摘要
在系统性硬化症(SSc)中筛查肺动脉高压(PAH)可改善预后。高危SSc子组推荐使用DETECT筛选算法。本研究旨在前瞻性地比较使用DETECT算法和2009年欧洲心脏病学会/欧洲呼吸学会(ESC/ERS)指南进行筛查的阳性预测价值,并比较它们在未选择的日常SSc人群中的成本效益。188bet官网地址事后根据2015年ESC/ERS指南单独使用超声心动图参数(“2015回声筛查”)或联合DETECT算法(“2015联合筛查”)对高危受试者进行筛查分析。
195名连续的SSc患者被纳入根特大学医院的SSc队列,使用不同的算法进行筛选。
右心导管的转诊率为32%(195例患者中63例)(46/4/13/34/40例患者使用DETECT算法/2009年指南/两者/2015年回声筛查/2015年联合筛查)。53例患者(84%)进行了右心导管置入术(36例(78%)/ 4例(100%)/13例(100%)/28例(82%)/32例(80%)患者由DETECT算法推荐/2009指南/both/2015回声筛查/2015联合筛查)。3例患者诊断为PAH(发病率1.5%·年1, 95% CI 0.5-4.4),所有算法均建议右心导管置入术。阳性预测值为6% (95% CI 2 ~ 17%;49例患者中有3例),18% (95% CI 6-41%;在2009年指南中,17例患者中有3例),23% (95% CI 8-50%;13例患者中有3例),11% (95% CI 4-27%;2015年28例患者中有3例为回声筛查,9% (95% CI 3-24%;32例患者中的3例)进行2015年联合筛查。使用DETECT算法/2009年指南/2015年回声筛查/2015年联合筛查,每位患者的费用为224/80/90/112欧元。
超声心动图可能仍然是SSc筛查PAH的第一步。
摘要
超声心动图仍然是在未选择的系统性硬化症人群中筛查多环芳烃的第一步http://ow.ly/nuoh3096nRh
简介
系统性硬化症(SSc)是一种自身免疫性结缔组织疾病,以血管病变和皮肤和内脏器官纤维化为特征,导致主要器官损伤,发病率和死亡率高[1- - - - - -3.].目前,间质性肺疾病和肺动脉高压(PAH)是疾病相关死亡的主要原因,基线超声心动图时肺动脉收缩压(PAP)升高与生存率降低有关[1,2,4].
多环芳烃在SSc中的患病率为5-12%,15年的累积发病率为15% [5,6].局限性皮肤SSc (LcSSc)和弥漫性皮肤SSc (DcSSc)亚型都有发展为PAH的风险,尽管绝大多数新诊断的PAH发生在雷诺现象多年之后,但PAH可能在SSc诊断后早期发生[7,8].筛查计划可使患者及早诊断、及早治疗和改善预后[9- - - - - -11].在目前的文献中,没有关于局限性SSc (LSSc)中PAH患病率的数据,LSSc是一种不涉及皮肤的SSc,但存在预测SSc发展的关键预后标记物[12,13].
2009年美国心脏病学会基金会/美国心脏协会的专家共识以及2009年欧洲心脏病学会/欧洲呼吸学会(ESC/ERS)关于肺动脉高压的指南建议对无症状的SSc患者使用超声心动图进行年度筛查[188bet官网地址5,14,15].
在PAH风险增加的SSc亚组中(SSc为>,自第一次非雷诺现象3年以来,肺对一氧化碳的扩散能力(DLCO) <预测值的60%),DETECT研究引入了两步诊断算法来选择SSc患者进行右心导管置入术(RHC) [16].这项前瞻性、多中心横断面研究比较了使用DETECT算法和2009年ESC/ERS指南进行筛查的准确性,是第一项在所有纳入的高危SSc患者中进行RHC的PAH研究[15,16].RHC的转诊率为62%与40%采用DETECT算法和2009年指南,漏诊PAH的人数分别为4%与阳性预测值(PPV)为35%与阴性预测值(NPV) 98%与89%。采用DETECT算法进行筛选,灵敏度高(96%与71%)与特异性降低(48%)相关与69%)与2009年的指引比较[16].
