文摘
哮喘是一种异构的、复杂的疾病与临床表型结合持续的症状和急性发作。它影响了数以百万计的欧洲人在他们的教育和生活和工作给欧洲生产率付出沉重的代价。有一个广泛的疾病严重程度和控制。治疗进展一直缓慢,尽管更多的基本机制的理解和缺乏令人满意的预防和疾病的修改管理哮喘构成重大的未满足临床需要。预防,治疗,最终治愈哮喘欧洲需要协调的研究和创新。欧洲哮喘研究和创新伙伴关系(EARIP)是一种FP7-funded项目采取了协调和综合方法分析哮喘研究和发展的未来。本报告旨在识别所需的机械领域投资带来显著改善哮喘的结果。
文摘
欧洲哮喘研究和创新伙伴关系(EARIP)未满足的需要在哮喘的机制研究为重点http://ow.ly/zroI30a9MUs
执行概要
这手稿描述了一个先进的机制参与哮喘的发病,哮喘恶化和哮喘急性加重和是一个欧洲哮喘研究和创新伙伴关系的结果(EARIP:www.earip.eu)。读者也提到同伴EARIP报告包括一个报告描述产生的视觉和行动呼吁EARIP项目,探索途径优化哮喘研究在欧洲1),在欧洲国家和地区哮喘规划报告(2)和一篇社论建立更多的投资在哮喘的研究在欧洲3]。
EARIP项目成立于2013年协调努力减少哮喘的发病率和死亡率同意在欧洲最重要的研究重点。伙伴关系产生了一个证据,一致同意的研究优先级列表需要减少哮喘死亡和住院治疗上4]。这个协调议程哮喘研究和创新将用于解决这一严重的健康和社会挑战,将成为未来基础欧盟、国家和国际研究资助计划可以改变哮喘结果整个欧洲。
国际准则描述哮喘慢性气道疾病的特点是气道hyper-reactivity (AHR)引起的一系列过程,包括气道炎症、支气管狭窄的气管平滑肌(ASM)、呼吸道感染、过敏反应、暴露于污染物,锻炼,压力,和紧张的挑衅5]。哮喘是最常见的一种慢性长期健康状况在欧洲。据估计,45岁及以下的人数与哮喘在欧洲超过3000万(6]。哮喘的患病率在欧盟之间差异极大。哮喘的一个关键特性是可逆的肺功能降低,测量呼气流量峰值的变化,或减少在1 s (FEV用力呼气量1)。症状包括呼吸困难、咳嗽、喘息、胸闷。哮喘是一种异构的、复杂的疾病与多个临床表型结合持续的症状和急性发作与广泛的疾病严重程度和控制(7,8]。遗传和环境影响之间的复杂的相互作用导致哮喘发病机制使得管理一个重要的持续性的挑战。缺乏预防、治疗和疾病的修改管理哮喘构成重大的未满足临床需要。
哮喘是最常见的早期生活中与发病有关,和增加发病率在发达国家,但也可以开始在成年后(即晚发性哮喘)9]。目前的药理管理方法集中在症状中继投手的使用支气管扩张剂的形式,这可能是短代理或长表演和抗炎治疗,主要是糖皮质激素(10),他们的组合11,12),白三烯受体拮抗剂(LTRAs) [13- - - - - -15)和非选择性抗炎和腺苷受体拮抗剂,茶碱。创新的新型单克隆抗体治疗II / III期临床试验或最近的临床应用包括拮抗剂Th2细胞因子(16- - - - - -20.)和ige疗法(21- - - - - -24]。含于和其他免疫治疗方法也令人兴奋,潜在疾病修饰治疗(25),需要进一步的研究和进一步发展。这些有不同程度的成功在控制哮喘症状,改善肺功能,特别是减少哮喘恶化率;然而没有治疗充分修改疾病,哮喘患者或足够的访问可以被认为是一个治疗。尽管这些进步,翻译科学进步新的哮喘治疗途径缓慢,考虑治疗方法的创新和发展,对疾病在其他领域有重大影响。断开之间观察到目标疾病严重程度的重要参数和疾病的病人的经验26,27,结果更糟糕的是在那些心理劣势28,29日),由机制尚不清楚。行为问题,如缺乏依从性,甚至是常见的严重疾病患者(30.和与较差的预后相关31日]。
作为医学研究进入“组学”时代,哮喘研究面临新的挑战是如何最好地利用大数据集,并将它们应用到模型与人类疾病相关,为了哮喘治疗中获益。这个挑战是进一步复杂化最近专注于哮喘endotypes或表型和个人化药物应用新颖的系统治疗的机制是活动的。考虑到上述所有,这是及时的问“接下来在哮喘的研究呢?“这份报告回顾当前的科学知识(艺术)在哮喘发病机制,哮喘发展从轻微到严重的疾病和哮喘恶化并识别目前未满足的需要在哮喘的研究表明,未来的研究应该集中。
哮喘发病的重要机制,哮喘和哮喘恶化进展和支持性证据的强度机理总结表1。重要的方法或技术要求实益对哮喘的影响研究归纳了在未来几年表2。关键未满足的需求了解哮喘的机制,我们已经确定了中列出表3和哮喘发病机制、哮喘发展从轻微到严重的疾病和哮喘恶化是绘画的代表图1,2和3分别。这些都是未来的投资的主要领域是必要的驱动在预防哮喘研究加速进展,控制和治疗哮喘,在预防和治疗哮喘和与它们相关的发病率和死亡率。
躺,这些科学目标可以更好地表达为三大目标,应该立即转化为可以理解的目标来提高:
1)预防发病相关
2)治愈或控制(相关进展)
3)避免攻击/治疗(与发作)
目标
识别未满足的需要了解哮喘的机制,以帮助发现和开发新的治疗靶点和更好的定义现有目标的作用。生产状态的艺术评论文章总结现有知识和提出建议需要在哮喘研究向前发展。
方法
任务启动EARIP工作包(WP) 2会议期间在欧洲变态反应与临床免疫学学院于6月8日(星期日)会议,2014;其次是电话会议于2014年6月18日,另一个在欧洲呼吸学会会议上国会9月9日2014;188bet官网地址计划召开一个写作小组被确定。在伦敦,在2015年2月11日星期日会议6月8日,2015年,写作团队组建:核磁共振爱德华兹,s . Saglani c . Skevaki j .南部和j·史密斯。这是跟踪通过电话会议期间2015年6月到2015年12月。识别并邀请更多的写作伙伴贡献在特定学科被认为是重要的,没有具体的写作团队的专业知识。一个完整先进的草案是由美国生产和编辑约翰斯顿今年4月,2016年。这个草案是利益相关者之间广为流传的评论/修订和面对面的会议上讨论在美国胸科学会国会在2016年5月。详细的评论这次会议提供s·约翰斯顿,然后进一步编辑手稿在最终稿。这附近的最终草案手稿的作者和所有成员中传阅EARIP WP2工作组最后评论和修改,最终版本是由s·约翰斯顿,考虑到所有提交最终的评论和修改。
哮喘发作
介绍
哮喘发作频繁发生在生命的早期。肺功能是减少学龄32减少),这是永久和追踪到成年33,34]。哮喘的关键病理异常,包括嗜酸性炎症和气道重塑,也经常发展早期,学校可以设立年龄(35,36]。因此,为了实现疾病的修改,早期干预是至关重要的。理想的干预将使一级预防。令人失望的是,甚至二级预防目前不是在地平线上。
为了达到初级预防需要准确预测哪一个孩子将开发哮喘。尽管三分之一的学龄前儿童喘息,只有三分之一将继续开发哮喘(37]。不幸的是,准确地预测哮喘在幼儿园期间仍然是一个重大挑战。许多临床预测分数,结合已知的危险因素,如特异反应性和家庭的历史,提出了(38),但他们要么是适用太晚了;或者有一个可怜的预测价值39]。众所周知,主机和环境影响相互作用导致哮喘风险。
除了研究疾病机制,遵循儿童的哮喘和识别那些和那些不之间的差异在分子水平上可以提供洞察机制和可能指向一个治愈哮喘。
进一步显著问题是晚发型哮喘,这是经常严重,经常出现non-atopic(皮试积极性缺席或提高血清特定的IgE)发病机理和可能的其他风险因素,是一个非常难的鉴别诊断(有时重叠与慢性阻塞性肺疾病(COPD)),可能代表不同的疾病与早发性哮喘。哮喘也可以出现在成年后由于职业和刺激物接触频繁导致non-Th2哮喘。
哮喘是更容易被诊断在焦虑和抑郁的人40,41]。研究策略,因此需要将多个危险因素包括复杂的交互,以反映疾病和识别有效的干预措施(42]。看到图1总结的重要参与哮喘的发病机制。
哮喘发作:艺术的状态
病毒
病毒感染是关键事件,可能导致哮喘发作。生命早期呼吸道合胞体病毒(RSV),人类鼻病毒和人类metapneumovirus下呼吸道感染都强烈与发展为哮喘临床定义6岁(43- - - - - -47]。然而,对机制的发展早期占据喘息之后生活定义良好的哮喘。事实上,有相当多的争论这些病毒感染的重要病原体后哮喘发展,和/或标记对哮喘的风险开发独立的因果关系。不同的病毒可能实现不同角色中不明显的可用的队列研究。病毒感染和潜在的遗传易感性之间的相互作用确定从全基因组关联研究(GWAS)已报告45]。虽然这已经阐明基因-环境的相互作用,发现了几个候选基因可再生的和强大的协会,他们仍然协会和机械的进步是必要的。例如多态性跨越CDHR3与儿童哮喘严重发作(48]。CDHR3编码cadherin-related家庭成员3 (CDHR3),参与上皮细胞极性,和作为一个受体的相互作用为鼻病毒C,最常见的呼吸道病毒与哮喘急性加重和GWAS的关键变量确定调节CDHR3水平提供一个假定的机制(49]。一些机械的证据来自可用小动物模型。与RSV感染新生鼠,鼠标等效肺炎病毒,显示显著的长期改变气道和感应pro-Th2应对日后的过敏原(50,51]。之间的交互和过敏原接触病毒感染,以及环境和呼吸道微生物的有利影响是重要的途径去追求未来的研究。(见表2一个解释的新方法在哮喘的研究)。
过敏原暴露和Th2通路
T辅助(Th) 2免疫介导的白介素(IL) 4、5、9和-13年敏化作用和接触过敏原过敏哮喘,哮喘的主要类型之一,诱导IgE生产、嗜酸性粒细胞和组织改造(52]。靶向治疗的亚型建立Th2-mediated哮喘已成功地减少急性加重(53,54]。干预措施以防止最初的敏化作用可能会提供一个持久的替代Th2-targeted疗法。迄今为止,启动过程是不完全清楚,但可能包括树突细胞,嗜碱性粒细胞,嗜酸性粒细胞,先天淋巴细胞(ilc)和巨噬细胞、气道上皮细胞分泌新发现的细胞因子pro-Th2 IL-33, TSLP IL-25,因此可能是潜在的替代候选人干预。
ilc的特别感兴趣,因为他们最近形容tissue-resident和循环先天免疫细胞55),有三个主要的子集:ILC1s, ILC2s ILC3s,镜子Th1、Th2和Th17细胞,分别56]。没有详细信息ilc的角色在哮喘发病和进展,虽然角色IL-33和IL-25作为生长因子和活化剂ILC2s,最近提出了急性加重(57,58]。一个特定的缺点在我们目前所了解的信息从实验研究在人类。
哮喘小鼠模型提供了证据ILC2s在过敏性哮喘的发展59- - - - - -61年)气道高反应性和ILC3s肥胖相关的模型(62年]。这些数据是否可以翻译成哮喘取决于这些模型是否真正反映人类疾病。此外,哮喘是一种异构的疾病发作(早期与晚),和伴随的病理学(过敏反应治疗与非过敏性、肥胖),这可能反映了不同的病理学基础。所以,ilc的贡献不同亚型的哮喘之间可能会有所不同。有证据表明,IL-33, IL-25 TSLP,及其受体,参与应对过敏原和呼吸道病毒(57,58]。至少这项工作提供了初步证据ilc在哮喘中的作用,以及其他先天和适应性免疫细胞嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞(63年),肥大细胞和T细胞,这可能也是响应IL-33, IL-25 TSLP。
空气污染
