摘要
气道口径的改变有可能改变呼出的一氧化氮分数(F伊诺)的价值,并可能妨碍如何F伊诺捕捉哮喘控制的变化。在这里,我们的目的是评估用力呼气量在1 s (FEV1变化改变…的能力F伊诺反映哮喘控制。
F伊诺、哮喘控制(哮喘控制问卷(ACQ))和FEV1在1819对访问中,527名患者至少被测量了两次。的决定因素F伊诺-ACQ不一致概率通过logistic回归分析进行评估。的有效性F伊诺在捕获两次访问之间哮喘控制恶化或改善的情况时,然后通过进行分层的受试者工作特征曲线分析来评估。
当FEV1和F伊诺在同一方向改变,概率F伊诺-ACQ不一致乘以3 (p<0.001)。曲线下面积值为0.765 (95% CI 0.713-0.805)(改善;P <0.001)和0.769(95% 0.706 ~ 0.810)(恶化;P <0.001)或0.590(95% 0.531-0.653)(改善;P =0.001)和0.498(95% 0.416-0.567)(恶化;p=0.482)1和F伊诺分别向相反或相同方向改变的。
这种方式F伊诺和FEV1哮喘控制变化时伴随变化的能力决定F伊诺来捕捉这种变化:FEV的平行或相反变化1和F伊诺降低或增加这种捕捉哮喘控制变化的能力。
摘要
临床医生必须考虑FEV1使用时的变化F伊诺作为哮喘控制的标志http://ow.ly/XFmp30c4emj
介绍
目前的指南表明,呼出的一氧化氮分数(F伊诺)标志着t辅助细胞2型(th2型)气道炎症[1],并有可能应用于哮喘治疗[1- - - - - -3.]。控制哮喘是哮喘管理的主要目标[4]。J的等。[5显示…的有用性F伊诺监测预测和诊断哮喘失控。然而,能力F伊诺在其他使用减少或短时间停用吸入皮质类固醇(ICS)治疗的对照试验中,用于检测恶化的哮喘的效果相当有限[6,7]。在一项涉及未选哮喘患者的研究中,我们证实了这一点F伊诺是一种有价值的,但远非完美的哮喘控制标志[8]。综合能力F伊诺为了反映哮喘控制的变化,在患有严重哮喘和肺功能恶化的患者中表现得尤其减少。这提示气道口径的减小可能对呼吸能力的影响F伊诺来控制哮喘。一些关注气道挑战的研究表明,气道口径的减少会减少F伊诺无任何炎症变化时的水平[9- - - - - -12]。这很可能是由于可利用上皮表面的减少,从而损害了NO从气道上皮向气道管腔的扩散[13,14]。外周气道的参与放大了这种减少,因为大多数NO的产生集中在小的传导气道[15],它们代表了整个上皮表面的绝大多数。此外,最近显示气道口径的急性增加也有影响F伊诺数值依支气管扩张部位而定(即。分别不随中心、远端或外周气道阻塞的缓解而改变、增加和减少)[16]。
综合这些数据,表明1 s内用力呼气量(FEV)的变化1)干扰F伊诺价值观因此与能力相辅相成F伊诺反映气道炎症。在使用过敏原挑战的模型中,甚至显示,在炎症期晚期反应期间,气道口径的减少完全抵消了气道炎症对小鼠的促进作用F伊诺水平(即。FEV持续降低1完全覆盖通常与炎症过程放大有关的一氧化氮产生的增加)[12]。
考虑到上述情况,在本研究中,我们开始探索气道口径的变化是否会影响患儿的呼吸能力F伊诺反映气道炎症也可能干扰其控制哮喘的能力。为此,对至少两次参加哮喘门诊的哮喘患者的数据进行logistic回归,以确定是否气道口径F伊诺交互作用显著影响a的概率F伊诺改变以反映哮喘控制的改变。当它出现时,这个参数是一个潜在的影响因素,它对能力的影响F伊诺然后通过分层受试者工作特征(ROC)曲线分析对哮喘控制进行量化。
方法
主题
2004年1月1日至2014年1月1日,来自伊拉斯姆大学医院(布鲁塞尔,比利时)胸科过敏和哮喘诊所的成年患者参加了这项研究。根据标准标准诊断哮喘[4]。由于该研究是在标准临床环境下进行的,除吸烟者外,所有明确诊断为哮喘的患者都被考虑纳入研究范围。这是因为研究表明F伊诺受到吸烟的抑制[17]。评估哮喘严重程度事后根据最近国际建议所作的分析[18]。
患者被要求不要使用短效β2-激动剂6小时前前往诊所。
当地伦理委员会批准了这项研究,参与研究的患者签署了一份知情同意书。
研究设计
目前的研究可以被描述为一个事后分析不断更新的现有数据库。作者在先前发表的研究中报告了该数据库的重要部分,在此期间,他们记录了哮喘控制与哮喘发病率之间的关系F伊诺哮喘患者[8,19]。本文主要分析气道口径变化对呼吸能力的影响F伊诺来捕捉哮喘控制的变化。对于每位患者,哮喘控制问卷(ACQ)得分,F伊诺和支气管扩张剂前FEV1被单独记录在一个或多个场合。在每次就诊期间,哮喘治疗均根据全球哮喘倡议指南进行调整[4],无论ACQ分数或F伊诺值,分别记录。
