文摘
新的研究使我们担忧关于长期使用大环内酯物的原因http://ow.ly/g4Ap30b3lp3
长期低剂量大环内酯物使用正迅速成为标准治疗各种炎症性肺部疾病。在囊性纤维化(CF), 2014年度报告的欧洲囊性纤维化注册表(1)表明,大环内酯类的使用是广泛的,从10%的CF患者在奥地利,在西班牙,38%和41%在英国,荷兰法国为44%,48%和62%在摩尔多瓦。大环内酯类因此CF的最常用的疗法在临床实践中(2]。支气管扩张不是由于CF,欧洲支气管扩张的注册中心数据显示,大约有20%的患者接受大环内酯类,增加超过30%在欧洲专家中心(3- - - - - -5]。在慢性阻塞性肺疾病(COPD),长期的大环内酯物治疗尚不普遍,但可能会变得更加的发布更新的2017年全球战略诊断、管理和预防慢性阻塞性肺病(黄金)的报告,现在建议长期低剂量的大环内酯物治疗以防止黄金d类型COPD患者急性加重和频繁发作,尽管triple-inhaled支气管扩张剂和皮质类固醇治疗(6]。
CF的炎症、支气管扩张和许多慢性阻塞性肺病患者中性粒细胞和大环内酯类代表为数不多的治疗方案能够战斗中性粒细胞炎症(7]。然而,大环内酯物受益的机制是激烈辩论。大环内酯类(特别是阿奇霉素)已报告减少中性粒细胞炎症,减少促炎细胞因子的生产,调节粘液生产,抑制由细菌毒力因子的表达包括铜绿假单胞菌(8- - - - - -10]。Cochrane审查CF的长期低剂量的大环内酯物治疗已经显示出改善肺功能(大约4%在1 s (FEV用力呼气量1)),减少了发作的频率和增加患者体重超过6个月的治疗(有一个缺乏明确的数据超过6个月)(11,12]。支气管扩张,3小但确凿的试验显示,减少急性加重的大约50%与相关的生活质量的改善13,14]。
现有证据表明,大环内酯类可能是最有效的患者铜绿假单胞菌这就是大部分的证据在CF (11- - - - - -14]。在支气管扩张,只有随机保佑试验(红霉素与安慰剂)检查可能反应修饰符,显示趋势基线患者更大的好处铜绿假单胞菌(14]。显然很好的应对患者的大环内酯类铜绿假单胞菌一直在的一个主要理由相信大环内酯类的抗炎效应比他们的抗菌效果更重要15]。铜绿假单胞菌被认为是本质上对大环内酯类耐药,展示的最小抑制浓度(麦克风)> 256 mg·L−1在标准增长媒体(16]。它使用multidrug-efflux系统有效地去除细胞(大环内酯类16),因此指南可能表明吸入抗菌素的使用铜绿假单胞菌感染,大环内酯类,尽管他们更易于使用(17]。然而,在2012年,Buycket al。(16)表明,大环内酯类可能杀死铜绿假单胞菌在体外在生理条件下类似的气道。增加的渗透性铜绿假单胞菌外膜是观察当暴露于血清,支气管肺泡灌洗(BAL)流体或RPMI 1640细胞培养基。在这种情况下,足够的抗生素可以进入细胞抑制外膜名叫孔和射流转运蛋白的合成,使大环内酯类抗菌药物生效(16]。
实现信息从标准微生物测试可以误导是一个熟悉的一个领域的慢性呼吸道疾病。众所周知,使用麦克风确定血清肺处理生物时是无益的,特别是当使用的抗菌素吸入达到浓度远高于那些在血清18]。的数量铜绿假单胞菌可能是异构的,不同的殖民地或敏感抗生素产生抗药性(19),因此,患者可能对治疗用抗生素“耐药”在体外。这个我们现在可以添加这一事实大环内酯类(和潜在的其他抗生素)可能表现出完全不同的灵敏度结果取决于所使用的增长媒体。