空气污染哮喘发展中的作用尚不清楚(64年]。三个欧洲出生队列研究已经报道积极的汽车废气污染和医生诊断哮喘之间的关系(65年- - - - - -67年]。南部加州儿童健康研究报道,汽车废气污染物可导致儿童哮喘(68年,69年),荷兰的一项研究中,汽车废气污染水平在出生地址和哮喘发病率被认为在第一次的生活8年(70年]。暴露于二氧化氮(没有2)和可吸入颗粒物(PM)2.5在出生与哮喘发展在童年和青春期71年),增加了5磅2水平在生命的第一年被诊断出的哮喘(或1.17)[72年]。对女性而言,3.6μg·m−3增加点2.5与更大的概率(或1.20)的风险事件的哮喘,而3.6μg·m−3增加点2.5(或1.14)的风险并没有增加十亿分之5.82(或1.08)的风险与事故喘息(73年]。然而,并不是所有的研究显示这种关系(74年),这种矛盾可能是由于不完整的暴露评估或研究力量不足。
最近的一份报告来自伦敦皇家医师学院概括的艺术和孩子也指出,接触二手烟草烟雾是室内空气污染最重要的来源之一,与哮喘患病率有关,虽然接触母亲在怀孕期间吸烟的影响可能比童年暴露(75年]。职业暴露以及二手吸烟也可能与晚发型成人哮喘。
主机已报告特征影响空气污染对哮喘的影响发展包括营养状况,特异反应性和社会压力76年- - - - - -82年]。多态性在谷胱甘肽S-transferase (GSTP1)有助于消除活性氧也被关联到一个更大的哮喘风险(83年)和过敏原与交通没有敏化作用x在生命的第一年(84年]。作为哮喘发展的环境可能是一个可修改的因素(64年),资金是迫切需要研究哮喘发展环境的影响,揭示新方法减少哮喘的未来发展。
细菌和微生物
在出生后新生儿暴露于微生物逐步移植肠道,皮肤和航空公司。的确,在很短的时间内框架产后,一个从100%的人类,一个人类的超级有机体生活在大量的微生物(85年,86年]。尽管许多研究集中在肠道,肺中的宿主交互也可能是哮喘存在与否的决定因素(87年]。
人类微生物组描述的全部微生物(细菌、病毒、真菌和寄生虫)与人体有关,在健康和疾病。分子技术,包括16 s rRNA基因测序,微生物全基因组测序和宏基因组是彻底改变我们理解人类微生物组的多样性和功能(88年,89年]。较低的航空公司目前已知有特点的社区微生物(90年- - - - - -92年)与上类似的细菌密度肠道(91年]。
某些细菌可能保护或有害的存在。一个丰富的微生物环境有关的早期生活是哮喘和过敏症的保护与发展(93年- - - - - -95年)和保护似乎介导通过信号传输通过先天免疫信号(95年]。分子的研究已经表明,特定的属,拟杆菌、放线菌等似乎是保护(91年,96年]。在上面的支持,实验动物模型表明,肺癌的早期生活形成微生物的免疫系统提供信号形状的成熟和影响对哮喘的易感性97年- - - - - -99年]。几项研究已经报道,过去暴露于肺结核或卡介苗接种疫苗可能与保护发展有关哮喘和过敏(One hundred.,101年],虽然别人不同意[102年)和因果关系在男人很难建立103年]。临床前研究与BCG和细菌来源于产品结核分枝杆菌显示保护气道高反应性嗜酸性粒细胞招募和过敏性气道炎症的小鼠模型104年,105年]。
很明显,微生物的影响轨迹朝向或远离哮喘(106年),这怎么可能被用来减少哮喘的发病呢?支出的第一年生活在农业环境中会导致降低哮喘和过敏症的风险(107年]。这种保护是与微生物多样性增加有关94年),可能与细菌组件吸入,接触的肺农场尘埃和内毒素防止房子尘埃mite-induced通过表达A20诱导哮喘肺上皮细胞(108年)或生牛奶的成分109年]。后者可能特别相关的从未来的角度观察干预措施。除了高微生物负载,生牛奶含有大量的“益生元”,也就是说“能源”的细菌,它可以支持肠道细菌生长和功能。生命早期营养,也许孕产妇营养,是关键的领域还需要更多的研究来识别策略,通过它可以塑造生命早期微生物暴露和殖民。回答微生物信号,以及我们如何提供时,有可能为减少哮喘的发病。
分子微生物群调查也显示,支气管哮喘是丰富的病原体(91年,110年- - - - - -114年)(通常变形菌门等莫拉克斯氏菌属,奈瑟氏菌属和嗜血杆菌spp)。出生队列研究表明,同样的病原体的存在喉部拭预测哮喘(后来发展的115年),这些细菌与哮喘急性加重(116年]。最近的一项研究应用16 s rRNA测序234儿童的鼻咽微生物在生命的第一年表明瞬态感染链球菌,莫拉克斯氏菌属,或嗜血杆菌与病毒相关急性呼吸道感染有关。重要的是,无症状的感染Streptococccus是哮喘的预测(117年]。这些细菌发挥作用还不清楚,和额外的研究表明,它们可能是急性哮喘发作的独立危险因素在幼儿年龄< 3年,以及病毒(118年]。病毒和细菌之间的相互作用促进喘息和哮喘发作在很大程度上是未知的。
最后,抗生素的作用仍然是广泛讨论。虽然产妇使用抗生素剂量与哮喘在后代的风险119年];有证据表明抗生素治疗哮喘的疗效和相关症状(120年- - - - - -123年]。的微生物是有害的,保护属,帮助塑造早期免疫系统;和细菌在启动和防止疾病的双重作用,可以部分解释这争议。
饮食和激素
肥胖的发病率自1980年以来已增长逾一倍,现在是全球最常见的营养障碍(124年]。哮喘的患病率的上升引发人们猜测,肥胖可能是哮喘发病率有因果联系。肥胖是哮喘的一个主要风险因素发展,与协会在女性比男性更大的强度(125年]。然而,这种关系的潜在病理生理机制的理解仍然是不完整的。
集群分析已经确定了两个表型与肥胖相关的哮喘发病的年龄(ORA)杰出的主要由(126年]。发病早期表型的特点是经典,Th2-driven炎症、肥胖和复杂的后续发展(126年]。相反,发病后期表型通常non-atopic,展品低标记的Th2炎症,更频繁地发生在妇女和发展顺向肥胖(127年]。不理解关于肥胖可能影响哮喘发作。气道高反应性的增加中观察到晚发型奥拉可能是多因素的贡献与机械、炎症、代谢和饮食因素除了并发症如gastro-oesophageal返流性疾病和睡眠呼吸障碍。研究提高支撑ORA发病机制的理解应该优先促进phenotype-specific疗法的发展。
证据表明肥胖与哮喘有共同的发展起源(128年]。常见的遗传、表观遗传、孕产妇和产前因素可能通过影响使两个条件在子宫内胎儿编程。随后的生活事件和暴露在产后早期可能随后修改这种风险。进一步的研究努力的帮助预防的发展障碍。
我们认识到这一事实我们没有充分解决其他一些饮食因素的角色,包括维生素、氧化剂/抗氧化剂,脂肪酸,等在哮喘发作。例如流行病学证据强调与维生素D状况有着紧密的联系129年,130年),评估作为人体内25 -羟维生素D的循环水平,增加发生率、严重程度和穷人的控制哮喘(131年),这些数据出现最强的儿童(129年,130年]。最近得出结论,Cochrane系统回顾维生素D可能降低严重哮喘恶化的风险和医疗使用[131年]。孕期维生素D补充剂的两个大型试验显示婴儿的强劲趋势改善呼吸道的结果(132年,133年),通过对肺成熟,可能影响适当的免疫系统发展和改善呼吸道感染的处理。维生素D和氧化剂在以下部分另外解决部分,但进一步的研究这些因素和他们的角色在哮喘的预防也是必要的,包括进一步临床研究维生素D的整个生命历程。
进一步研究脂肪酸的作用也很明显,如最近的一项研究n - 3长链多不饱和脂肪酸的影响(鱼油)与安慰剂(橄榄油)在怀孕的第三个三个月的绝对风险降低喘息或哮喘持续3到5岁的孩子31%,与更大的减少54%的后代中看到母亲的血液水平最低的二十二碳六烯酸和二十碳五烯三分之一的人口在随机试验134年]。
免疫反应性与免疫耐受
免疫耐受是一个活跃的过程涉及专业监管早期(Treg)子集135年,136年]。航空公司不断暴露在有害的和无害的环境抗原和健康这些引起免疫反应来实现的有效处理病原体,但重要的是也免疫调节,防止潜在的破坏性免疫反应无害的抗原(135年- - - - - -137年]。
过敏性哮喘是由吸入引发其他无害的aero-allergens如屋尘螨,老鼠,蟑螂,猫狗的蛋白质(138年伴随着缺乏免疫耐受,导致不适当的免疫反应这些无害的过敏原。一个主要的CD4+Treg人口的转录因子表达Foxp3;小男孩与一种罕见的x染色体,基因突变造成的具体损失+亚群、遭受多系统自身免疫和严重的特异反应性包括湿疹、食物过敏,和嗜酸性粒细胞的炎症反应,强调Foxp3的重要性+亚群在预防异常免疫反应早期的过敏原(139年]。第二个主要Treg人口青蒿酸抗炎细胞因子il - 10。血液细胞具有严重的过敏症和哮喘的个体显示合成降低il - 10在过敏原刺激136年,140年]。
不适当的免疫反应/免疫耐受的破坏可能会导致失败的一代的亚群,或者抑制他们的行为,都可以受到环境的影响。例如,维生素D促进il - 10+和具体+亚[141年),而空气污染与Foxp3受损有关+Treg函数(142年]。许多其他环境因素,如吸烟和氧化应激,可以刺激生产介质,抑制亚群的作用(143年]。抗原的方式提出了树突状细胞也深刻地影响免疫反应,包括是否效应或监管淋巴细胞反应生成的,和树突状细胞也同样受到环境因素的影响144年,145年]。不适当的免疫反应在哮喘无害的过敏原引起进一步免疫失调Th2-biased过敏反应抑制抗病毒反应(146年]。
理解关键开发天然免疫耐受的机制提供了潜在的早期干预措施显著降低过敏的发生率[147年]。存在相同的潜在因此哮喘。需要资金来研究环境对免疫调节的影响,并揭示新方法减少哮喘的未来发展。
社会心理和行为因素
虽然常常未被发现的,心理障碍(特别是焦虑)是六倍在哮喘患者在匹配控制(28,148年包括儿童在内的),双向关系的证据,尽管哮喘可能诱发焦虑,焦虑也可能先于哮喘。成人纵向队列研究报道,焦虑和恐慌的存在显著增加后续哮喘的几率(40],出生队列研究报道,行为问题在孩子3岁是一个重要的危险因素随后哮喘诊断和晚发性气喘(148年]。机制这种关系并不理解,尽管众所周知,压力会有显著但复杂对免疫功能的影响(149年]。心理压力会影响释放皮质醇和炎症介质的表达在一个复杂的和时间的方式,增加气道炎症与压力(150年]。有证据表明,心理压力会使过敏性的发展和严重性条件,包括哮喘,通过对免疫系统的影响151年]。虽然很明显,压力会导致可衡量的神经免疫效果可与哮喘相关的表达式和发病率,这些生物效应的精确意义和相互作用的方式与其他与压力有关的因素,如健康信念和行为,不是完全理解151年]。
解决未满足的需求
研究生命早期哮喘发作提出了独特的挑战,独立稳定的哮喘和哮喘恶化进展。一个伟大的未满足的需求了解哮喘发病机制是缺乏可用的复杂的小鼠模型,准确地反映人类哮喘发展早期的生活。与此相关的是人类获取有价值的早期生活中的困难样本人类出生队列研究来验证结果的模型。
发现年龄合适、有效的干预措施在预防哮喘发作是完全依赖于年龄合适的发展模式,使发现的关键机制。不仅是一些童年和成年发病的易感基因不同的哮喘(152年,153年),但免疫成熟和肺发育的影响也必须考虑(98年]。有效的预防策略,临床上可翻译只会变得明显,如果数据获得正确的动物模型和验证在哮喘发病的早期童年生活/研究。鲜明的差异所反映出的这是过敏性气道疾病,结果第一次过敏原暴露小鼠(取决于年龄98年]。明显不同的反应,结果从过敏原接触不同年龄也可以解释为影响发展中呼吸道微生物和成熟的免疫系统。最近明显差异成人和新生儿的免疫系统就凸显了演示的一组独特的CXCL8 /引发生产T细胞在早产婴儿的风险,特别是在感染(154年]。免疫机制,预测新生儿感染也被调查了使用系统生物学方法和调查婴儿immune-metabolic网络(155年]。血液体积小如0.5 - 1毫升足以确定一个52个基因簇;预测的细菌感染。然而,准确的预测只有实现免疫和代谢途径集成时,强调需要使用复杂的模型,结合相应的信息。
