抽象的
越来越多的证据支持扩大bedaquiline的引入,作为优化治疗方案的一部分http://ow.ly/JCEV30aPLmq
经过严格的监管机构首次批准5年,BEDaquiline在治疗多药结核(MDR-TB)和广泛的耐药结核(XDR-TB)中的作用是很好的成熟,并通过现有的指导确认。然而,在许多方面,全球介绍Bedaquiline可能几乎不能被视为成功。
Bedaquiline是一家属于二芳基喹啉家族的创新化合物,于2005年开发[1,并分别于2012年和2013年获得美国食品药品监督管理局(fda)和欧洲药品管理局(European Medicines Agency)的批准。当将bedaquiline加入一个优化的耐多药结核病方案时,两项IIb期临床试验的结果显示了有希望的结果[2- - - - - -5),并给耐药结核病治疗等领域带来了新的希望,而该领域已经几十年没有出现任何相关创新。然而,除了少数国家在早期规划引入bedaqueline方面处于领先地位[6,但这种药物在全球的推广还不够。根据耐药结核病扩大治疗行动小组(DR-TB STAT)的一份报告,2017年3月之前,全球据报接受bedaquiline治疗的患者不超过8195人,其中大多数(59.6%)仅在一个国家——南非接受治疗[7].这些数字之间的不成比例和对床单的需求是引人注目的:根据多期面研究提供的估计,包括来自世界卫生组织(世卫组织)欧洲和非洲地区的MDR-TB患者,大约三分之一的患者将有资格获得基于耐药标准用Bedaquiline治疗[8].此外,如世卫组织最近更新的关于使用bedaquiline的建议所建议的,如果我们包括那些具有不良结果的基线风险因素的患者,符合条件的患者比例超过所有病例的三分之二[9].
不幸的是,bedaquiline引入的缓慢步伐并没有阻止耐药菌株的出现[10- - - - - -12].尽管在抗菌素化疗的历史中,新抗生素的引入不可避免地带来了耐药性,但目前使用bedaquiline的一些实践可能会增加耐药性选择的风险[13].在大多数情况下,Bedaquiline用于24周作为常规方案的组成部分,通常持续20-24个月。制造商根据临床试验提供的证据,建议制造商的标准化持续时间,其中临床试验提供了24周的诊断。本建议书不考虑个体MDR-TB患者的具体需求。在没有可用治疗方法的情况下,Bedaquiline治疗的中断可能导致施用不可接受的弱方案。最近的一项研究证实了这些问题:在该研究中,近20%的53名MDR-TB患者占含有Bedaquiline的方案的痰液培养转化的患者,在24周中打断床蛋白处理后经历了阳性培养物的逆转14].此外,目前的建议警告不要同时使用新药物bedaquiline和delamanid,理由是缺乏证据和潜在的协同增加QT间期延长。即使是基于可以理解的安全考虑,在这种情况下过分谨慎也可能导致将预防心脏毒性的虚拟风险置于与耐药结核病相关的死亡风险之上。的确,bedaquiline和delamanid的联合可能是有效治疗具有晚期耐药模式或对多种药物不耐受的广泛耐药结核病例的唯一机会。从bedaquiline到delamanid,经过建议的6个月的洗脱期后,连续使用新药,违背了抗结核治疗的原则,并可能增加获得耐药性的风险。如一例在治疗过程中先后出现对贝达奎林和德拉曼耐药的病例报告[12,15,16].
全球进入Bedaquiline的缺点被可用证据的缺乏反映了[17,18].仅发布包括至少10名患者的几个治疗队列(包括日期)[19- - - - - -23,只有一个报告了治疗结果[24].到目前为止,在一个小队列和一个病例报告中描述了贝达奎林延长治疗时间[24,25],仅有2例报告同时使用bedaquiline和delamanid [26,27].
这些研究差距强调了B的重要性奥里索夫et al。[28]在这个问题上提出了欧洲呼吸杂志该研究报告了首个大型多中心队列患者接受含bedaquiline治疗的结果。这项回顾性队列研究涉及来自15个不同国家的25个中心,包括高和低结核病负担的环境。2008年至2016年期间,在临床试验之外使用bedaquiline方案治疗的连续培养确诊的耐多药结核病患者被纳入研究,无论何时引入bedaquiline。通过痰培养转换率和结束治疗的患者的治疗结果评估治疗效果。收集治疗安全性数据,包括可利用的QT间期随访,尽管没有对不良事件的严重程度和严重性进行分级的标准化方案,也没有实施不良事件与bedaquiline的因果关系。总计纳入428名耐多药结核病患者,大部分来自南非(44%)和俄罗斯联邦(28%)。该队列包括广泛耐药结核(46%)和以前治疗过的病例(78%)的高发生率,以及在接受检测的患者中艾滋病毒感染总流行率为22%。在超过一半的病例中,治疗方案包括利奈唑胺和氯法齐明等重新使用的药物。抗结核治疗开始后2个月和3个月,痰培养转换率分别为57%和81%。值得注意的是,在2008-2014年的队列中,有77%的130例患者(包括随访≥2年的患者)获得了良好的治疗结果。 These figures appear to be consistent with the outcomes of patients starting treatment after 2014, although the results of these recent cohorts are preliminary and should be interpreted carefully. As expected with MDR-TB regimens, a high rate of adverse events occurred during treatment. Treatment with bedaquiline was interrupted in 12% of patients, and discontinued permanently in 6%: the reasons for discontinuation were not reported. QT interval corrected according to the Fridericia formula (QTcF) values of >500 ms were recorded in 24 out of 247 (9.7%) patients with available data. Among the patients who died and had available QT follow-up information, no one experienced QT prolongation, with the exception of one patient who already had >500 ms QTcF at baseline. One patient died after developing a severe ventricular arrhythmia, although his QTcF never exceeded 500 ms.
总体而言,这项合作研究为我们提供了大量关于使用Bedaquiline的证据。首先,疗效结果显着。在2014年之前开始治疗的队列中的有利结果符合在最新建议中包含的荟萃分析的置信区间的上边界[9],并且远远高于在没有使用新药物和改用药物治疗的耐多药/广泛耐药结核病患者的系统审查中报道的情况[8,29,30.].早期培养转化率也很高,尽管包括在治疗期间不同时间点开始贝壳氏菌的患者使得难以阐明BEDaquiline的作用。虽然易于回顾性,非标准化数据收集,安全结果令人放心。这与其他已发布的报告一致[19,22- - - - - -24)以及最近修订的世卫组织建议的结论,该建议将bedaquiline预期的不良影响从“大”降为“中等”[9].
在这个框架下,B奥里索夫et al。[28代表了一个不应被忽视的信息来源。作者令人鼓舞的结果带来了额外的证据,支持系统地将bedaquiline引入需要它的患者。与此同时,他们强调了迫切需要在III期临床试验结果公布前数年内对接受bedaquiline的患者进行充分记录的前瞻性观察队列。同时,贝达奎林的及时推出将需要加强对预防耐药性的关注,包括最佳的、个性化的患者管理。使用延长bedaquiline治疗和联合bedaquiline和delamanid是治疗的选择,应考虑的时候,只要有指示。已经提出了一些标准来指导这类患者的选择[24,31].现在是扩大和改进我们努力的时候了,以避免bedaquiline被铭记为结核病控制史上另一个错失的机会。
披露的信息
补充材料
l . Guglielmettierj - 00738 - 2017 - _guglielmetti
脚注
利益冲突:可以在本文旁边找到披露www.qdcxjkg.com.
- 收到了2017年4月10日。
- 接受2017年4月10日。
- 版权©2017人队