肺病加重。第三,分析仅限于基线时没有结果的受试者,并仅重复使用可能心力衰竭的定义。第四,在处理分析中定义当前使用的60天周期重复了30天和90天周期。此外,为了验证潜在的原病变偏倚[30.]从最近开具的支气管扩张剂处方可能与与心肌功能障碍早期阶段相关的呼吸困难有关,而不是COPD恶化的可能性出发,我们在排除随访前30和90天发生的事件后,重复了治疗后的分析。我们还重复了分析,允许在随访期间暴露于组合定义为±3天内的两个处方。最后,重复分析,倾向性评分距离的最大差异为0.05。所有分析均使用SAS 9.4版本进行。
该研究方案由CPRD独立科学咨询委员会(议定书13_093RA)和加拿大蒙特利尔犹太总医院伦理委员会(JGH议定书#13-096)批准。
结果
我们在2001年1月1日至2013年8月31日期间确定了463 899名使用LABA或噻托溴铵处方的患者,其中仍有132 245名合格受试者组成长效支气管扩张剂启动者的基础队列,其中80 948人组成与HES数据库(图1).在随访的同一天,有32 741例患者接受了LABA和噻托溴铵的处方,其中16,814例患者服用了LABA并添加了噻托溴铵,15,927例患者服用了噻托溴铵并添加了LABA (图1).在与HES相关的基础亚队列中,19 936名患者在随访期间同一天接受了LABA和噻托溴铵治疗,其中10 263人接受了LABA治疗并添加了噻托溴铵,9673人接受了噻托溴铵治疗并添加了LABA。
有些患者添加了另一种长效支气管扩张剂,结果无法匹配。例如,对于AMI结果的分析,在使用噻托溴铵并加入LABA的基础队列的32741例患者中,有1603例(5%)无法匹配。没有为这些患者找到匹配的主要原因是对先前使用ICS的匹配要求,以及在研究期后期有资格加入患者的单一疗法用户数量的减少。
匹配队列的基线特征如图所示表1急性心肌梗死和心律失常的预后。在补充材料中显示的中风和心力衰竭结果的相应表格实际上与表1因为每个结果的HDPS匹配有微小的变化。倾向评分匹配后,使用另一种支气管扩张剂的患者与使用单一药物的患者有相似的基线情况,但先前使用异丙托溴铵的患者除外,因此对模型进行了统计调整。
参考单药治疗组每年每100例转归的治疗率为AMI 1.0,卒中0.8,心力衰竭2.9,心律失常1.0 (表2).表2介绍了从治疗分析中得出的与之前使用长效支气管扩张剂(联合)相关的每种结果的风险比,相对于只使用单一长效支气管扩张剂(单一治疗)。AMI的风险比为1.12 (95% CI 0.92-1.37),而卒中的风险比为0.87 (95% CI 0.69-1.10),心律失常的风险比为1.05 (95% CI 0.81-1.36)。当加入支气管扩张剂时,心力衰竭的风险(HR 1.16, 95% CI 1.03-1.30)增加。
ITT敏感性分析结果见表3与处理后的分析结果相似。其他敏感性分析一般不会改变结果。这些灵敏度分析在表4因为它的总体统计意义。
讨论
在这项基于真实数据的观察性研究中,我们发现添加第二种长效支气管扩张剂,无论是抗胆碱能噻托溴铵到LABA或反之亦然结果显示,与继续使用长效支气管扩张剂单一疗法相比,AMI、中风和心律失常的1年心血管风险相当。然而,心脏衰竭的发生率在那些添加了第二次长效支气管扩张剂的患者中略高。
这是第一项评估慢性阻塞性肺疾病同时使用长效支气管扩张剂的心血管安全性的研究,这具有特别的相关性,因为这些药物已被怀疑会引起心脏并发症[5].长效抗胆碱能药被认为抑制副交感神经控制,LABAs刺激交感神经张力,可能导致快速心律失常和冠状动脉功能不全[4,26,27].一项对噻托溴铵试验的综合安全性分析显示,与安慰剂相比,噻托溴铵降低了心衰(比率比(RR) 0.81, 95% CI 0.69-0.96)和心肌梗死(RR 0.85, 95% CI 0.67-1.09)的风险[31].然而,该综合分析并没有通过同时使用LABA(超过37%的所有患者)提供分层分析,以评估在LABA中添加噻托溴铵对这些结局事件的影响。最近相对大型的LABA-LAMA组合疗效试验,尽管每个试验都有近2000名接受LABA-LAMA组合治疗的患者,但规模不足以评估这些相对罕见的心血管事件的风险[12,13].的确,将噻托溴铵+奥洛替托溴铵联合使用与单个成分进行比较的TOnado联合试验报告的主要心脏不良事件发生率分别为1.07 (95% CI 0.66-1.73)和1.11 (95% CI 0.68-1.80) [12].