任何区分早期和成人哮喘的机制可能反映了与其说主机响应的差异但在第一次接触的时机病原学的过敏原。例如,某些类型的职业性哮喘,通过特定IgE-associated反应蛋白过敏原遇到只有在工作场所,出现临床和力学上是难以区分的过敏性哮喘在生命早期获得的。此外,有充分的证据表明,职业性哮喘的发病率可以直接相关的过敏原暴露在工作场所的水平,和这种疾病可以有效控制降低这样的风险(156年]。
有一个类似的缺乏复杂的小鼠模型,准确地反映人类哮喘发展在以后的生活。也与此相关的困难在获得有价值的人类样本队列研究在成年后,或事件的研究晚发型哮喘,在模型验证结果。
另一个需要是较低的呼吸道样本准确表型患者(代表所有不同的哮喘表型/亚型)和控制,从中可以获得有意义的信息从相对较小的样本大小35,157年,158年]。我们还需要确定的信息更容易接近外周血或鼻气道样品,降低气道发生了变化。机械的研究,使操纵分摊因素和真正反映人类疾病是必要的,但目前并没有被实施。在儿童,这可能是因为固有困难的获得适当的组织样本,允许功能分析。绕过这些限制的一个例子是哮喘易感基因的识别通过大规模的多中心研究将病人从不同的人群,与数据分析由单一中心执行所需的专业知识(159年]。这种方法的协作和获得目标患者和具体抽样从多个中心,确保正确的专业知识处理和分析还需要采用允许机械的进步从更多侵入性或困难的样本。然而,在某种程度上,这种方法不区分不同的表型或endotypes和可能导致一些基因被错过了。结合GWAS +表达式分析不同数量性状表型或endotypes可能提供解决方案。
使用新颖的技术,允许获得小的详细信息和有限的样本,虽然有挑战性,不是不可能的。这些包括单细胞转录组分析(160年)和多组分的免疫组织化学。模型使用人类细胞也需要创新和优化反映在活的有机体内条件。利用培养的上皮细胞或与白细胞的上层清液57,161年将改善功能的信息。动物模型的局限性是公认的162年),但如果是努力优化反映人类条件允许关键因素如年龄、过敏原的接触途径,适当的物种和应变,发现可以翻译163年]。
呼吸道病毒感染可能是重要的哮喘发作,哮喘发病的一个重要未满足的需求是如何针对这些病毒。Palivizumab anti-RSV抗体是有效地降低RSV引起的细支气管炎和可能减少后续喘息164年- - - - - -166年]。最近,两个新的口服抗病毒药物RSV表现良好在双盲,安慰剂对照实验RSV感染健康受试者的研究,显示出令人印象深刻的减少症状评分和病毒负荷(167年,168年]。开发新的小分子抑制剂或其他抗病毒药物,可用于早期童年生活或一个区域,必须接受进一步的支持。
后备手段哮喘预防的作用,包括环境操作和心理社会的方法,仍不确定。
发展稳定的哮喘
介绍
疾病活动和发展机制,促进建立,但稳定哮喘重叠,但也可能截然不同,那些参与哮喘《盗梦空间》,因此可能需要不同的科学见解和治疗方法。这在下一节处理稳定哮喘和哮喘发展包括微生物的动态,以及修改是否可能成为未来有用的治疗靶点,气道重塑的过程及其对肺功能的影响随着时间的推移,气道神经的作用,不良反应的哮喘治疗和疾病的修改anti-Th2细胞因子生物制剂等治疗,其他的识别和机制non-Th2哮喘第和免疫调节过程,如解决气道炎症和免疫耐受的发展。看到图2总结的重要机制参与哮喘恶化和严重程度。
发展稳定的哮喘:艺术的状态
细菌、真菌和微/ mycobiome
检测致病性变形菌门,特别是嗜血杆菌spp,更频繁的支气管哮喘患者控制(91年]。只有3/11的成人哮喘受试者严重的哮喘,尽管所有吸入激素(ICS)。类似的数据在其他研究已报告和细菌负担与(气道高反应性110年),哮喘疾病持续时间更长,FEV低1和更高的痰中性粒细胞(112年]。在另一项研究在严重和不重的哮喘痰拟杆菌门和Fusobacteria在不重的减少和严重哮喘组与健康对照组相比,变形菌门不重的哮喘患者中更常见控制(或2.26)的风险,相比呢厚壁菌门增加严重哮喘患者相比,控制(或2.15)的风险。在厚壁菌门,链球菌操作分类单元(辣子鸡)最近与哮喘发作,鼻窦炎和痰液嗜酸性粒细胞(169年]。
潜在致病菌也已被文化痰15%的稳定的哮喘,这是与更大的气道炎症(170年),而稳定的严重哮喘,痰呈阳性细菌在52%的病人171年]。IgE积极性,金黄色葡萄球菌肠毒素也显著大于严重哮喘患者比健康对照组(59.6%)(13%)和肠毒素IgE-positive受试者严重哮喘的风险增加(或11.09,95%可信区间4.1 - -29.6),口服使用类固醇和人住院,FEV低1(172年]。进一步的病例对照研究发现严重哮喘患者non-tuberculous分枝杆菌感染,感染的受试者年龄,FEV较低1,使用ICS超过控制(173年,174年]。另外的角色非典型细菌支原体和Chlamydophila肺炎在哮喘发病机理一直假定了(175年,176年),然而数据日期是不确定的,进一步的工作是需要更好地理解这些生物的可能贡献哮喘发病机理。
有明确的证据对细菌感染的易感性增加哮喘。风险增加(大约3倍)侵入性肺炎球菌病的不重的哮喘已经确认在两个独立的研究(177年,178年),而这种风险增加到12在严重哮喘177年]。机制的研究对细菌感染的易感性增加哮喘报告toll样受体(TLR) 5和TLR7表达式是减少在严重哮喘肺,因此严重的哮喘病患者就可能缺乏TLR信号在细菌感染导致受损的防御机制(179年- - - - - -181年]。有效的抗菌免疫需要II型IFN-γ和Th1免疫反应和小鼠模型数据报告,宿主防御细菌也由I型干扰素(182年,183年]。有大量的数据类型,II和III干扰素诱导的病毒和细菌刺激哮喘和不足,缺乏与底层哮喘严重程度(157年,180年,184年- - - - - -187年]。il - 12和地震-脂多糖诱导的巨噬细胞也缺乏哮喘(186年,188年,189年),这些都是重要的感应IFN-γ和Th1免疫反应。减少细菌的吞噬作用是严重哮喘患者的报道,因此持久性的细菌在哮喘可能导致较低的航空公司从这一缺陷190年]。对细菌感染的易感性增加哮喘的机制只是部分的理解,和在这个领域进一步的研究显然是必要的。ICS中扮演的角色也需要进一步调查的敏感性。
哮喘是建立不同的微生物群健康(91年),和最近的临床前证据认为气道病变的肺中发现的微生物群可以影响慢性气道炎症的进展191年),在治疗某些微生物或其产品可以减少哮喘严重程度(108年]。微生物操作已经在治疗肠道炎症(特别成功192年,193年),如果哮喘是由呼吸道失调然后操纵气道微生物群也可以改善疾病进展。
一个务实的和潜在的非常有效的控制哮喘恶化可能的手段通过的饮食。高可发酵纤维的饮食喂养成年老鼠是有效地减少过敏性气道炎症的严重程度通过发酵的膳食纤维,肠道微生物群,直接免疫系统远离过敏反应(194年]。合乎逻辑的下一步在人类的干预研究,人们会吃高可发酵纤维的饮食,或接受补充某些下游代谢物生成的微生物发酵后纤维(如。短链脂肪酸)。替代方法,个人暴露于细菌(益生菌)和/或他们的基质(益生元)的目标指导一个人的免疫系统远离哮喘,持有的承诺。
真菌敏化作用和长期真菌感染/殖民与增加哮喘严重程度和相关并发症如支气管扩张、慢性肺曲霉病。估计表明,数以百万计的人有严重的哮喘与真菌敏化作用和变应性支气管肺的曲霉病,大部分成人哮喘患者参加二级护理有真菌敏化作用。对真菌和真菌过敏与哮喘发病机制有关,和几乎没有数据最有效的管理策略。还需要进一步的研究真菌暴露,敏化作用和感染/殖民和宿主防御真菌在哮喘中的作用,以及研究mycobiome和有效的干预措施的作用[195年]。
病毒感染
病毒感染导致绝大多数哮喘是哮喘急性加重和恶化频率的强烈与post-bronchodilator肺功能(FEV率下降1)[196年- - - - - -198年)和支气管扩张剂可逆性损失(197年]。因此似乎病毒诱导发作可能导致肺结构改变,和永久的气流和糟糕的健康状况恶化,尽管的机制尚不清楚,可能会影响持久的和不可逆转的199年]。现在还不知道是否受损宿主防御病毒和细菌感染与发展从轻微到严重的哮喘。
空气污染
有大量证据表明与交通有关的空气污染,接触二手烟和职业暴露的过敏和非过敏性哮喘可能严重疾病和慢性阻塞性肺病。柴油废气加剧降低气道嗜酸性过敏炎症科目(200年)和时间和持续时间与交通有关的空气污染暴露修饰符被发现是影响交通相关暴晒与持续气喘儿童(或2.31)的风险(201年]。生命的前8年代表一个敏感时期,接触traffic-derived颗粒物在那个时期与肺功能受损有关增长(202年]。此外,在研究哮喘病人走在伦敦街头污染2 h, FEV的减少1和中性肺部炎症的程度后观察到走是最稳定与超细颗粒接触和元素碳,FEV的减少1在温和的大比轻度哮喘患者(203年]。细颗粒物是与儿童呼吸道阻力增加有关204年)和终生的接触点10也没有2与智障小学学龄儿童肺活量增长(205年]。然而,由于没有特定的污染物或组合赋予更多的不利影响,重要的是要用多元的污染模型来分析这些联系(206年]。许多发展中国家仍然使用明火做饭,这与更大的风险(或2.12)的风险(儿童哮喘症状的207年]。污染的不利影响在某些子组很容易证明。年轻男性更可能有哮喘症状是共产党连续暴露于卡车交通空气污染比那些没有(208年),而超重(或4.36)的风险或肥胖(或3.06)的风险增加易感性状况与接触点相关的哮喘症状2.5(209年]。
机械接触实验研究指出柴油暴露和过敏原之间的相互作用,增加气道炎症(200年墙),提出了一个可能的机制导致上皮损伤后过敏原接触(210年]。
流行病学证据支持在空气污染导致的呼吸道病毒感染的传播(211年]。这可能是相关的机制增加环境臭氧、二氧化氮、点2.5和二氧化硫水平与招生增加哮喘急性加重尤其是儿童(212年]。
气道神经和神经通路
气道神经支配的角色在哮喘和哮喘病理生理学神经功能障碍的潜在贡献很少研究。人类呼吸道受副交感传出神经纤维支配,以及各种感官(传入)神经纤维213年),而交感神经系统的贡献不足(214年,215年]。传入神经激活介导气道有害与哮喘病人的感觉,如。胸闷,空气饥饿、气道发炎、充血和呼吸困难216年)也启动反应产生咳嗽,支气管痉挛,AHR和粘液分泌过多。神经功能障碍因此有可能发挥重要作用在哮喘症状的发病机制。
传入和传出神经功能障碍的发病机制中起着重要作用的气道阻塞和在临床前哮喘模型气道高反应性217年- - - - - -221年),在主要的哮喘症状,咳嗽222年]。在哮喘咳嗽的典型的气道反射和不仅是常见的223年和麻烦的征兆224年),但也与疾病严重程度相关(225年和不良预后226年]。哮喘病人的症状,咳嗽也最容易客观量化,从而可以提供洞察神经功能障碍。最近的研究表明,不同的呼吸道疾病包括哮喘表现出不同的咳嗽反应的一系列吸入咳嗽的代理,建议不同neuro-phenotypes可以确定222年]。此外,与健康对照组相比,不同表型的稳定轻/中度哮喘吸入刺激物辣椒素表现出咳嗽反应加剧,直接激活迷走神经的传入纤维。这些反应在女性最夸张non-atopic哮喘,表明神经功能障碍可能在non-Th2尤其相关疾病(227年]。咳嗽反应无关与吸入糖皮质激素治疗,呼出一氧化氮,气流阻塞或AHR,也支持假设神经元hyper-responsiveness是一个关键的特性导致难治性和非过敏性表型。
