文摘
大型研究bedaquiline用于治疗耐多药(MDR)和广泛耐药结核病(xdr - tb)是缺乏。本研究旨在评估bedaquiline-containing方案的安全性和有效性在一个大的回顾性观察研究,在五大洲的25个中心和15个国家。
428年culture-confirmed耐多药结核病例进行分析(男性61.5%;22.1%的hiv阳性,45.6%的xdr - tb)。耐多药结核病病例住院中位数(四分位范围(差))179(92 - 280)天,暴露于bedaquiline 168(86 - 180)天。治疗方案包括等linezolid,莫西沙星,氯法齐明,碳青霉烯(82.0%、58.4%、52.6%和15.3%的情况下,分别)。
在耐多药结核病例痰涂片和培养转化率分别为63.6%和30.1%,分别在30天内,81.1%和56.7%,分别为60天;90天的分别为85.5%和80.5%,88.7%和91.2%,分别在治疗。中位数(差)涂片和文化转换是34(30 - 60)天,60天(33 - 90)天。247 culture-confirmed完成治疗耐多药结核病例,71.3%取得了成功(62.4%治愈;8.9%完成治疗),13.4%死亡,7.3%的违约和7.7%的失败。Bedaquiline中断是由于不良事件在5.8%的情况下。一例死亡,心电图异常,可能是non-bedaquiline相关。
Bedaquiline-containing方案不同的非实验条件下实现高转换和成功率。
文摘
Bedaquiline是安全有效的治疗耐多药和广泛耐药结核患者http://ow.ly/6MWK30adHkw
介绍
480年000例耐多药结核病(mdr - tb)和100年000例rifampicin-resistant (RR)一样,有资格获得耐多药结核病治疗是由世界卫生组织(世卫组织)估计,发生在2015年,有250 000人死亡(1]。超过一半的估计耐多药结核病例发生在印度、中国、俄罗斯和其他前苏联国家,以及在南非(1]。在全球范围内,∼10%的耐多药结核菌株符合标准定义广泛耐药(XDR)一样(抵抗任何氟喹诺酮类和至少一个二线注射药物)(1,2]。
治疗耐多药和广泛耐药结核是漫长的、昂贵的和以高速率的不良事件3- - - - - -15]。识别的主要困难是至少四个活跃的药物,以设计一个有效的方案3,5,7,10,11]。
之前逐步方法基于层次使用的一线和二线抗结核药物分为五组最近修改的。药物的新分类包括四组(A:氟喹诺酮类原料药;B:二线注射制剂;C:其他二线的核心代理商;和D:附加代理,细分为子组D1, D2和D3) [5]。
两种可用的新药物,delamanid [12- - - - - -14]和bedaquiline [15- - - - - -22),加上一些特制药物(linezolid [7,23- - - - - -26),碳青霉烯(27- - - - - -31日和氯法齐明32- - - - - -34)等(35,36)目前正在进行的科学讨论的关键所在。
可用的信息今天bedaquiline仍局限于第二阶段研究和小型个人组治疗在临床试验条件下,最大不超过233名患者的研究报告(15- - - - - -21,37]。特别是,在这个当下,没有学习效率上的尺寸告诉我们,bedaquiline的安全性和耐受性,在不同的大洲和规划条件。
鉴于bedaquiline的担忧在不良事件(特别是QT延长,潜在的风险最高,当添加到氟喹诺酮类原料药莫西沙星,左氧氟沙星和oflofloxacin氯法齐明,delamanid和美沙酮,等等),额外的证据对其安全,除了登记提供的试验,是急需的38- - - - - -40]。
最近,结核病参考中心属于国际Bedaquiline研究小组(一个网络融合中心属于国际碳青霉烯研究组织(国际)29日- - - - - -31日)和《欧洲呼吸协会(188bet官网地址人)/ Asociacion上面de Torax (ALAT)和巴西社会呼吸医学合作项目(41,42),协调的结核病人治疗)进行了观察研究合作中心的贡献bedaquiline在背景方案(按照指南)在治疗耐多药和广泛耐药结核病例。
本研究的目的是评估安全、耐受性和有效性的bedaquiline背景方案在大型多中心的耐多药和广泛耐药结核患者在不同条件下(编程、扩展访问但不招募实验研究)。
材料和方法