2015年ESC/ERS指南推荐超声心动图筛查无症状SSc患者,并联合超声心动图进行年度筛查,DLCO在所有的SSc患者中,可以考虑生物标志物(也在K汉娜et al。[17]),可考虑在高危子组中使用DETECT算法[5].最近,两项前瞻性研究评估了在有PAH风险的SSc人群中使用DETECT算法筛查的准确性,一项研究回顾性评估了在未选择的SSc人群中使用改进的DETECT算法[18- - - - - -20.].迄今为止,文献中还没有描述在未选择的日常人群中比较DETECT算法与2009年指南的前瞻性研究。
我们研究的目的是在一个未选择的、日常的SSc人群中评估DETECT算法。我们以前瞻性的方式比较了在未选择的每日SSc队列(包括LSSc、LcSSc和DcSSc患者)中采用DETECT算法和2009年ESC/ERS指南(“2009年指南”)筛查PAH的情况,并评估了两种方法中哪一种效果最好,以及两种方法的成本效益。此外,事后根据2015年ESC/ERS指南单独使用超声心动图(“2015回声筛查”)或在我们队列的高危亚组中使用超声心动图与DETECT算法联合筛查(“2015联合筛查”)进行了分析。
方法
在2015年2月至2016年2月期间,所有在根特大学医院(比利时根特)的SSc部门连续就诊的SSc患者都被纳入研究范围。所有患者均符合美国风湿病学会(ACR)的初步分类标准和/或早期SSc的LeRoy和Medsger标准和/或新的ACR/欧洲抗风湿病联盟(EULAR) SSc分类标准[12,21,22].根特大学医院伦理委员会批准了该方案(第2008/385号修正案),所有患者都签署了知情同意书。
在ssc特异性访视时,所有患者都进行了标准的ssc特异性评估,同时评估目前/过去的毛细血管扩张和皮肤受累程度,并将其分为LSSc、LcSSc或DcSSc [7].一旦被分类为DcSSc,无论当前皮肤受累程度如何,患者仍为DcSSc [6].
在ssc特异访视时(或因后勤问题无法在2个月内),行经胸超声心动图、肺功能检查、心电图和血液检查(详见补充资料)[23].
检测器算法应用于我们的队列使用检测器计算器http://detect-pah.com.当无法准确测量峰值三尖瓣反流速度(TRV)时,DETECT计算器选择“不可测量TRV”[16].
2009年筛查算法推荐TRV峰值为>3.4 m·s的RHC患者转诊−1,峰值TRV >为2.8 ~≤3.4 m·s−1结合症状或峰值TRV≤2.8 m·s−1与原始DETECT研究中使用的提示肺动脉高压的症状和额外超声心动图变量相结合(详情见补充材料)[15,16].当无法准确测量TRV时,结合症状和提示肺动脉高压的额外超声心动图变量应用2009年筛查算法。
根据2015年ESC/ERS指南,当患者超声心动图表现为肺动脉高压中高危(峰值TRV >2.8或≤2.8 m·s)时,推荐RHC−1(或不可测量)与额外的超声心动图变量相结合,提示肺动脉高压来自三个不同类别中的至少两个(详情见补充材料)。除了根据2015年ESC/ERS指南所述的超声心动图筛查外,在高危亚组(疾病持续时间>3年和DLCO<60% pred)进行评估[5].
当患者根据2009年指南和/或DETECT算法推荐时,在ssc特异性就诊后3个月内进行RHC。肺动脉高压定义为平均PAP≥25 mmHg,平均PAP 21-24 mmHg为交界性PAP升高,平均PAP≤20 mmHg为无肺动脉高压。RHC证实PAH: RHC期间平均PAP≥25 mmHg,肺毛细血管楔压(PCWP)≤15 mmHg,无广泛间质性肺疾病(由G哦et al。[24])。左心继发性肺动脉高压(LHD)定义为RHC合并PCWP >15 mmHg时平均PAP≥25 mmHg [5,15].
排除标准为既往RHC证实的肺动脉高压和使用多环芳烃特异性治疗。
在我们的队列中,不同筛选算法的成本效益是通过测量每个患者的成本来评估的。我们选择每个患者的实际成本,不包括被拒绝的rhc的成本。根据比利时RIZIV/INAMI (Rijksdienst voor Ziekte- en Invaliditeitsverzekering/Institut National d’assurance Maladie Invalidité)命名法计算的费用用于所有研究,除了n端脑钠肽(NT-proBNP)(没有RIZIV/INAMI命名法)和抗着丝粒抗体,其中计算成本的预期最佳局部估计[25].