防御呼吸道反射、咳嗽和支气管痉挛等受迷走神经的传入神经(228年- - - - - -231年]。离子通道的末端上气道感觉纤维位于气道上皮下让他们能够直接应对各种各样的代理,其中许多对应触发哮喘症状的病人,包括温度变化、湿度、污染和刺激性化学物质如香烟、清洁产品、香水、等。(228年,232年),也可能在支气管痉挛气道口径的变化(233年),神经功能障碍在哮喘动物模型也可以引起嗜酸性粒细胞(234年),病毒(235年)和神经营养因子等介质(236年,237年),可以调节感应的AHRβ2受体激动剂(238年]。
胃食管返流疾病和鼻炎或鼻窦炎是明确确定的历史发展严重哮喘的危险因素(239年),但是涉及的机制知之甚少,神经通路的可能参与需要进一步研究。
神经哮喘的重要性凸显了毒蕈碱的拮抗剂治疗哮喘的有效性(240年,241年),阻止反射支气管痉挛由乙酰胆碱释放副交感传出气道纤维。哮喘动物模型表明,除了anti-muscarinics,反应后期可以防止吸入过敏原的封锁传入感觉神经(219年),暗示在过敏性气道神经功能以及刺激诱发哮喘的症状。虽然在临床过敏原挑战研究翻译仍然是必需的。气道高反应性的注意,气道阻塞和咳嗽经常坚持尽管高效抗炎药物治疗,可能由于持续神经功能障碍(220年]。因此,有必要进一步研究神经的作用在哮喘的发病机制和这种疾病的新治疗方法针对神经功能障碍。
在成年后大部分新的或复发哮喘可以归因于暴露在工作场所遇到[242年]。职业性哮喘的范式职场经典过敏反应引起的蛋白质如面粉或洗涤剂酶是证据显示年龄本身没有保护IgE-associated呼吸道疾病的发展。然而,大部分职业性哮喘出现在接触化学药剂分子质量过低的抗原单独行动。在某些情况下,这些代理似乎与人体蛋白质结合形成hapten-protein过敏复杂;在许多人看来不是这样和其他机制,如神经功能障碍通过反复接触呼吸道刺激需要探索。公共健康影响可能大量刺激性暴露在工作中遇到——以来,例如清洁工持续报告高会更加清洁产品(243年),或泳池服务员经常遇到氯(244年——可以在消费者非常重要的“加”效应。
研究神经在哮喘中的作用一直受到不同神经支配的小鼠和人类的航空公司(245年),通过有限的访问到神经组织(神经纤维或神经节)哮喘患者,通过方法论的挑战,这些组织的分析。因此,需要更多的资金神经元对人体组织的研究,如神经人类包埋切片分析(215年),提供急需的数据在哮喘气道神经支配的确切性质(162年]。此外,实验non-murine,如。豚鼠哮喘模型需要提供更多的相关功能信息在哮喘气道神经(246年- - - - - -248年]。模型和试剂在其他物种如老鼠、兔子和狗也会援助安全性和有效性的研究。最后,新兴疗法的临床研究专门针对神经功能障碍在哮喘249年,250年)需要确定新的治疗机会(222年]。
气道重塑
气道重塑是最具挑战性的问题之一在哮喘和与疾病进展。气道重构包括上皮细胞脱落,杯状细胞肥大,基底膜增厚和ASM细胞增生(BM),导致肺功能逐步下降(251年,252年]。降低气道重构的另一个突出特点是增加vascularisation(气道高反应性,与气流限制和251年,252年]。越来越多的证据表明,固有lung-resident细胞纤维化的主要驱动力的变化过程。支持这个概念来自研究表明气道重构是在学龄前儿童没有炎症的迹象,并与成人记录(251年,252年]。
其他机制在促进气道重塑过程包括notch2 [253年],IL-13 [254年γ-氨基丁酸),系统[255年],转录因子调节杯状细胞分化[256年和许多其他人。进一步的研究调查机制在促进气道重塑过程需要带来更好的治疗,防止其发展。一旦开发新的治疗方法,如支气管热成型术可以改善严重程度(257年),然而机制知之甚少,更好的理解这些机制可能导致微创方法来改善症状。
主要抗炎治疗,如集成电路、不明显影响气道重构的过程,强调这个概念,不受控制的结构变化可能是导致哮喘疾病进展的结果和未来资金应该引导研究旨在分析机制(258年,259年]。大规模蛋白质组和基因组分析lung-resident细胞也可能引导识别小说气道重塑的机制。此外,数学建模方法旨在阐明ASM收缩的影响和改变的原因在哮喘气道力学可能极大地促进气道重构发病机制的理解(258年,259年]。
免疫细胞浸润哮喘患者的气道的有力来源pro-fibrotic因素,包括转化生长因子(TGF) -β,因此免疫细胞的作用在促进结构变化是可能的。事实上,嗜酸性粒细胞的丰富来源TGF-β和嗜酸性粒细胞减少小鼠免受peri-bronchial胶原沉积,增加了ASM质量以应对慢性接触过敏原(258年]。最近的研究也发现了其他的关键角色TGF-β总科成员,包括activin-A和成骨蛋白和上皮细胞来源的细胞因子,IL-33, TSLP和IL-25在哮喘气道重构的260年- - - - - -262年]。因此,生物制剂的开发针对这些细胞因子的影响的控制气道重构是一个卓有成效的大道为未来的研究可能翻译为哮喘患者更好的治疗方案(261年,262年]。
我们理解的机制的一个主要障碍是缺乏动物模型气道重构,可以有效地概括结构性变化(251年,252年]。因此,至关重要的未来的资金应该针对更好的动物模型和小说的发展在体外化验,合并多种细胞类型和模仿内在机械力发生在航空公司。最后,研究调查环境变化的影响,如饮食和微生物群组成,对气道重构是必要的和未来融资应该引导。
免疫反应性与免疫耐受
过敏原因为宽容的发展取决于上下文(包括剂量、时间和路线的接触以及存在co-exposures如脂多糖)的环境抗原,这是适合治疗操作。最好的例子是过敏原免疫疗法,包括管理病人过敏原诱导长期有浓度过敏原特异性免疫耐受。这可以通过注射免疫疗法已被证明能够诱导利益持久的长期治疗后已经停止(263年),但这需要重复出席过敏诊所3年。这也可以通过舌下免疫治疗(25),这是更新的,因此时间未知的长远利益,但是它的优势是由病人在家里。
过敏原免疫疗法Treg频率增加,尤其是那些合成的亚群il - 10的264年]。正在努力规范免疫治疗协议,提高安全性和有效性,降低成本和持续时间的治疗,为了更好地理解免疫机制,进一步改善其效用在治疗哮喘(264年]。目前进一步挑战免疫疗法包括理解如何维持免疫耐受和内存管理在较长时间内细胞群的时间。
如果背后因素失去这种免疫耐受在哮喘可以识别的研究中,然后未来疗法和环境政策可以制定解决底层哮喘的免疫失调。研究需要研究机制免疫耐受和失调的损失在不同哮喘endotypes,目的是设计更好的有针对性的治疗,恢复正常的免疫反应,降低哮喘炎症没有抑制的副作用健康的免疫反应与高剂量皮质类固醇。随着免疫失调的环境可能是一个可修改的因素,现在资金还需要迫切研究环境对免疫调节的影响,揭示治疗哮喘的新方法。
解决气道炎症
慢性炎症是哮喘的发病机理,疾病的症状和强度发展。然而,应对慢性炎症在哮喘大多探讨了激活抗炎或免疫调节反应假设促炎症反应的抑制炎症消退就足够了。
最近,它已成为明显的炎症的决议本身一个活跃的和高度策划过程中,类似的复杂炎症的发病和进展,负责分解代谢炎症反应、出口的免疫细胞和组织内稳态的恢复265年]。中涉及多个途径,专业生产pro-resolving脂质介质(spm)如resolvin、保护和maresins似乎特别重要(266年]。这些都是通过复杂的生物合成途径产生ω-3ω-6多不饱和脂肪酸和立体定向的方式行动通过G protein-coupled受体逆转血管舒张和抑制白细胞浸润,反激活炎症细胞,促进凋亡细胞和组织碎片清除和修复受损组织(266年]。
在哮喘中,新出现的证据表明,spm在解决气道炎症中发挥重要的作用[267年]。SPM网络改变在呼出的气息凝结,支气管肺泡灌洗,哮喘患者的痰液或血液268年- - - - - -272年],而合成spm管理如lipoxin A4、保护D1, resolvin D1 (RvD1)或resolvin E1 (RvE1)促进解决气道炎症在实验小鼠模型(270年,271年,273年- - - - - -277年]。spm的pro-resolving行为在这种情况下还可能涉及到激活的巨噬细胞efferocytic Th2细胞因子的功能和抑制,IgE和ILC2功能,虽然他们的频谱活动基本上仍uncharacterised [267年]。这就提出了一个关键角色的可能性的spm终止与重大影响气道炎症的治疗潜力这些分子在阻止哮喘恶化。这很大程度上是未知的区域是因此需要紧急资金。
哮喘治疗的副作用
β2受体激动剂几乎是普遍作为单药疗法用于哮喘,并与ICS联合治疗。吸入短期(沙巴)和长效β(腊八粥)2受体激动剂调解他们的保护作用诱导环腺苷酸(营)平滑肌细胞(smc)导致平滑肌松弛,从而,支气管扩张。虽然β2受体激动剂有确实的有利影响,安全问题已经多次提出关于使用普利和腊八粥在哮喘。
定期使用普利每天四次稳定哮喘导致哮喘控制比只在需要时使用来缓解气喘(278年,279年)和过度使用普利(ICS)在哮喘急性加重一再与住院治疗或死亡的风险增加相关280年,281年]。腊八使用没有ICS也与增加哮喘死亡率(282年- - - - - -284年)和美国食品和药物管理局警告医药供应商风险的腊八使用没有ICS (285年]。腊八这一事实,结合时相同的吸入器ICS,是安全的在最近的两项大型研究证实成人(286年和孩子们287年]。使用β的担忧2受体激动剂在缺乏ICS持续的过度使用普利没有ICS最近发现在40%的死亡和使用腊八ICS在5人死亡281年]。这些安全问题背后的机制和ICS治疗是保护的机制知之甚少。
非诺特罗是萨巴与哮喘死亡率的流行在1980年代(288年)和减少住院治疗上由于哮喘发作后撤出非诺特罗认为这是由于撤军的有益影响哮喘严重程度(289年]。
β2受体激动剂放松平滑肌在smc通过提高水平的营地。然而,最众多的细胞在气道和最容易吸入β2受体激动剂不是smc,但支气管上皮细胞(bec)和气道巨噬细胞。因此,呼吸似乎β的不利影响2受体激动剂可能是介导通过对这些细胞的影响。
bec的促炎细胞因子il - 6是诱导β2独自受体激动剂,重要的是与β的过度使用2受体激动剂在哮喘急性加重,il - 6感应由鼻病毒感染被β进一步增强2受体激动剂。启动子研究显示,腊八rhinovirus-induced il - 6的增加发生通过营地响应元件(CRE) il - 6子(290年),这表明β的不利影响2受体激动剂是介导通过营海拔在bec,正如他们在smc的有利影响。
两个独立的临床试验已经证实诱导β2受体激动剂与哮喘有关的介质脑源性神经营养因子(BDNF) (291年)和矩阵metalloprotease (MMP) 9292年在人类和介质都是诱导通过营/不尽[293年,294年]。其他许多炎性介质与潜在的不良反应在哮喘中不尽推动者,因此可能引起β2cox - 2受体激动剂包括IL-17, amphiregulin、MMP-2 MUC5AC、MUC5B MUC8 [295年]。然而,这些与β迄今为止还没有被研究过2受体激动剂。全基因组研究表明人类基因的数量可能诱导β2受体激动剂通过不尽的启动子可能扩展到数百(296年]。因此β2受体激动剂有可能诱发许多基因与哮喘发病机理。
诱导和增强rhinovirus-induced il - 6的腊八粥都被ICS (290年]。ICS也阻止了腊八感应的脑源性神经营养因子在体外和在活的有机体内(291年]。IL-17、MMP-2 MUC5AC和MUC8都抑制了类固醇(295年]。这些数据表明,使用β2受体激动剂/ ICS联合吸入器将导致集成电路组件阻断β的直接基因组的不利影响2受体激动剂,同时保持有益的支气管扩张剂的影响(295年]。这个解释支持的证明都在一起,在一个吸入器相结合,显然是安全的(286年,287年]。机械的研究调查β的副作用2受体激动剂和防护效果ICS的bec和气道巨噬细胞在体外,在活的有机体内在哮喘患者中,识别基因诱导β2受体激动剂和抑制ICS,迫切需要。