本研究方法论的方法采用类似于以前的国际研究中描述(29日- - - - - -31日]。25个耐多药结核病参考中心位于15个国家在非洲,亚洲,西欧和东欧,大洋洲和美国南部(阿根廷、澳大利亚维多利亚州,白俄罗斯、比利时、希腊、印度、意大利、荷兰、秘鲁、葡萄牙、俄罗斯联邦(阿尔汉格尔斯克的和莫斯科城市),南非,西班牙,瑞典和英国)回顾性收集数据RR-TB和culture-confirmed耐多药结核病患者≥15岁(图1和在线补充表S1)。
一个耐多药结核病病例定义为个体与结核疾病所致结核分枝杆菌菌株的表型至少对异烟肼和利福平。RR-TB病例的诊断使用爱视宝MTB / RIF(美国造父变星,桑尼维尔CA)以线性探针分析作为补充。广泛耐药结核病例是由于MDR是那些疾病结核分枝杆菌菌株用额外的抵抗任何氟喹诺酮类和一个二线注射药物(即。阿米卡星、卷曲霉素、卡那霉素)[1,5]。
患者开始治疗之间的2008年1月1日和8月30日,2016年连续进入基于他们接触bedaquiline在强化和延续阶段。我们只包括在这项研究中患者暴露于bedaquiline-containing方案,不考虑接触。条件是bedaquiline添加在最后一个疗程的设计。
一个个性化结核方案管理后药敏测试的结果(DST)由外部质量有保证的实验室(29日- - - - - -31日]。RR-TB病例管理根据国家指导方针在各自国家(如。(南非)43]。
医生是免费的开出相应的抗结核治疗获得最好的设置和方案,因此,没有特定的协议或方法超出当地指南之后。
Bedaquiline在推荐剂量的服用400毫克每天一次14天,然后200毫克为22周每周3次。规定的程序性条件下,扩展访问和富有同情心的使用,但不是实验协议下的临床试验。不良事件归因于bedaquiline或到另一个特定的药物由当地主治医生和当地团队(支持当地的结核病consilium,可用),没有任何标准化的协议或记录级别确定的因果关联。不良事件的严重程度的标准化的分类是不习惯。
一个标准化的特别的电子表单被用来收集流行病学(即。年龄;出生地和住所;性;从结核病高发国家)和流动状态,临床(即。心脏和甲状腺疾病;艾滋病毒检测;艾滋病毒感染状态;艾滋病药物的管理;以前的结核病诊断和治疗;以前的治疗结果;放射性的发现;结核病治疗和相关不良事件;接触时间bedaquiline、delamanid linezolid或碳青霉烯;辅助手术; sputum smear and culture positivity at baseline; and during treatment at 30, 60 and 90 days, time to sputum smear and culture conversion; WHO treatment outcomes; and duration of hospital stay) and microbiological (即。DST结果)来自医疗记录的数据。文化转化率计算,包括分子患者消极的文化,并在分母上完成治疗的患者包括失败,但不包括死亡和违约的结果。
最新的结果定义了在2013年和2008年我们的第一组是治疗,结果我们一直“默认”而不是“失访”[5]。
对治疗结果的分析,subanalysis耐多药结核病患者开始治疗之前12月31日,2014年执行,以包括那些能够配合完成治疗和治疗的定义根据世界卫生组织的指导方针在耐多药结核病治疗(5]。
均匀和标准化方法DST是不可能在所有的临床中心。阻力计算的百分比报告根据病例数检测(分母)和病例数对(分子)特定的药物。
伦理批准临床资料的回顾性收集获得的协调中心。参与这项研究要求授权中心治疗的病人根据国家立法,而且,因此,签署了同意书和病人的主治医生。
的地图图1创建使用rworldmap包(www.r-project.org) [44]。
定性和定量变量概括使用百分比和中位数(四分位范围(差))。卡方或Fisher精确测试被用来比较定性变量,和Mann-Whitney测试被用来统计比较定量变量。
的假定值< 0.05被认为是具有统计学意义。进行了统计计算使用占据13.0(美国StataCorp、大学城、TX)。
结果
病人的特点
患者的人口统计学、流行病学和临床特点总结表1和图1;安全性和耐受性bedaquiline-containing方案的信息表2;结果和治疗结果表3和4。428 culture-confirmed耐多药结核病患者(图1和在线补充表S1)。最普遍的性别群体是男性(n = 263, 61.5%)和(差)的年龄中值为35(27-44)年。的特点,总结了428 culture-confirmed耐多药结核病患者表1。有45(10.5%)来自结核发病率高的国家的移民结核发病率较低。