扩大在这以前的工作,这个问题的欧洲呼吸杂志一份手稿的特性ustafaet al。(20.在他们调查的可能性铜绿假单胞菌对大环内酯类产生耐药性在活的有机体内。毕竟,这是合理的,如果对大环内酯类具有抗菌效果铜绿假单胞菌生物能够产生耐药性。米ustafaet al。(20.)333年临床使用铜绿假单胞菌分离获得的CF患者照顾四个中心在比利时,法国,德国和英国分别。他们的存在macrolide-resistance真核生长在这些“CF隔离”媒体,都没有出现在罹患卫生保健相关肺炎病隔离患者没有暴露于慢性大环内酯物使用。对大环内酯类耐药机制,跨多个种类的细菌,通常是由于射流泵或修改核糖体结合位点的抗生素。在这项研究中,Mustafaet al。(20.)表明,外排泵抑制剂没有反向阻力大环内酯物CF隔离。此外,测序的23 s rRNA随后展示了六种不同的基因突变核糖体目标的大环内酯类,当转变成易分离,导致诱导抗阿奇霉素。这些数据确认铜绿假单胞菌可以获得23 s rRNA基因的突变使其nonsusceptible大环内酯类。直接由患者长期使用阿奇霉素和大环内酯物阻力之间的关系在CF是观察到显著的利物浦流行菌株(20.]。这最终的数据并不出人意料,但重要的是在证明慢性抗生素的使用可能会驱动突变铜绿假单胞菌在现实生活中。
这个实验工作的临床意义是很重要的。它可以不再被认为大环内酯物有效性铜绿假单胞菌是由于抗炎机制,如果大环内酯物影响部分或完全由于抗菌活性,潜在的阻力可能意味着失去发展的大环内酯物有效性。我们检测的能力这是有限的日期,因为大多数的CF研究6个月的持续时间和最长的研究支气管扩张、慢性阻塞性肺病是12个月的时间12- - - - - -15]。CF的初步证据表明,大环内酯类可能确实随着时间失去有效性。年代amsonet al。(21)研究了68例首次减少急性加重的头12个月阿奇霉素治疗,其次是增加发作12个月后恢复到基线水平。这个问题不会消失,呈现给我们的一个关键挑战未来工作涉及大环内酯类。欧洲成人CF人口预计将上升到75%到2025年由于改善生存,而支气管扩张的流行不是因为CF在过去的十年里增加了30%以上,将进一步上升22- - - - - -24]。这些因素,加上近期黄金建议慢性阻塞性肺病,意味着我们可能会看到持续上升,长期的使用大环内酯物治疗。我们需要更长的研究,以确定是否持续治疗大环内酯类提供了持续的好处,或者潜在的阻力导致效率的损失。如果后者是真的,患者可能会停止治疗12个月后产生的效益的治疗负担和副作用。与本研究重点,最近的出版物欧洲呼吸杂志关于慢性阻塞性肺病、支气管扩张的重点强调了需要确定哪些病人从大环内酯物治疗中获益(25,26]。潜在的大环内酯类导致电阻必须认真对待与其他药物之间的相互作用等不利影响心血管效应,听力损失和风险的诱导阻力大环内酯物复合菌群在非结核分枝杆菌(27]。最近的证据表明,大环内酯物合并施打在CF可能抵销吸入妥布霉素的作用,可能通过不同的抗生素耐药性机制(upregulation射流泵所描述的Nicholset al。(28])。这需要仔细选择病人接受大环内酯类。例如,现有的数据表明,吸烟者不应对大环内酯类在慢性阻塞性肺病;然而,其他一些因素已确定(29日,30.]。这应该是解决新研究或二次分析现有的数据集。大环内酯类相对呼吸疗法中是独一无二的,尽管所有个体疗法副作用的风险,大环内酯类也呈现出对社会的威胁抗菌素耐药性的传播。进一步的研究由穆斯塔法等et al。如果我们需要理解的程度和临床意义macrolide-induced抗性的发展。
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补充材料
j·d·查尔默斯erj - 00689 - 2017 - _chalmers
脚注
利益冲突:披露可以找到与这篇文章www.qdcxjkg.com
- 收到了2017年4月2日。
- 接受2017年4月3日。
- 版权©2017人队