使用LTRA疗法Churg-Strauss综合征的发病率已增加(CSS) (297年]。LTRA疗法如何与CSS的发病机制是未知的。潜在机制LTRAs与CSS被假定包括潜在的过敏/药物过敏反应和白三烯失衡造成白三烯受体封锁。进一步研究监测哮喘病人接受LTRAs CSS的发生率是必须的,包括类固醇的可能作用的研究/ ICS撤军。机械的研究调查如何LTRA疗法可能的发病机制与CSS也是必要的。
吸入皮质类固醇广泛应用于慢性阻塞性肺病和他们的使用与肺炎的风险增加有关,但这种作用的机制仍不清楚(298年]。有明确的证据对细菌感染的易感性增加哮喘(177年,178年),但这没有直接联系风险增加ICS使用。对细菌感染的易感性增加哮喘的机制和ICS在这种易感性增加中所起的作用知之甚少。ICS也抑制抗病毒免疫没有哮喘(299年),与受损的先天干扰素反应在哮喘相关联300年),但ICS也降低恶化频率(301年),绝大多数是由病毒引起的。因此,哮喘,ICS大概有混合作用和机制显然需要更好的理解来指导今后的药物开发。
人类遗传学研究至关重要的发展个性化医学遗传资料在哮喘。基因预测个体疾病易感性和恶化的风险,预测哪些药物治疗可能会导致最大的治疗效果,也可以预测治疗是否会导致不良反应在一个给定的个人。糖皮质激素的药理遗传学研究、白三烯、β2肾上腺素能受体途径识别与治疗反应相关基因位点(302年]。未来的研究需要确定遗传资料允许个性化的方法对一个个体的治疗效益最大化,同时尽可能减少不良事件的风险。
饮食和激素
肥胖一直在联系在一起,在哮喘的诊断(303年],严重哮喘控制、不良反应ICS治疗,增加了恶化的频率,增加了医疗利用率和减少asthma-specific生活质量相对于正常体重哮喘(304年]。奥拉患者更有可能与肥胖相关的并发症如阻塞性睡眠呼吸暂停和胃食管疾病可以影响响应性哮喘的治疗方法(305年]。肥胖,尽管据报道与气流梗阻无关(306年],不利影响肺力学潮汐体积,减少肺功能余气量和(气道高反应性307年),然而,机制需要澄清。进一步的研究解决肥胖对气道重塑的影响也可以帮助确定新的治疗目标。
肥胖与慢性、低级、系统性炎症和脂肪组织产生大量的多效性的发病除了作为一个能源储存仓库(308年]。两个发病最广泛研究瘦素(促炎)和脂联素(抗炎)和两个奥拉的发病机制涉及(308年]。然而,我们理解的角色在肥胖发病航空公司需要进一步研究。发病有前途的治疗靶点为差异表达在肥胖和几位已被证明具有免疫调节效应308年]。
尽管肥胖是一个国家所产生的积极的热量不平衡,饮食成分,如ω-3ω-6多不饱和脂肪酸和饱和脂肪,也会影响奥拉发病机理(309年]。此外,胰岛素抵抗和氧化应激可能也起着重要的作用310年]。除了提高肥胖被认为加强气道炎症和气道高反应性反应环境刺激,如臭氧和颗粒物(127年对哮喘控制),与相关的负面影响。从最近的老鼠研究结果出现潜在机制的建议(311年];然而,进一步的工作是必需的。
最理性的策略来提高个人的健康状况与奥拉是减肥,几项研究已经证明了肺功能的改善,哮喘控制、健康状况和系统性气道高反应性和气道炎症后减肥干预措施(312年,313年]。然而,虽然重量优化带来许多健康益处,建议治疗ORA,随机对照试验(RCT)数据评估减肥干预措施的有效性(包括手术和非手术)在奥拉是有限的314年]。
证据解决最优药理治疗缺乏奥拉的策略。实际ORA管理是复杂的,所产生的恶性循环obesity-induced可怜的哮喘控制和corticosteroid-associated体重增加。更大的理解机制支撑肥胖相关的皮质类固醇阻力(除了促进减肥策略)是打破这个循环的关键,改善临床结果。因此在这个领域中做进一步的工作应该优先考虑。
哮喘是常见的男性从出生到青春期(315年,316年]但变得越来越普遍317年,318年和更严重的319年,320年在女性青春期后。女性更容易患难治性或类固醇难治性哮喘316年]和女性> 25岁>占住院和64%的哮喘死亡总数的62% (316年,321年]。除了青春期、月经322年,怀孕323年,324年),绝经期(325年,326年)和口服避孕药使用(327年)在女性与哮喘相关的结果(316年]。Peri-menstrual肺功能在女性已报告周期变化(328年)和哮喘症状和最大呼气流量可以在高水平的雌激素(恶化329年]。这些数据表明性激素的作用,雌激素,最有可能的致病作用和大多数免疫细胞参与哮喘表达雌激素受体(ER) ERαERβ。性激素的假设在哮喘的发病机制中发挥作用是进一步支持了哮喘的患病率更高的女性初潮早(330年)与高雌激素浓度(331年]。雌激素水平也与哮喘的发病率(332年)和女性有哮喘病史的人使用口服避孕药的风险减少了当前喘息(333年]。但也有发育差异:女性胎儿肺发育比男性更为迅速(334年)和男性出生时用更少的呼吸细支气管肺更小(335年]在青春期男孩比女孩更高的肺容积∼25%相同的高度(336年)和肺功能开发结束之前在女孩比男孩337年]。理解性别差异在哮喘可能在一定程度上受性激素水平似乎重要优化个性化治疗。此外,更好的理解性别差异在哮喘发病机理和发展可能导致新的治疗方法。
在青春期的慢性疾病,哮喘的患病率最高和医疗使用(338年]。青春期的孩子经历的转变从更具体更抽象的思维认知能力339年,340年)和哮喘患儿感觉更孤独和沮丧而健康的同行(341年]。旷工或者学校表现不佳可以破坏同侪关系和独立(危及发展340年]。而自我保健通常增加孩子又可能会减少在青春期340年,342年]。女孩更可能哮喘合并到他们的社会和个人身份相比,男孩试图避免这个343年]。年龄和低情感生活质量与身体质量指数和水平的哮喘症状(340年]。因此,除了荷尔蒙变化上面讨论影响哮喘严重程度、发展认知和行为的变化在青春期会严重影响哮喘的结果。大多数管理干预不占青春期心理和生理需求所面临的挑战(340年)需要和特定年龄项目(340年]。这样的项目可能会对未来的巨大影响的个体病人的哮喘和可能有助于提高长期的结果。
大约10%的育龄妇女患有哮喘(324年]。哮喘延长时间怀孕和负面影响生育能力,随着年龄的增加和哮喘严重程度(344年]。怀孕的时候体内雌激素水平与大量增加,交付后降至基线水平。怀孕期间哮喘是可变的,大约三分之一的报告不变哮喘控制,三分之一的改善和三分之一哮喘恶化324年]。对肺功能的分析与一些报道表明症状恶化的症状可能不会反映在改变气道功能(324年,345年]。先天畸形的风险增加一个小的后代哮喘患者被报道在更严重的哮喘发病率更高324年]。早产、低出生体重、胎龄小,子痫前期与怀孕有关女性哮喘(324年]。理解机制,导致恶化哮喘控制怀孕期间和项目监测哮喘控制怀孕期间有可能在怀孕期间避免不良结果。
社会心理和行为因素
尽管药物治疗的进步,理论上能够实现高水平的哮喘控制对大多数患者来说,哮喘结果仍未达到最佳标准,许多患者仍有症状尽管密集的药理治疗。焦虑和抑郁等心理疾病是常见的在哮喘患者和相关的控制较差28]。从横断面调查使用各种方法一致的证据表明,有症状的哮喘控制和与哮喘有关的健康状况受损当焦虑或抑郁也存在29日,346年- - - - - -348年]。这种关系是独立于混杂因素如年龄、性别、社会经济地位、目标规定治疗哮喘严重程度和水平,一项研究[348年)估计的存在精神伴随疾病占29%的方差在哮喘控制问卷得分。焦虑和抑郁与贫穷有关哮喘结果在一系列不同的结果的措施。这些包括受损与哮喘有关的生活质量(349年,350年),高与哮喘有关的卫生资源利用率(351年),增加与哮喘有关的医疗费用(351年和增加救援药物的使用352年]。病人报告结果不佳与哮喘控制的客观生理指标之间的联系,而强烈的心理状态指标预测的结果。这些关联机制不是很清楚,有一个缺乏介入研究显示的识别和治疗是否附带产生的心理障碍是有效改善哮喘控制,与其他变量证据行为干预措施。
呼吸控制练习现在有越来越多的证据来支持他们的使用作为一种辅助治疗那些不受控制的标准药物治疗和提倡在指南(353年,354年),虽然作用机理不完全理解。行为干预支持依从性(355年)和基于互联网的行为改变和自我管理支持干预对哮喘有成功的希望356年),但需要进一步的研究来阐明哪些患者可能受益的最佳格式交付。准确的多学科评估依从性和心理状态被认为是关键部分的多维所需的哮喘表型出现困难哮喘临床前着手昂贵的新的生物疗法治疗。的后备措施(包括放松、正念、生物反馈和基于认知行为)有一些支持性的证据,而是一个循证和机制的有效性不足通常是知之甚少(357年]。针对常见的心理问题之间的伴随疾病和哮喘的发生,这可能是奇怪的证据基础治疗非常微薄。
有效地补充药理哮喘管理,有必要了解神经认知,情感和行为机制,影响哮喘的结果,尤其是那些与焦虑和抑郁有关。呼吸困难是哮喘的基本症状,大脑处理通路具有强烈情感组件,可以导致焦虑,提高感知症状(358年)以及负面影响认知和行为应对机制(359年]。神经认知的研究报道腹外侧的中脑导水管周围灰质(vlPAG)的激活与呼吸相关的威胁(360年和前额叶活动可能反映与压力相关的炎症361年]。调查神经通路的哮喘显示微分反应认知任务的子组不同程度的炎症反应的过敏原的挑战,建议neurophenotypes为哮喘的可能性,潜在的有针对性的干预措施(362年]。微分神经反应与疾病严重程度与处理情绪相关的脑区,表明neurophenotypes在哮喘的人群可能存在。这样的神经认知证据支持认知行为模型(363年]表明哮喘患者可能会有一些功能失调性认知(如。症状感知)与生理机制导致哮喘发病风险增加在纵向研究。Cognitive-affective模型强调症状感知的重要性减少asthma-specific生活质量(363年]。焦虑是最强的预测期间呼吸困难的不愉快在哮喘患者支气管狭窄364年),和焦虑有较强的关系与哮喘有关的健康状况比肺功能(365年]。
的理解是维系这些关系的机制来有效地设计和目标适当的干预措施。
解决未满足的需求
现在新疗法和新兴生物制剂目标Th2哮喘表型,与成功,表明疾病修改代理有功效,即使明确哮喘。有限的信息存在关于其他哮喘第特别是non-Th2哮喘和难治性表型。因此,新方法结合临床前和临床模型以便于开发新的治疗方法对这些被忽视的品种的哮喘。
许多物质沉淀哮喘症状也能够激活气道神经导致神经元的假设一些哮喘endotypes的高反应性是一个关键的特性,导致难治性表型,尤其是non-Th2哮喘。气道神经支配的角色已收到很少注意日期和有可能确定新的治疗目标。主要投资财团,旨在理解和治疗严重哮喘都集中在炎症性分析在各种sub-phenotypes认同小神经元函数的描述和相关的投资目标。
ige和IL-5-targeted疗法目前发现他们在治疗哮喘。警告可能需要长期影响还是未知数。并进一步,嗜酸性粒细胞(由anti-IL-5枯竭和anti-IL-5受体)和嗜碱粒细胞(由anti-IL-5受体枯竭)可以行使保护特性,因此他们的损耗可能造成不必要的影响。这些干预措施的主要挑战将是决定使用的最佳时机,尤其是在敏化作用和哮喘恶化的开始频繁发生在生命的早期。虽然大部分精力放在获得高效的抗体,它还应该被认为是抑制反应可能是有效的,同时可以保存中介目标的有用的功能。因此,虽然anti-Th2细胞因子疗法将继续影响稳定哮喘和哮喘恶化,可能还有很多基本信息缺失的最佳方式利用这些疗法。