艾滋病毒合并感染患者的比例是22.1%;他们的值(差)CD4细胞计数是269(168 - 470)细胞·毫米−3和大多数(n = 92, 97.9%)接受抗逆转录病毒治疗。艾滋病毒合并感染患病率在非洲、东欧和剩下的设置是88(46.3%)190,0(0%)的85年150和6(7.1%),分别为。
426年被诊断为肺结核428例(99.5%);肺外的位置在腹部和神经系统(n = 2)。痰涂片和培养阳性病例的比例分别为72.1%和98.4%,分别。
只有不到一半的患者受到广泛耐药结核(195/428,45.6%),与一个值(差)的药物抗性3 (1 - 5)。总的来说,334(78.0%),428例在先前接受过结核病。
耐药性的流行是如下:链霉素185(94.4%)、145(70.4%)、吡嗪酰胺氟喹诺酮类原料药267(64.5%)、131年阿米卡星(44.4%)、127年卷曲霉素(41.6%)、179年卡那霉素(59.3%)、135(59.7%)、乙硫异烟胺para-aminosalicylic酸70(35.7%)、186年linezolid 4(10.5%)、乙胺丁醇(77.5%)和环丝氨酸20 (12.3%)。
治疗方案包括linezolid(82.0%)、氯法齐明(52.6%)、莫西沙星(58.4%)、二线注射剂(45.8%),碳青霉烯(15.3%)、氧氟沙星(1.6%)。
中值(差)的行政采购延迟bedaquiline 8(0-60)天。
患者接触到bedaquiline值(差)的168(86 - 180)天(表2)。5个(1.2%)患者接受了治疗delamanid和bedaquiline。辅助手术治疗55例(13%)情况下执行。
中值(差范围)治疗持续时间的人群是18(10-22)个月。
不良事件
大多数报告的不良事件是恶心、周围神经病变和otovestibular毒性。不良事件可能归因于bedaquiline在80年报道的413例(19.4%)提供这些信息(表2)。
特别是,51例(11.9%)的428名患者停止bedaquiline(25(5.8%)不良事件报告的人);这些永久26(51%)这样做。
虽然我们没有确切的信息有多少病人打断bedaquiline由于Fridericia-corrected QT间隔(QTcF)增加,24(9.7%)的247个病人经历了QTcF延长> 500 ms。
一个病人开始bedaquiline基线QTcF 553 ms,然后下降到536 ms在4周和8周后554毫秒。第二个病人,一个基线QTcF 352 ms,增加了瞬态(510 3)周女士随后下降(358 ms在星期4);她是克罗地亚共和国在家里按她的要求。她没有在任何时候心律失常,没有证据表明她的死是与心血管事件有关。她取得了痰转换在她死之前(涂片和文化)。
图2总结QTcF区间的中值和时间趋势的队列前12周的治疗。
中位数(差)之间的接触bedaquiline 26永久中断治疗的患者是69(27.5 -135)天,和85.5(44.3 -160)天33名患者死亡。
33病人死亡,19日我们有QT信息(57.6%),且只有一个病人一个基线QT > 500 ms。在随访这些与正常QT基线显示增加> 500 ms。
根据信息,一个案件33人死亡的心电图异常。bedaquiline治疗期间病人测量单个QTcF > 450 ms,但< 500 ms。据报道,这个病人死前2天抱怨的初级卫生保健中心的弱点。协调中心建议图血液电解质分析,发现低钾血症。因此,病人被转移到地方医院,心电图显示心室过早复杂二联,然后逆转心脏骤停。他用bedaquiline 131天的治疗后死亡。最后的心电图显示QTcF < 450 ms。因此,bedaquiline使用和致命的心律失常之间的关系似乎不太可能修订后病人的临床和心电图的历史。
此外,104(29.9%)接受linezolid报告348例不良事件归因于由主治医生这种药物;16(27.6%)58人(为谁最终的治疗效果是可用的)永久linezolid停止。
痰液转换和治疗结果