患者有资格被纳入事后分析他们是否去过门诊至少两次。
研究过程
哮喘控制问卷
通过简短版本的法语翻译评估哮喘控制[20.]的ACQ从Junipet al。[21]。这个版本不包括FEV1评级。ACQ评分在0(完全控制哮喘)和6(完全控制哮喘)之间变化。评分<0.75用于识别控制良好的哮喘[22]。ACQ评分0.5的变化被认为是临床相关的最小变化[22]。
呼出的一氧化氮分数
F伊诺在任何用力呼气动作之前,使用每日校准的LR 2000化学发光分析仪(罗彻斯特的Logan Research,英国)进行测量,并在线测量单次呼气流量为50 mL·s1(美国胸科学会(ATS)/欧洲呼吸学会(ERS)标准)[188bet官网地址2]。呼出NO水平读数为与CO的70-80%相对应的高原2曲线。绝对F伊诺数值以十亿分之一表示。
肺功能
使用ZAN300肺活量计(nSpire Health, Oberthulba,德国)进行肺活量测定。Pre-bronchodilator FEV1作为气道口径的指标。FEV1数值以预测值的百分比表示[23]。
统计方法
在门诊就诊至少两次的患者组中,FEV的变化1(ΔFEV1),F伊诺(ΔF伊诺)和ACQ (ΔACQ)在每次访问之间进行测量。的能力F伊诺每对访问评估ACQ (|ΔACQ|)≥0.5的绝对变化。哮喘控制改善的真正阳性定义为ΔF伊诺≤- 30%与ΔACQ相关的基线≤- 0.5 [8]和哮喘控制恶化ΔF伊诺≥30%的基线相关ΔACQ≥0.5。基线是所考虑的两次访问的第一次访问时的值。
然后,所有的访问对被随机分为两个规模相当的亚组。
在第一个亚组(逻辑回归组),进行逻辑回归,以评估哪些因素影响Δ的概率F伊诺准确评估哮喘控制的改善或恶化。该回归包括第一次就诊时开始的ICS剂量变化、ICS剂量基线值、ACQ评分、F伊诺, FEV1,和一个二元变量(β)评估Δ之间的相互作用F伊诺和ΔFEV1为了这两次访问。如果Δ, β=0F伊诺和ΔFEV1有相反的符号(方向相反);如果符号相似(变化方向相同),β=1。
在第二亚组(ROC组)中,logistic回归中显着的变量被用于进行分层ROC曲线分析,评估的能力F伊诺两次就诊之间的变化占基线的百分比,以捕捉哮喘控制的变化。
R软件(www.r-project.org)用于统计分析。P <0.05为有统计学意义(双侧)。
结果
2004年1月至2014年1月期间,1039名门诊患者中,527人至少来过两次(281名女性/246名男性;年龄(平均±sd39±16年纳入)。在这些患者中,247例是新诊断的,在参与本研究之前没有接受过任何针对哮喘的特定治疗。其余280名定期到门诊接受慢性哮喘治疗,并已根据国际指引的建议服用或不服用其他哮喘药物的ICS使用者[4]。448例(85%)患者在对常见吸入过敏原进行皮肤点刺试验或放射过敏性吸附剂试验后被发现过敏。
在进行任何分析之前,ΔACQ和Δ的残差的自相关程度F伊诺在门诊就诊至少13次(12对)的每一位患者中,根据时间排序的关系,通过Durbin-Watson测试进行评估。在38名符合这一标准的患者中,只有3名患者的数据表现出显著的自相关性。因此,我们考虑分析所有可用的配对,最终得到1819对访问。两次就诊的中位数(四分位数区间)间隔为102天(54-236)。
就诊对随机分为logistic回归组923对,ROC组896对。表1比较两组的特征,这似乎是相似的首次访问以及改善率,恶化和β。
逻辑回归
表2显示了评估自变量对Δ概率的影响的逻辑回归结果F伊诺反映哮喘控制的变化。
基线F伊诺β是显著变量。值得注意的是,FEV1和F伊诺改变方向相似(β=1),哮喘控制改善或恶化的几率分别降低71%和81%。
ROC曲线分析
我们对这些结果提出了质疑,在一个单独的亚组(ROC组)中进行了ROC曲线分析,以评估患者的能力F伊诺捕捉哮喘控制的变化。
表3显示了曲线下面积(AUC)值及其对ACQ改善和恶化评估的意义,对于所有访问对(n=896),对应于β=1和β=0的对(正或负ΔF伊诺/ΔFEV1,分别)和对应基线的对F伊诺<25、25 - 50和≥50 ppb。只有β=1,才能产生能力的重要损失(用于改善评估)或全部损失(用于恶化评估)F伊诺反映哮喘控制情况(图1).