Th2-targeted疗法的成功表明,这种方法是可行的治疗哮喘的这些途径是活跃的。干预的抑制Th2反应仍处于起步阶段,发展将极大地帮助相关的动物模型。像U-BIOPRED SARP,获得详细的分子洞察各种endotypes和表型严重的哮喘,应该追求与动物模型的发展来证明的功能相关性为特定的endotypes特定的分子途径。
气道上皮细胞和巨噬细胞的重要来源IL-25, IL-33 TSLP, Th2细胞法、ILC2s和树突细胞增强Th2反应和我们需要澄清上皮细胞和巨噬细胞是否从这些Th2-promoting患有哮喘产生大量的细胞因子相比,那些没有疾病。我们还需要开发IL-25抑制剂,IL-33和TSLP366年)允许比较它们的相对能力抑制Th2细胞,ILC2和树突细胞介导增强Th2反应。这些研究需要进行临床前模型允许更好地理解他们的生物学,以及在相关的详细的表现型,允许更好的理解sub-phenotypes哮喘可能应对每个治疗。阻止这些途径拥有更大的潜力,因为这应该阻止Th2反应更有效地比针对个人Th2细胞因子,他们也应该适用于更广的范围在不同的哮喘表型。最近的研究也显示,ilc可塑性。ILC1s可以trans-differentiate ILC3s,反之亦然(367年)和ILC2s ILC1s和反之亦然(368年]。因此trans-differentiation恢复ILC亚型之间的平衡是一种选择,调整效应的反应。
有必要进行更多的投资机制解决炎症。需要调查的重点领域包括更多的全球lipidomic分析ω-3和ω-6多不饱和脂肪acid-derived脂质介质,更好的理解他们的监管和生物功能的“系统级”,年龄的影响,饮食,环境影响和感染的一代,在疾病和放松管制。哮喘亚型的识别,最有可能受益于spm和适当的治疗药物的发展等理想的药品属性将最终确定合理的新的治疗方法旨在推动炎症“转发”对它的分辨率可以带来显著改善哮喘的结果。
研究分析疾病本身的影响,以及治疗如ICS,哮喘对病毒和细菌感染宿主免疫力的迫切需要。这些应包括体外研究在人类的主要细胞在活的有机体内研究哮喘模型,研究疾病的影响/ ICS主机防御病毒和细菌感染在bec,巨噬细胞和树突细胞。人类鼻病毒感染实验应该被用来确定病毒感染改变了微生物和损害宿主免疫的细菌哮喘患者。这个模型将提供了一个模型来研究疾病的影响/ ICS在病毒感染之间的交互,宿主免疫力,和少量的微生物组的患者在短时间内。相比之下的影响病毒感染哮喘/健康的病人和病人之间使用ICS和ICS-naive病人,实验鼻病毒感染有可能识别机制的易感性增加病毒/细菌感染相关疾病本身和ICS使用。研究也需要调查病毒和细菌感染和发展之间的关系从轻微到严重的哮喘,以及对这些感染宿主免疫力和哮喘的研究进展。
与空气污染,观察期间接触traffic-derived点的前8年生活可以损害肺功能增长(202年必须让我们关注交通有关空气污染的机制,以及可能与工作相关的风险和二手吸烟可能增加哮喘的严重程度。需要追求流行病学研究来找出是否有任何阈值在这方面接触的安全水平。此外,我们需要找出决定容易接触不良后果,细胞和分子机制,并设计和测试预防措施和治疗方法(对于那些特别敏感),污染的问题需要时间控制在源头。exposomics我们需要GWAS和表观遗传研究,这些研究扩展到哮喘特别是,为了更好地了解哮喘易感性增加压力背后像吸烟、职业暴露和交通相关(如。柴油暴露)和其他污染源。
我们需要改进的理解机制的恶化哮喘恶化特别关注氧化应激通路,Th2和non-Th2通路(包括感觉神经的作用)。我们需要确定是否有特定的哮喘endotype高易受污染物影响的结果,我们需要建立治疗(和生活方式的措施,如。饮食)对抗污染对哮喘的影响最敏感的个人素质。
另外的研究需要确定是否直接诱导β2受体激动剂通过由β营,以及增强作用2受体激动剂virus-induction,促炎介质在气道上皮细胞和巨噬细胞,可以解释β的不利影响2受体激动剂在稳定的哮喘和哮喘发作。这些研究应该进行在体外使用人类的主要细胞从哮喘患者和应该使用方法如全基因组转录组或RNA-seq识别所有由β基因表达的上调2受体激动剂。进一步的研究应该测试的假设这些不利影响将通过增加ICS来解决。相似的研究应该进行在活的有机体内在哮喘患者腊八和普利交付独自在治疗剂量和应该使用新方法的示例呼吸道之流体bronchosorption测量的介质,以及气道bec和巨噬细胞基因表达分析。这些研究应该包括β2受体激动剂,β2受体激动剂结合ICS。这样的研究迫切需要更好的通知安全使用这些无处不在的疗法。
一个主要的障碍在我们低估气道重塑的机制是缺乏动物模型可以有效地概括结构性变化。这是由于肺形态学物种之间的差异和大多数的实验协议利用测试作为预防,而不是治疗方法(251年,252年,258年]。因此,重要的是,未来资金应该针对更好的动物模型的发展,不同模型的映射到不同的哮喘表型和小说的发展在体外化验,整合多种细胞类型和模仿内在机械部队发生在航空公司。此外,更多的关注应该指向的贡献小航空公司的改造哮喘、的机制仍不完全定义。
微生物,未来的研究需要建立共生体的范围和变形菌门spp,真菌和其他低呼吸道病原体微生物的正常和哮喘,建立个性的程度,稳定和气道解剖变异的微生物群落,与哮喘的严重程度和持续时间的微生物群,目前治疗,炎症和前瞻性研究的措施在哮喘气道抗生素微生物的影响。进一步研究在临床前模型以及男人需要了解益生菌的作用,益生元,肠道微生物在调节过敏性气道炎症和哮喘。最后,研究调查环境变化的影响,如饮食和微生物群组成,在哮喘恶化的和未来资金应该在这方面引导。务实的方法,比如饮食的改变,有可能迅速被测试和实施,因此代表着在中期内影响哮喘恶化的机会。为实现这一目标,指导资金确保高质量和严格的临床干预研究是必要的。
更好的理解的机制支撑心理和神经因素和哮喘之间的关系结果需要帮助临床护理和了解哮喘的复杂性。心理和后备干预措施的有效性和这类干预措施符合药理战略需要建立,和有效性需要被理解的机制,允许有效的目标交付适当的干预措施正确的病人。患者持续压力需要一个全面的方法和更好的整合的后备战略,和个性化的医学方法要求整体策略包括这些因素。
哮喘急性加重
介绍
哮喘急性加重公认是哮喘发病的主要原因,他们对与哮喘相关的医疗成本做出了巨大贡献,他们负责接受哮喘死亡率(369年]。制药业、学术界和管理机构都承认哮喘急性加重的重要影响和新的哮喘治疗的必要性,具体地址哮喘急性加重的负担(5]。
呼吸道病毒感染导致绝大多数的哮喘发作,然而其他一些因素也导致恶化的风险包括过敏原接触(301年,370年),空气污染371年),细菌感染/复活(118年,372年),嗜酸性粒细胞(373年,374年],总IgE [375年),哮喘严重程度(376年,遗传背景49,159年],湿[377年,温度变化378年],缺乏维生素D [379年,380年)药物依从性(381年),缺乏健康保险(376年和风险感知382年]。事实上,识别其他沉淀剂的哮喘恶化是减少哮喘发病率和医疗利用率的关键。额外的研究哮喘恶化的危险分数可能帮助指导管理哮喘病人的383年,384年]虽然预测住院治疗和/或复发的病人已经经历一个恶化也被检查(385年]。看到图3总结的重要机制参与哮喘急性加重。
哮喘发作:艺术的状态
病毒
成人和儿童呼吸道病毒导致大约80%的哮喘发作。最常见的沉淀剂是鼻病毒,但所有呼吸道病毒可以这样做。呼吸道病毒的作用,实现协同工作分析/与其他刺激包括过敏原和污染物(301年,370年,371年细菌,细菌和非典型也是重要的触发哮喘恶化已经广泛覆盖在最近其他评论386年- - - - - -388年]。
干扰素的抗病毒细胞因子诱导> 300个体基因旨在限制病毒的复制和传播389年]。许多研究报道缺乏I型(β)和III(λ)型干扰素生产bec培养从儿童和成人哮喘,为了应对鼻病毒感染(157年,180年,184年,185年,187年,390年,391年]。研究已经扩展到包括IFN-α,其他病毒/病毒模仿和其它细胞类型包括气道巨噬细胞(185年,392年),外周血单核细胞(300年,393年],血液树突状细胞(394年,395年]。这一缺陷的程度与哮喘严重程度和/或控制(300年),或只在某些哮喘表型,而不是其他人的(396年,397年),需要进一步研究。
受损干扰素反应在哮喘被认为是造成至少部分通过增加表达的负面调节器抑制细胞因子的信号(soc) 1398年]。各种细胞因子il - 4、IL-13 [146年]和TGF-β[399年,400年)可以抑制病毒诱导干扰素在体外然而,这是否仅仅依赖SOCS1还有待建立。此外TLR7(病毒RNA传感器和强有力的interferon-inducer)表达(179年,180年)和功能(401年)据报道缺乏哮喘。进一步研究干扰素机制缺乏哮喘是必需的。
哮喘病人增加干扰素生产不足可能是一个新颖的方法治疗干预治疗病毒诱发哮喘发作。最近,吸入重组IFN-β治疗研究天然感冒在轻中度哮喘患者减少了中度/重度发作,症状和改善肺功能的亚群体中度哮喘患者(402年]。IFN-β是否作为一个抗病毒细胞因子,和/或同样有效是因为敌对的Th2细胞因子通路上的属性(403年,404年目前不清楚。阿奇霉素已被证明,以增加干扰素反应在鼻病毒感染和减少病毒载量在体外(405年]。这个属性的阿奇霉素然而在临床试验中还没有得到证实。
神经功能障碍在哮喘可以放大呼吸道病毒感染406年),但这是一个需要进一步调查确定的程度这是重要的人。
细菌、真菌和微生物
细菌也与哮喘急性加重,特别是典型细菌(支原体和Chlamydophila肺炎)与血清学积极性率高达40 - 60%在一些研究[175年,372年,407年- - - - - -409年),这表明病毒和非典型细菌感染可能增加哮喘发作的风险。
虽然哮喘患者对呼吸道细菌感染的易感性增加(177年,178年,410年),增加文化[致病性呼吸道细菌鉴定运输411年和分子技术91年深度),微生物研究前后哮喘恶化在纵向研究缺乏。在小鼠模型的研究强调了潜在的免疫非典型偏差性质的细菌,有助于促进Th2免疫(412年),哮喘患者受损的干扰素/ Th1反应细菌多糖(185年,186年,188年,189年]。此外,病毒感染损害抗菌先天免疫反应(413年[],增加细菌坚持bec414年]。因此有证据表明呼吸道细菌感染更常见,更严重的哮喘,这病毒感染会增加对细菌感染的易感性。
在< 3岁儿童急性哮喘发作与细菌和病毒感染(118年但是指南建议),不应服用抗生素通常在哮喘急性加重(415年]。成人哮喘急性加重处理telithromycin显示显著减少哮喘的症状,改善肺功能和更快的恢复与安慰剂相比(409年]。然而,急性肝毒性限制telithromycin严重威胁生命的感染。最近的一项研究报道阿奇霉素治疗导致统计或临床显著好处在成人急性哮喘发作,然而,对于每个病人随机,超过10被排除在外,因为他们已经接受了抗生素,因此广泛的抗生素使用预防公司结论被从这个研究[416年]。进一步研究抗生素在成人和儿童,在设定较低的抗生素的使用,需要确定哪些哮喘患者可能受益于抗生素治疗在哮喘发作(417年]。