痰涂片和培养转化率分别为63.6%和30.1%,分别为30天;在60天内分别为81.1%和56.7%;90天的分别为85.5%和80.5%,88.7%和91.2%,分别在耐多药结核病治疗分别(完成的)。中位数(差)痰涂片和培养时间转换34 30 - 60天,60(33 - 90)天,分别是(图3)。
247 culture-confirmed完成治疗的耐多药结核病例,71.3%达到成功完成治疗治愈(62.4%和8.9%),13.4%死亡,7.3%的违约和7.7%的失败(表3)。130名患者初始治疗的治疗结果在12月31日之前,2014报告表3。
痰涂片和培养转化率的治疗没有显著不同的XDR -和耐多药结核病例(p = 0.73和0.96,分别)。
治疗耐多药和广泛耐药结核患者的成功率在东欧和其他设置高于在非洲;表4总结了治疗结果队列。
讨论
本研究的目的是回顾性评估有效性、安全性和耐受性bedaquiline-containing方案在大型观测的耐多药和广泛耐药结核患者在不同条件下(编程、扩展访问但不招募实验研究)。
据我们所知,这是最大的研究描述如何安全,耐受性良好、有效bedaquiline在背景方案和第一个在科学文献中报道的临床前试验使用bedaquiline治疗耐多药和广泛耐药结核的病人在五大洲。
相比,个别病人数据分析上的数据(在那里有43%成功的xdr - tb) (3),在我们bedaquiline-treated广泛耐药结核组的成功率是71.3%。
在阶段2双盲、随机对照试验研究iacon等。(16中位数时间79年文化转换bedaquiline-treated耐多药结核病患者是83天;相比之下,我们的中位时间60天。在这项研究中,Diacon等。24周的文化转换结束时为79%,在120周为58%与在我们的研究中,91.7%的治疗,治愈率分别为58%和62.4%,分别为(16]。关于有效性,尽管很难bedaquiline属性,我们可以报告bedaquiline-containing方案实现文化转化率> 90%的治疗和治疗成功率> 70%(76.7%只计算开始治疗的患者在12月31日之前,2014),高于其他耐多药结核病组中观察到(3,15,17]。
Pym等。(15)进行第二阶段试验来评估233年bedaquiline患者的安全性和有效性;文化转换被认为在72.2%在120周,8.6%的患者停止治疗,6.9%的患者死亡(15]。
在安全方面,在研究Diaconet al。(16),13%的患者bedaquiline组(10 79年去世与两个81在安慰剂组)与一个非常类似的33(13.4%)的247可评价的结果在我们的队列。
最常见的不良事件在我们的研究中被恶心(31.5%)、otovestibular毒性(23.3%),周围神经病变(23.3%)、呕吐(21.2%)、贫血(20.9%)和关节痛(20.4%),他们的频率被略低于那些在许可描述研究Diacon等。关节痛呕吐恶心(41%,29%,37%)(17]。重要的是,在这项研究中,Diaconet al。不良事件的比例在治疗组相似与安慰剂的病人,这表明他们可能由于背景方案。在这种背景下,其他二线药物,如氟喹诺酮类原料药或氯法齐明可能导致cardiologic或其他不良事件(10,11,32),并邀请谨慎和心电图监测。
我们的研究结果表明,总体来说,bedaquiline-containing方案实现相对更高比例的治疗成功率相对较低比例的不良事件在不同的设置比先前描述的那样,尽管一个标准化的方法对不良事件的通知是没有实现在不同的设置(漏报的风险)。
值得注意的是,文化的转化率高于报道军团相似程度的疾病严重程度,随着时间的推移,痰涂片和培养转换在可比军团所观察到的相同或更早;治疗成功的比例较高,不良结果的百分比(死亡或失败)低于现有研究中发现匹配的疾病严重程度;由于bedaquiline不良事件导致的中断药物相对少见(5.8%)(10,11]。
我们的研究证实,bedaquiline-containing方案是有效的,这一事实证明了相当多的患者接受救助方案由于先前的治疗失败,不利的电阻剖面、毒性或所有三个。
大组患者不同的临床前试验条件在全球范围内加强了先前的调查结果,bedaquiline耐受性良好,不良事件可能比此前认为的那么普遍。
热情在bedaquiline delamanid受到影响后的潜在毒性的担忧。新药都与QT延长有关,这可能导致心律失常和猝死,一个主要原因为什么他们的组合没有被推荐。此外,新的药物可能与氟喹诺酮类和氯法齐明,都知道延长QT间隔。许多药物与QT-prolonging潜在的特定角色(和他们的总和或协同效应)仍然需要完全理解。