统计分析
为便于描述,对名义分类变量显示带有百分比的绝对数字,对连续变量显示带有四分位区间的中位数。PPV是指筛查结果呈阳性的受试者真正患有多环芳烃的概率。对于PPV和年发病率,使用Wilson's score统计置信区间测量单个比例的Wilson's置信区间[26].根据2009年指南和2015年超声筛查,每位患者的筛查费用由(所有纳入患者的超声心动图费用加上执行的RHCs费用)除以纳入患者数量的总和计算。按照DETECT算法进行筛选的每位患者的费用计算方法为:(所有纳入患者的DETECT算法第1步中包含的参数的费用加上那些在DETECT计算器第1步中推荐超声心动图的患者的超声心动图费用加上执行的rhc的费用)除以纳入患者的数量。2015年联合筛查后,每位患者的筛查费用为(所有纳入的患者的超声心动图费用加上所有纳入的高危患者的DETECT算法第1步所包含参数的费用加上所执行的RHCs的费用)除以纳入的患者数量。采用SPSS统计23.0版(IBM, Armonk, NY, USA), R 3.2.3版(www.R-project.org)和PropCIs库版本0.2-5 (https://cran.r-project.org).
结果
包容
2015年2月至2016年2月,210例患者进行了每年一次的ssc特异性访问。排除15例患者后,195例(93%)纳入研究。12例患者既往RHC有肺动脉高压(PAH 8例,LHD继发肺动脉高压2例,肺部疾病继发肺动脉高压2例),2例患者对PAH以外的其他疾病(恶性肿瘤和高龄不可重建的冠状动脉疾病)进行了保守治疗,1例患者未测量NT-proBNP。
基线特征
在纳入的195例患者中,192例患者(98%)符合LeRoy和Medsger标准,100例患者(51%)符合ACR标准,164例患者(84%)符合新的ACR/EULAR标准。156例患者(80%)为女性,中位年龄为54岁(42-62岁),自首次非雷诺现象以来的中位病程为69个月(28-132个月)。LSSc 21例(11%),LcSSc 139例(71%),DcSSc 35例(18%)。表1).
筛选
RHC的转诊率为32%(195例患者中63例)。46例患者(73%)仅由DETECT算法推荐,4例患者(6%)仅由2009指南推荐,13例患者(21%)由两者推荐。DETECT计算器第1步推荐118例患者(61%)进行超声心动图检查。DETECT计算器的第2步推荐59例患者(30%)为RHC。根据2009年指南,在17例患者(9%)中推荐了RHC事后2015年回声筛查34例(17%),2015年联合筛查40例(21%)。
在63例推荐使用RHC的患者中,53例(84%)也进行了RHC:其中36例(78%)仅使用DETECT算法推荐RHC, 4例(100%)仅使用2009年指南,13例(100%)同时使用两种算法事后28例患者(82%)使用2015年回声筛查,32例患者(80%)使用2015年联合筛查。在10名拒绝RHC的患者中,有8名患者属于纽约心脏协会功能I或II类。
19% (4 / 21) LSSc患者推荐RHC, 32% (45 / 139) LcSSc患者推荐RHC, 40% (14 / 35) DcSSc患者推荐RHC。分别在3例、39例和11例患者中进行了RHC (表2).
RHC的结果
在53例行RHC的患者中,9例被诊断为肺动脉高压(n=3例PAH, n=5例LHD继发肺动脉高压,n=1例肺栓塞继发肺动脉高压)。在这9名患者中,有8名(89%)由两种筛查算法推荐RHC,在1名(11%)被诊断为LHD继发肺动脉高压的患者中,仅由DETECT算法推荐RHC。30例(57%)患者无肺动脉高压,14例(26%)患者有交界性PAP (表2).