阿奇霉素治疗急性发作的持续时间减少会在1 - 3岁的孩子418年]。此外,在1 - 6岁儿童复发性严重的下呼吸道感染史(下呼吸道感染),阿奇霉素在早期明显严重呼吸道感染的可能性降低下呼吸道感染(419年]。成人低剂量阿奇霉素预防与exacerbation-prone严重哮喘受试者的6个月显著降低严重的恶化和下呼吸道感染的速度需要抗生素治疗在一个预定义的亚组分析的主题与non-eosinophilic严重哮喘(420年]。进一步研究抗生素在成人和儿童,在仔细表型患者组,需要确定在哮喘患者团体抗生素疗法可以预防哮喘发作。
新兴的证据表明,微生物群可以影响宿主抵抗呼吸道感染的能力(421年),这可能对控制哮喘的发作产生深远影响。进一步研究病毒感染和抗生素治疗的影响422年)对气道微生物群和哮喘发作的危险和严重程度是必要的。
真菌的作用诱发哮喘发作有可能被低估。过敏性支气管肺的曲霉病的发作可能是真菌在起源,然而临床试验很少,和令人失望的结果423年]。流行严重的恶化在夏季也认为可能相关的链格孢属敏化作用和接触424年),而流行有关雷暴的发作可能与花粉和/或真菌暴露敏感个体(425年]。进一步研究真菌的作用在哮喘发作的病因学中是必要的。
过敏原暴露和Th2通路
一个重要的机械过程没有完全理解是病毒感染加剧现有的Th2免疫。哮喘发作住院的风险急剧增加,当过敏原敏化作用和接触发生一起呼吸道病毒感染(301年,370年)和机械的鼻病毒感染的研究在人类和小鼠模型显示pro-Th2诱导细胞因子IL-25 IL-33鼻病毒,因此其余Th2免疫通过增加il - 4、IL-5 IL-13和嗜酸性粒细胞内航空公司(57,58,186年]。人类呼吸道病毒影响多么重要新发现ILC2s很可以理解,但两项研究表明病毒诱导IL-25 IL-33强Th2免疫通过这些细胞上的动作(57,58]。
虽然基于皮质类固醇治疗的影响只在哮喘发作的严重程度中等,anti-Th2生物制剂和ige疗法显示一个令人惊讶的功效[16,18,20.,23]。是否这种附加值就是通过抑制allergen-induced Th2通路,或者影响virus-allergen交互的其他方面(如恢复不足抗病毒免疫(24])与净有益影响病毒诱导哮喘急性加重的结果需要进一步探索。
污染
增加短期污染暴露水平与哮喘急性加重有关:10μg·m−3增加点2.5与急诊和住院治疗426年),而长期接触2增加哮喘住院老年人(427年]。空气污染暴露在低剂量代理直接在气道细胞可能导致哮喘病患者的慢性炎症介质的生产。这些介质的渗透可能导致增加航空公司航空薄壁组织由免疫细胞和变化导致慢性改造(428年]。这可能是负责对其他刺激的阈值降低引起哮喘发作。急性暴露于高水平的空气污染,可能就直接引发哮喘急性加重哮喘个体(429年)通过天生的行动和结构细胞,对适应性免疫系统(和/或操作430年]。
有新兴的证据提供越来越多的空气污染物之间的链接/环境中的过敏原和哮喘症状的恶化431年]。例如,空气污染在医院与增加了呼吸道疾病(432年]。空气污染物之间的协同作用也被建议和过敏原的风险和恶化哮喘(特别是儿童),建议避免一氧化碳暴露的优势(371年,431年]。
许多流行病学研究已经确定了环境污染物气体和空气中哮喘急性加重的危险因素。然而,污染物责任尚不清楚和因果关系往往没有建立。的直接影响是最一致的观测粒子组件生成活性氧诱导的氧化应激和炎症反应(433年]。
饮食和激素
个人与奥拉在哮喘发作的风险增加434年]。我们所知,没有研究评估的影响肥胖的先天和适应性免疫反应在哮喘患者呼吸道病毒。鉴于∼80%的哮喘急性加重(占据435年),体外和人类挑战研究在这一领域可能促进小说预防或治疗策略的发展。
多达20%的孕妇怀孕期间哮喘急性加重哮喘的经验和需要住院治疗上(6%324年]。在怀孕期间哮喘的严重程度可以改变由于外在以及未知的因素。怀孕期间不受控制的哮喘很有可能恶化和以前发作预测急诊怀孕期间(436年),但它的过程是不可预测的,甚至可能不同怀孕(324年]。发作已报告在晚期妊娠早期更频繁。怀孕报道与抗病毒免疫受损的存在(437年)以及缺乏(438年的哮喘。理解的机制,导致恶化哮喘控制怀孕期间有潜力改善不良结果怀孕期间与哮喘控制不佳有关。
解决未满足的需求
虽然人们普遍认为呼吸道感染,尤其是病毒,占绝大多数的哮喘急性加重(大约80%),其他一些因素也可能扮演一个角色。识别这些其他因素是至关重要的,如果我们要减少哮喘发病率和医疗资源利用率。我们不完全了解哮喘恶化的病理生理学机制是防止有效的治疗和预防的发展策略。许多研究项目看到cross-European协作集成数据、工具和技术来探讨相关机制和确定因素在哮喘发挥决定性的作用。类似cross-European合作是现在需要更好地了解哮喘发作的病因和机制。
目前很少有可用的治疗目标呼吸道感染流感或专门的病毒类型。越来越多的证据表明,增加哮喘病人干扰素生产不足可能是一个新颖的治疗干预的目标中病毒诱导哮喘急性加重。此外,尽管有更多的兴趣和活动在发展中病毒抑制剂,抗病毒药物特别没有在哮喘急性加重的模型进行测试,尽管这样的模型存在和出现合适的57]。再次,有效抗病毒药物的不足和及时有效的模型来测试他们的功效必须考虑一个重要的未满足的需求。虽然干扰素治疗是有吸引力的,它可能目标很多病毒流感,这个论点可以扩展到支持使用抗病毒治疗哮喘急性加重。抗病毒治疗的最新进展重要呼吸道病毒已经由其他成员(448年),将不会被系统地综述了这里。写的时候没有抗病毒药物具体试点在哮喘急性加重的模型,尽管证据支持多行病毒的作用最明显的哮喘恶化引发。这些研究迫切需要。
历史上有很多兴趣和活动在发展中病毒抑制剂。小分子和抗体病毒本身或其受体的方法已被开发,或为鼻病毒(目前正在进行的临床试验449年,450年],RSV [451年,452年)和流感(453年,454年]。然而,在应用这些哮喘一直进展缓慢。尚未圆满回答的一个问题是他们的模型应该被测试?而自然感染的研究需要数以百计的科目,因此昂贵和费时,一个有用的替代实验感染模型,只有30科目进行执行。这些已经成功开发了鼻病毒(57,186年),鼻病毒是最重要的病毒引起,迫切需要对这些治疗方法在实验测试鼻病毒的挑战模式使仔细研究的疗效和机制。另一个重要的考虑是哪种类型的病毒株,应该被使用,以及是否可用的实验菌株的行为方式与野生型菌株。这种情况下对鼻病毒是特别重要的。鼻病毒的发现C组(RV-C) [455年,456年],其临床上可能上升最重要的鼻病毒的组织负责大多数哮喘恶化招生(457年- - - - - -459年使其成为一个明确的目标进行抗病毒治疗。有几个关于RV-C路障,然而;这是一个困难的病毒群文化与一个独特的受体(49]。很少有实验室这个专业知识和现在还没有RV-C股票可供人类挑战实验。综上所述,实施抗病毒治疗在哮喘急性加重,同时明确可用的科学证据支持的,是受到几个实际问题,需要进一步融资,仔细的规划和协调学术界和产业界之间要克服。
病毒疫苗也代表一个重要的未满足的需求,与一些呼吸道病毒疫苗完全不可用或可用的时候,不清楚的好处。新的候选疫苗对RSV包括减毒活疫苗疫苗目前正在或已经在临床试验中测试(460年- - - - - -462年]。免疫的小鼠鼻病毒衣壳蛋白(VP0)含有高度保守的区域已被证明诱导可交叉反应的细胞和体液免疫反应,因此,这样的衣壳域可能有用的亚基鼻病毒疫苗的发展(463年]。在同一模型中,鼻病毒VP1疫苗接种也被测试并提供了一些有前景的结果而言,cross-serotype抗体反应为未来的疫苗开发(464年]。进一步研究开发一种有效和广泛cross-serotype保护性疫苗鼻病毒感染是迫切需要的。
普通季节性流感疫苗接种建议哮喘儿童和成人(465年,466年]。2013年Cochrane综述灭活流感疫苗的潜在保护作用得出的结论是,没有数量显著减少,持续时间和严重程度的相关哮喘急性加重哮喘儿童或成人(467年]。然而,儿童接种疫苗并显示更好的症状评分在influenza-positive周(467年]。现在越来越多的证据支持的概念替代流感病毒疫苗的发展战略,这将刺激免疫反应的而非保守柄头域的病毒血凝素(468年,469年]。这样一个通用流感疫苗将允许cross-immunisation对几种流感病毒亚型;然而保护效果还有待证实。
我们了解哮喘恶化的频率和严重程度与底层哮喘endotypes和表型也缺乏。一个重要的网络运行十多年来是美国国立卫生研究院严重哮喘研究项目(SARP),这是致力于研究儿童和成人患有严重哮喘和哮喘endotypes旨在更好地了解与关注分子和细胞过程。受试者参与项目进行详细的描述,包括临床、生理、放射学和基因组评估和调查人员试图探讨相关机制和确定因素,疾病历史上发挥决定性的作用470年]。在欧洲,BIOAIR和严重哮喘U-BIOPRED网络旨在改善我们的理解机制,并提供洞察endotypes或表型如频繁exacerbators [471年),哮喘恶化指标(472年),生物标记(473年和疾病的病理生理学474年]。这些表型需要交叉验证在不同的军团之前他们可以用于定义病人。哮喘表型出现未被广泛研究在各种忽视患者团体包括吸烟者,吸毒者和老年人。集群的识别可以帮助识别患者特别容易患哮喘急性加重。最近努力向这个方向定义表型组在老年患者(475年- - - - - -477年)和试图哮喘发作在吸毒者478年]。最后,还有新诊断技术潜力巨大(尤其是非侵入性技术和生物标志物)开发支持预测(479年),评估和管理哮喘急性加重(480年,481年),在这个领域未来的研究将有助于个性化干预策略。
现有的证据表明,哮喘发作有可能协同的结果和/或添加剂几个因素之间的相互作用。也许最证据是可用于病毒和Th2交互,以及如何这些沉淀在过敏性哮喘急性加重哮喘。还没有研究与一个已知的哮喘表型受损干扰素反应有关,但是大多数研究观察到这一现象在过敏性哮喘(157年,185年,187年,390年,392年,394年]。痰液嗜酸性粒细胞过去有关哮喘恶化风险(482年在培养细胞)和受损IFN-λs负相关(与痰嗜酸细胞增多症185年)和血清免疫球蛋白和il - 4水平切片染色(187年]。从力学上看,证据明确表明,I型和III干扰素和Th2细胞因子可以表现出强大的负调节彼此的表情或动作。IFN-α例如,可以抑制Th2细胞分化在纯粹的T细胞和白细胞混合培养系统404年,483年]。IFN-λ(IL-28)当给航空公司可以抑制在卵白蛋白过敏性气道炎症的一代敏化作用和挑战模型小鼠,这是Th2驱动(403年]。相反,交联FcεR1树突状细胞在流感病毒或病菌的挑战下调节IFN-α[394年,395年];因此整个证据强烈强调许多潜在机制的counter-regulation Th2细胞因子和I型和III干扰素。SOCS1,有趣的是,连接与受损的干扰素Th2诱导负监管机构在气道上皮细胞,与血清IgE [398年]。还有很多学习如何引发哮喘急性加重,包括如何巧妙的潜在病理生理学哮喘影响另一个侮辱或刺激。这代表一个未满足的需求。病原体之间的交互感应、环境微生物群在哮喘急性加重和遗传学可能同样重要的角色,未来的研究应该探索non-Th2通路和其他进程包括inflammasome激活在气道重塑和这些过程如何影响类固醇阻力。
进一步的研究调查的有效性大环内酯物(包括衍生品和没有抗生素属性)和其他抗生素治疗和预防成人和儿童哮喘急性加重的设置较低的抗生素使用情况,研究包括分层血液/痰细胞计数,是必需的。进一步的研究调查的影响病毒感染微生物的次生干扰在成人和儿童哮喘发作显然是必要的,以及研究调查机制受损宿主防御细菌感染的哮喘。