QT延长发生在9.7%的患者;中断bedaquiline由于不良事件发生在25例(5.8%)患者。
虽然QT间隔的信息是可用在64%的情况下,和他们的时间评估不是标准化的,似乎大多数情况下死亡原因non-heart-related。更准确的评估不良事件(从数据收集到详细的临床研究)将允许评估QT延长和死亡之间的关系。不幸的是,我们的数据没有标准化,因此异构。
密切监测药品安全应该得到广泛实施,特别是对罕见的不良事件。全面、群体药物在上市后监测阶段可能会允许一个更好的安全性和耐受性方面更好的评估bedaquiline,单独或结合其他潜在cardiotoxic抗结核药物(45]。
实现活动性结核病药品安全监控和管理的重要性当bedaquiline用于以编程方式不能过分强调45]。
我们强调使用的重要性,在未来的研究中,一个标准化的心电图监测协议允许排除国米和测量单日可变性高职院校学前教育专业。出于研究的目的,24小时霍尔特监测可能是最好的策略。评估药物的真正影响高职院校学前教育专业显然,这不是可行的程序性条件下。
这项研究的优势是大型队列,包含几个国家的情况下(如7.7%的病人接受bedaquiline在英国100%的bedaquiline-treated患者在阿根廷,澳大利亚维多利亚(状态),希腊、秘鲁、俄罗斯联邦(阿尔汉格尔斯克的州)和西班牙)和详细的从参与收集的信息中心。大样本大小允许治疗结果的比较从不同设置的第一次。
一些变量,如有抗性的模式,先前的抗结核治疗周期和艾滋病seroprevalence数量之间的不同设置参与这项研究。
然而,观察性研究和回顾性设计有内在的局限性(最近的准则变化,不同的资源设置,不同的保健和标准数据集差异),所以研究结果需要更大的随机对照临床试验证实了和精心设计的前瞻性观察性研究。
此外,几个来源的偏见可能会混淆结果的可靠性:失踪的随机选择的病人,招募了地理环境之间的异质性,不同级别的收集数据的完整性(尤其是不良事件和严重程度),nonstandardised DST方法几个药物,背景方案之间的差异随着时间的推移,不同的国家(主要是后一代氟喹诺酮类原料药),不同结核病/艾滋病毒合并感染的患病率和可用性的抗逆转录病毒药物。
的有效性bedaquiline可能高估了,由于添加剂和/或协同其他有效药物(所扮演的角色如。碳青霉烯、linezolid等)(7,23- - - - - -25,27- - - - - -31日]。新的实验研究应该实现评估bedaquiline的关键作用,以及delamanid,新组合疗法。
不同的操作程序采用不同的设置,以及异构耐药模式,可能低估了bedaquiline-containing方案的真正好处。
然而,分层分析使我们能够更好地评估相关的非均质性时间和地理因素。这个观察研究允许临床医生提供的新信息管理难治性结核病例在程序性条件为了更好地理解如何使用bedaquiline以防所需的最小数量的活跃的药物设计缺乏一个有效的方案1,5,11]。
尽管新化合物很快就会成为可用于支持走向消灭结核病(46),这项研究证实了“核心药物”的特点bedaquiline管理耐多药和广泛耐药结核病例甚至在现场条件,并最终用于未来的新设计的抗结核治疗方案。
虽然是至关重要的在难治性病例,建议使用bedaquiline谁指导应遵循勤勉地为了限制bedaquiline-resistant的出现和传播结核分枝杆菌菌株。
补充材料
披露的信息
补充材料
应该Akkermanerj - 00387 - 2017 - _akkerman
路易吉Codecasaerj - 00387 - 2017 - _codecasa
mc。Payenerj - 00387 - 2017 - _payen
大肠Pontalierj - 00387 - 2017 - _pontali
确认
作者要感谢克里Uebel(自由州大学,布隆方丹,南非)支持这项研究。
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
本文获得芝加哥商品交易所认证通过回答问题。你会发现这些www.qdcxjkg.com/journal/cme
利益冲突:披露可以找到与这篇文章www.qdcxjkg.com
作者独自一人负责发布和他们所表达的见解不一定代表他们的决策和政策机构。
- 收到了2017年2月23日。
- 接受2017年3月16日。
- 版权©2017人队