3例诊断为PAH, PAH发病率为1.5%·年1(95% ci 0.5-4.4)。所有筛选算法均推荐3例患者为RHC,这3例患者均为LcSSc。PPV为6% (95% CI 2-17%;49例患者中有3例),18% (95% CI 6-41%;在2009年指南中,17例患者中有3例),23% (95% CI 8-50%;13例患者中有3例)进行两种算法的筛查事后11% (95% ci 4-27%;2015年28例患者中有3例为回声筛查,9% (95% CI 3-24%;32例患者中的3例)进行2015年联合筛查。在14例被诊断为交界性PAP的患者中,DETECT算法推荐了13例(93%)RHC,而2009年指南仅推荐了4例(29%)RHC, 2015年回声筛查和2015年联合筛查均推荐了10例(71%)RHC。
56例患者(29%)没有测量到峰值TRV。在这56例患者中,有8例是由DETECT算法推荐的RHC。4例无肺动脉高压,1例被诊断为交界性PAP, 1例继发于LHD的肺动脉高压,2例拒绝接受RHC。
亚组分析
对于174例LcSSc或DcSSc的SSc患者,研究结果与总队列的结果相似。PPV为7% (95% CI 2-18%;46例患者中有3例),19% (95% CI 7-43%;在2009年指南中,16例患者中有3例),25% (95% CI 9-53%;12名患者中有3名)进行两种算法的筛查事后12% (95% ci 4-29%;2015年回声筛查(26例患者中3例)和10% (95% CI 4-26%;29例患者中的3例)进行2015年联合筛查。
成本效益
在我们的队列中,使用2009年指南进行PAH筛查的每位患者平均费用为80欧元,使用DETECT算法进行筛查的为224欧元,使用2015年回声筛查的为90欧元,使用2015年联合筛查的为112欧元(表3).
补充材料中描述了亚组分析。
不良事件
RHCs后无不良事件(大出血、血流动力学不稳定)报告。
讨论
在未选择的日常SSc人群中,包括有和没有皮肤受累的SSc患者,我们比较了DETECT算法和2009年ESC/ERS指南对PAH的前瞻性筛查事后2015年ESC/ERS指南。第一个主要发现是,使用DETECT算法的RHC转诊率为30%(195名患者中有59名),使用2009年指南的转诊率为9%(195名患者中有17名),使用两种算法的转诊率为7%(195名患者中有13名)事后2015年回声筛查为17%(34 / 195例),2015年联合筛查为21%(40 / 195例)。在DETECT算法推荐RHC的SSc患者中,83%(59例患者中49例)进行了RHC,在2009年指南中,100%(17例患者中17例)进行了RHC事后82%(34例患者中有28例)使用2015年回声筛查,80%(40例患者中有32例)使用2015年联合筛查。其次,3例患者被诊断为PAH(发病率1.5%·年1, 95% ci 0.5 ~ 4.4)。这3例患者的所有筛查算法都推荐RHC。PPV为6% (95% CI 2-17%;49例患者中有3例使用DETECT算法,23% (95% CI 8-50%;使用DETECT算法和2009年指南进行筛查的13例患者中有3例),18% (95% CI 6-41%;17名患者中的3名)使用2009年的指南事后11% (95% ci 4-27%;28例患者中3例使用2015年回声筛查,9% (95% CI 3-24%;32名患者中的3名)使用2015年联合筛查。第三个发现是14例SSc患者被诊断为边缘性PAP。在这14例患者中,DETECT算法推荐了13例(93%)RHC, 2015年筛查算法推荐了10例(71%)RHC,而2009年指南仅推荐了4例(29%)RHC。最后,没有LSSc患者被诊断为PAH。
比较2009年指南和在未选择的、日常的SSc人群中的DETECT算法,我们建议2015年指南中推荐的易于获得的超声心动图可能仍然是未选择的SSc患者PAH的主要第一步筛查工具,这是有几个原因的。首先,筛选算法的选择取决于其应用的难易程度。仅在DETECT算法推荐的83%的SSc患者中进行了RHC,在2009年指南推荐的100%的SSc患者中进行了RHC。正如2015年ESC/ERS指南所述,筛查方法应使用非侵入性、可重复、具有成本效益且与疾病的高NPV相关的工具[5].在我们看来,一个好的筛选工具的另一个标准是测试结果的快速可用性,这可能是DETECT组中RHC表现较低的原因。在我们的中心,如果可能的话,所有的考试都是在同一天多学科的基础上进行的。在当天结束时,与患者讨论结果,并在必要时计划RHC。