治疗哮喘急性加重构成主要突出挑战。鉴于危险信号的生成在恶化,ilc的alarmins和发作需要澄清。理解这些新角色的ILC人口最终可能导致新的治疗靶点。类似的工作需要在神经元的作用机制和呼吸反射。
污染的作用诱发哮喘发作也不完全理解。多态性在谷胱甘肽S-transferases (GSTM1基因和GSTP1),促进活性氧的清除与呼吸困难和哮喘儿童的呼吸道症状后增加的环境啊3浓度(484年)和一个改变应对相结合(豚草花粉和柴油机尾气颗粒接触485年]。先天免疫反应的哮喘患者感染是如何被空气污染也应该改变进行了研究。进一步研究分析基因多态性的影响可以预测哮喘病人,将受益于抗氧化补充剂会感兴趣的。
患者急性加重的风险可以通过可行的临床策略,确定与恶化预防战略目标来改善恶化的结果。心理和行为因素,例如药物滥用486年),可能会增加恶化风险,可能有义务干预,尽管这种风险增加机制并不完全了解。
摘要和结论
哮喘研究比前一次有崇高的目标,我们现在的目标是预防疾病发生,治愈它当它发生时,如果这是不可能的,治疗和控制哮喘,防止发展为严重的疾病,以及预防和治疗急性哮喘发作。还有一个重点学习机制在不同的哮喘表型,包括过敏性和non-atopic哮喘,所以新疗法可以针对最好最合适的表型。
这种分析可用的文学哮喘机制描述了哮喘研究最重要的未满足的需求,提出了如何解决这些。分层为哮喘发作、发展稳定的哮喘,和哮喘急性加重允许识别在哮喘的连续性研究未来的努力需要指示,指示将受益,这样的努力会在多大程度上对哮喘患者的影响。我们回顾文献和与同事们讨论明确指出许多重要的未满足的需求。最重要的机制参与哮喘的发病、哮喘和哮喘恶化进展和支持性证据的强度机理总结表1。最重要的方法或技术要求实益对哮喘的影响研究归纳了在未来几年表2。关键未满足的需求了解哮喘的机制,我们已经确定了中列出表3和绘画的代表图1- - - - - -3。这些是未来投资的主要领域是需要推动哮喘研究预防哮喘发展中加快进展,在控制和治疗建立哮喘,在预防和治疗哮喘和与它们相关的发病率和死亡率。
首先,我们已经表明,研究哮喘发病存在一些缺点在研究工作。重要的是,这是一个领域,如果解决,可以有最大的影响,在短期和长期的预防哮喘发生在第一个地方。我们需要更好地了解过敏性和非过敏性哮喘的发作,包括空气污染的作用。新模式的发展,新的取样方法,研究和构建高效,协作计划将提供新的信息从长远来看,随着时间的推移,新的哮喘治疗靶点。资助这个地区哮喘研究修改这些不足应该因此被视为一个长期的命题。然而,也有更直接的目标实现。新疫苗和抗病毒药物的研究,或应用程序的现有功能确定病毒是否与哮喘预防哮喘发作可能导致令人兴奋的机遇。甚至在婴幼儿呼吸道病毒感染减少20%可能拥有巨大的金融影响与哮喘相关的医疗负担。预防急性呼吸道病毒感染可以防止喘息,或许过敏敏化作用和哮喘发作。资助这项研究将短期收益,作为抗病毒药物已经在II期和III期(RSV),必须应用于正确的人口风险最高和最优年龄窗口在临床试验中。 For rhinovirus the prospects of pathway to impact are further away, as anti-viral programmes are still in development. However vaccine candidates while still experimental, do hold promise and need to be prioritised.
瞄准机制发展稳定的哮喘严重疾病需要更多的基础研究加速发展的更全面的一系列疾病修饰治疗更好的解决严重抗哮喘治疗的需要。不同endotypes和表型的研究应该包括哮喘和具体机制应该包括神经通路,气道重塑和哮喘治疗的替代的不利影响。这样的项目的长期前景将会达到更好的哮喘控制更好的有针对性的新颖的治疗方法,以减少发展为重症哮喘和治愈哮喘。其他领域需要更多的研究包括疾病的作用,更好的临床定义组和模型,也方面的微生物和bacteria-virus交互,一起与污染物的相互作用。最后这两个主题将从基础研究包括新的特别受益在体外和在活的有机体内模型。这些领域资金的价值应该被视为一个长期的命题,最初的目的是开发模型和技术,并应用他们获得新的疾病的见解,这最终将导致新的治疗目标或代理。
哮喘急性加重导致主要的发病率,死亡率和医疗保健费用。需要更多的研究资金流向抗病毒治疗和疫苗研发项目受益哮喘急性加重,这有一个明确的病毒病原学。资金也需要针对开发更好的临床前模型的病毒感染,病毒感染之间的交互、过敏原和呼吸道微生物研究恶化机制。主要的重点是人类挑战的发展模式与病毒、哮喘过敏原和污染物,使小说的识别机制的疾病导致新的治疗策略。人类挑战的发展模式也将允许早期的概念和机制研究发展项目证明预防/治疗急性加重的新治疗方法。资金还需要优先机制有更好的了解,病毒和细菌感染的易感性增加哮喘和更好地识别endotypes和哮喘的表型这些特定机制适用。还需要更多的研究来更好地理解Th2通路之间的交互和抗病毒免疫的恶化发病机理。
总之,本文描述了一个引人注目的图片在哮喘的未满足的需求。研究人员、资助者和制药行业需要共同努力解决这些重要的重点预防,治疗,最终治愈哮喘。
披露的信息
补充材料
M.G. Belvisierj - 02448 - 2016 - _belvisi
K.F.涌erj - 02448 - 2016 - _chung
核磁共振爱德华兹erj - 02448 - 2016 - _edwards_m
S.L.约翰斯顿erj - 02448 - 2016 - _johnston
r .附近地区erj - 02448 - 2016 - _lutter
j .南部erj - 02448 - 2016 - _schwarze
c . Skevakierj - 02448 - 2016 - _skevaki
确认
除了这些列为作者在标题页,下面的人的成员EARIP WP2工作组并导致了写作和修改的手稿:伊恩•爱德考克伦敦帝国理工学院、伦敦、英国;Cezmi Akdis,苏黎世大学医学院,苏黎世瑞士;伊丽莎白•贝尔、呼吸道医学系、学术医学中心大学的阿姆斯特丹,阿姆斯特丹,荷兰;Jean Bousquet大学医院,蒙彼利埃,MACVIA-LR中心les疾病Chroniques倒联合国Vieillissement Actif隆多,EIP-AHA参考网站,法国;安十Brinke,肺系疾病,医学中心吕伐登,吕伐登,荷兰;家伙Brusselle,呼吸医学系,转化研究实验室的阻塞性肺疾病,根特大学医院,根特,比利时;Sven-Erik Dahlen、实验性哮喘和过敏研究、环境医学研究所卡罗林斯卡医学院,斯德哥尔摩,瑞典;姆也有,英国南安普顿大学医院的信任,;米娜Gaga, 7日呼吸医学部门和哮喘中心,雅典胸部医院“Sotiria”,雅典,希腊。路易斯•Garcia-Marcos Arrixaca大学儿童医院,穆尔西亚大学西班牙; Pieter Hiemstra, Department of Pulmonology, Leiden University Medical Center, Leiden, the Netherlands; Enrico Heffler, Unit of Respiratory Medicine and Allergology, Department of Clinical and Experimental Medicine, Azienda Ospedaliero Universitaria Policlinico–Vittorio Emanuele Hospital, University of Catania, Catania, Italy; Stephen Holgate, Southampton General Hospital, Southampton, UK; Maciek Kupczyk, Medical University of Łódź, Poland; Clare Lloyd, Imperial College London, London, UK; Jane Lucas, Clinical and Experimental Sciences, Faculty of Medicine, University of Southampton, Southampton, UK; Antoine Magnan, Service de pneumologie, L'institut du thorax, CHU Nantes, Nantes, France; Thomas Martin, Novartis Pharmaceuticals, USA; David Myles, GlaxoSmithKline, UK; Clive Page, Sackler Institute of Pulmonary Pharmacology, King's College London UK; Susanna Palkonen, EFA, Belgium; Nikos Papadopoulos, University of Manchester, UK; Alberto Papi, University of Ferrara; Pippa Powell, European Lung Foundation, UK; John Riley, GlaxoSmithKline, UK; Ian Sayers, Division of Respiratory Medicine, University of Nottingham, Nottingham, UK; Antonio Spanevello, Pneumology Unit, Fondazione Maugeri, IRCCS, Tradale, Department of Clinical and Experimental Medicine, University of Insubria, Varese, Italy; Peter Sterk, Department of Respiratory Medicine, Amsterdam, Academic Medical Centre, University of Amsterdam, the Netherlands; Paraskevi Xepapadaki, Allergy Department, 2nd Pediatric Clinic, National and Kapodistrian University of Athens, Greece; Craig Wheelock, Department of Medical Biochemistry and Biophysics, Division of Physiological Chemistry 2, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden.
脚注
支持声明:欧洲哮喘研究和创新伙伴关系(EARIP)资助下欧盟第七框架计划,授予协议602077。资金信息,本文一直存放在Crossref资助者注册表。
利益冲突:披露可以找到与这篇文章www.qdcxjkg.com
- 收到了2016年12月14日。
- 接受2017年3月13日。
- 版权©2017人队
引用
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