这些置信区间的上限并不排除风险的重要增加。FLAME试验比较了茚达卡特罗-糖丙二铵与沙美特罗-氟替卡松的组合,发现(我们的计算)主要心脏不良事件的比率比为1.14 (95% CI 0.64-2.05),这也不排除风险的重要增加[13].此外,FLAME试验报告了非致死性AMI的数量失衡,在茚达特罗尔-糖copyronium作用下发生了11起事件与5人服用沙美特罗-氟替卡松[13].由于我们的研究规模大得多,我们的研究在添加第二种长效支气管扩张剂后的第一年提供了准确的心脑血管风险评估。特别是,我们没有发现在添加第二种长效支气管扩张剂时AMI的发生率更高。
在多重敏感性分析中,添加第二种长效支气管扩张剂后心力衰竭风险增加16%,具有统计学意义。这些分析表明,在添加第二种支气管扩张剂后,这些心力衰竭的过量事件并没有早期发生;最近的一份处方为与早期心肌功能障碍相关的呼吸困难开出了支气管扩张剂,而不是COPD恶化,这可能是原病变偏倚的来源[30.].事实上,ITT对整个队列的分析也得出了添加第二种支气管扩张剂后相似的心衰风险比为1.14 (95% CI 1.03-1.26),而基于去除添加第二种支气管扩张剂后最初30天或90天早期发生的心衰事件的分析得出的风险比分别为1.22 (95% CI 1.07-1.39)和1.28 (95% CI 1.09-1.51)。既往无心衰患者的风险比为1.21 (95% CI 1.05-1.39),可以排除既往无心衰患者因既往心衰诊断而导致的潜在偏倚。如果这种风险是真实存在的,而不是由于残留混杂,那么16%的增加意味着每1000名使用第二支支气管扩张剂的患者每年增加4.6例心力衰竭。
该研究的一个主要优势是其规模大,包括3万多名添加了第二种长效支气管扩张剂的患者,因此可以比最近的试验进行更精确的估计[12,13].此外,我们的研究包括了从添加第二种长效支气管扩张剂开始的患者,这避免了易感人群耗竭带来的偏差,这可能会给安全性研究带来问题[32].事实上,在开始使用这些药物时,可能会出现AMI和心律失常等不良反应,但迄今为止的试验,如FLAME,包括在基线时已经使用LAMAs(61%)或LABAs(67%)的患者,其中一些患者可能同时使用了LAMAs和LABAs,因此这些药物早期出现疗效的患者可能没有纳入试验[13].
我们的研究有一定的局限性。对长效支气管扩张剂的暴露量是从处方中测量的,由于实际服用药物的不确定性,导致了潜在的暴露错误分类。然而,结果事件使用经过验证的定义,因此不容易出现错误分类。我们对COPD的定义完全基于年龄和药物治疗,以增加研究的代表性,包括尽可能多的患者来评估这些安全问题。尽管如此,在使用90%有记录的COPD诊断的患者进行分析时,结果仍然相同。此外,该研究可能还包含了患有哮喘的患者,这应该通过倾向评分的使用在两个比较组中得到平衡。然而,尽管使用高维倾向评分,一些残留的混杂可能存在。此外,在我们的分析中,我们没有考虑随访期间心血管药物使用等混杂因素的变化,尽管1年的随访期可能太短,无法从基线期大幅改变患者的风险状况,也无法改变两组之间的差异。
总的来说,在COPD治疗的现实环境研究中,当病情恶化时,按照COPD治疗指南的建议,添加第二种长效支气管扩张剂,在心脑血管风险方面似乎是安全的,可能除了心力衰竭的风险略有增加外,这需要继续监测。
补充材料
披露的信息
补充材料
美国Suissaerj - 02245 - 2016 - _suissa
确认
所有作者都参与了研究设计、数据解读和稿件撰写。S. Suissa获得了数据,并作为手稿的担保人。
脚注
本文的补充资料可从www.qdcxjkg.com
支持声明:本研究部分由加拿大卫生研究院(CIHR)、加拿大创新基金会(CFI)和勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)资助。S. Suissa是詹姆斯·麦吉尔教授奖的获得者。发起人没有直接参与研究的设计和进行、数据的解释或稿件的准备。勃林格殷格翰受邀对研究方案和手稿进行评论。评论产生的修改是由作者基于科学和编辑价值独立做出的。本文的资助信息已存入Crossref基金管理人登记处.
利益冲突:可以在本文旁边找到披露www.qdcxjkg.com
- 收到了2016年11月14日。
- 接受2017年1月9日。
- 版权所有©ERS 2017