不幸的是,在讨论时,DETECT算法中包含的实验室结果还没有提供,这意味着如果DETECT算法推荐了RHC,则必须稍后通过电话联系患者,以提出并安排RHC。其次,SSc可引起心脏受累。已知症状性心脏受累预后较差,超声心动图可用于早期诊断心力衰竭,以便开始常规治疗[27].最后,筛选算法的选择还取决于其成本效益。在我们的队列中,使用DETECT算法/2009年指南/2015年回声筛查/2015年联合筛查,每位患者多环芳烃筛查的平均费用为EUR224/80/90/112 [25].DETECT算法建议对大多数患者进行额外的超声心动图检查,所有算法都建议对三名被诊断为PAH的患者进行RHC检查,这也加强了超声心动图仍然是重要的首选筛查工具的信念。然而,由于超声心动图没有常规报告右心房面积、峰值TRV和2015年指南中提示肺动脉高压的额外超声心动图参数,超声心动图应由具有肺动脉高压领域经验的临床医生进行和解释。
许多交界性PAP的SSc患者有轻度的肺血管病变[28].尽管边缘性PAP患者不需要任何多环芳烃特异性治疗,2015年ESC/ERS指南建议密切监测这些患者,以发现可能进展为肺动脉高压[5].在我们的队列中,DETECT算法在93%被诊断为交界性PAP的患者中推荐了RHC, 2015年筛查算法在71%的患者中推荐了RHC,而2009年指南仅在29%的患者中推荐了RHC。DETECT算法肯定可以在诊断边缘性PAP中发挥作用。
没有LSSc患者被诊断为PAH。并非所有LSSc患者都会发生皮肤受累的SSc [13].在我们的队列中,对患有LcSSc或DcSSc的SSc患者进行亚组分析,结果与整个队列的结果相似。
我们研究的主要局限性是缺乏筛选算法的敏感性、特异性和NPV的数据,并且只有3例患者被诊断为PAH。由于RHC是一种侵入性调查,指南建议在转介RHC之前在SSc中使用非侵入性筛查工具,因此在未选择的人群中没有常规进行RHC。这解释了缺乏关于敏感性、特异性和NPV的数据。只有3例患者被诊断为PAH,这一低数量可能导致了PPV置信区间的重叠。有人可能会说,3例PAH诊断很低,但加上我们队列中8例先前诊断为PAH的患者,PAH的患病率为5.2%(210例患者中有11例),发病率为1.5%·年1(195名患者中有3名)。考虑到纳入的LSSc患者数量(11%),我们的数据与文献中描述的百分比一致(在5年、10年和15年的随访中,患病率为5 - 12%,累积发病率分别为2%、9%和15%)[5,6].有人可能会说,DETECT算法应该前瞻性地与2015年ESC/ERS指南进行比较,但由于我们研究的目的是在未选择的SSc群体中评估DETECT算法,我们将DETECT算法与原始DETECT论文中的2009指南进行了比较[16].此外,2015年2月我们的研究开始时还没有2015年ESC/ERS指南,在2015年ESC/ERS指南提交后,我们决定根据新的指南分析数据事后不要改变研究方案。
结论
在未选择的、日常的SSc人群中,通过DETECT算法和2009年指南对PAH筛查进行前瞻性比较事后2015年的指导方针。PAH 1年发病率为1.5%·年1所有PAH患者均经所有筛选算法推荐为RHC。2009年指南联合DETECT算法的PPV为23%,2009年指南为18%,DETECT算法为6%,2015年回声筛查为11%,2015年联合筛查算法为9%。DETECT算法对RHC的转诊率较高,假阴性率较高。超声心动图安全、无创且可立即获得检测结果,可能仍然是未选择的SSc患者PAH的主要第一步筛查工具。DETECT算法使用的其他筛查工具也很有用,特别是在检测边缘性PAP时。
补充材料
披露的信息
确认
V. Smith是研究基金会-佛兰德斯(比利时)(FWO) (1802915N)的高级临床研究员。
作者贡献:作品的概念和设计:E. Vandecasteele, M. De Pauw和V. Smith。数据收集:所有作者。数据分析:E. Vandecasteele, B. Drieghe, M. De Pauw, V. Smith和E. Deschepper。草稿:E.范德卡斯斯蒂尔。评论性修订工作:全部作者。最终批准:所有作者。所有作者同意对工作的各个方面负责,以确保与工作的任何部分的准确性或完整性相关的问题得到适当的调查和解决。
脚注
这篇文章有补充资料可从www.qdcxjkg.com
利益冲突:可以在本文旁边的网站上找到信息披露www.qdcxjkg.com
- 收到了2016年8月8日。
- 接受2017年2月6日。
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