![图1](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/50/2/1700392/F1.medium.gif)
受试者工作特征(ROC)曲线评估呼出一氧化氮分数(F伊诺)变化(作为基线的百分比)来反映哮喘控制的显著变化:a)改善或b)恶化。FEV1: 1秒内的用力呼气量。ROC曲线显示了所有访问对的ROC曲线,仅显示了Δ的访问对F伊诺/ΔFEV1≤0 (β=0)且仅对Δ进行访问F伊诺/ΔFEV1> 0(β= 1)。
ACQ和FEV1振幅的变化
我们检查了FEV1对子组的振幅变化,表现出强烈的ACQ变化(|ΔACQ|≥1,n=740;改进,n = 475;恶化,n=265)或轻度ACQ改变(1> |ΔACQ|≥0.5,n=398;改进,n = 230;恶化,n = 168)。强烈的ACQ变化与均数±相关sdΔFEV1改善14.1±30.2% (p<0.001),恶化-10.9±16.7% (p<0.001)。轻微的ACQ变化与平均±相关sdΔFEV1改善为2.8±14.7% (p=0.005),恶化为-1.8±16.8% (p=0.162)。在轻度ACQ变化组中,与轻微FEV相关1在logistic回归中,β不再是一个鉴别因素(改善p=0.122,恶化p=0.646)。相反,在强ACQ改变组中,与临床显著的FEV相关1变化,β仍然是非常有区别的(p<0.001恶化和改善)。
个体内再现性
在101例就诊至少6次(中位数(范围)每例9(6-34)次)的患者亚人群中检测β=1的频率。图2显示与β=1相关的特定比例的配对的患者数量。可以看出,30%的患者β=1不频繁(<30%的配对),9%的患者β=1频繁(>70%的配对)。β=1的其他频率具有相对相似的概率。
表现出β=1的给定访问百分比的受试者数量的直方图(即。Δ(呼出一氧化氮分数)/Δ(1秒用力呼气量)>0),至少连续5对随访。
讨论
这项研究表明,当哮喘控制有所改变时,所采取的方式F伊诺和FEV1同时,变化是预测能力的主要因素F伊诺来捕捉哮喘控制的变化:FEV的平行或相反变化1和F伊诺的能力的丧失或提高F伊诺捕捉哮喘控制的变化。
在哮喘患者的过期空气中测量的NO被认为是一种有价值的th2型气道炎症标志物,可能在哮喘管理中有潜在的应用[3.]。然而,一些研究表明,FEV的变化1(即。减少或增加)结果立即F伊诺改变从而损害其反映气道炎症的能力,特别是当周围气道受累时[9- - - - - -12,16]。这是因为绝大多数NO的产生集中在小的传导气道中[15]。此外,在使用过敏原挑战的模型中,甚至显示在炎症反应后期,气道口径的减少完全抵消了气道炎症对小鼠的促进作用F伊诺水平(12]。
这篇文章证明,气道阻塞的变化也可能影响的能力F伊诺以复杂的方式反映哮喘控制。如图1, FEV的变化1伴随的与伴随的有关的F伊诺同一方向的变化(即。伴随的F伊诺和FEV1增加或反之亦然)几乎或完全削弱了…的能力F伊诺来捕捉哮喘控制的变化,而FEV1和F伊诺相反方向的改变增强了这种能力。为了解释这一点,我们提出的假设是基于气道阻塞过程的主要位置。FEV1和F伊诺在同一方向上的改变将反映优先阻塞到外周气道,包括小的传导气道,那里是NO产量最高的集中。因此,当哮喘发作时气道口径下降到这部分气道时,哮喘发作时气道口径下降到这部分气道F伊诺即使气道炎症增加,过敏原水平也会降低,正如过敏原挑战实验所显示的那样,即。直至外周气道的气道口径持续减少,完全抵消了通常与后期反应中炎症过程发展相关的NO产生的增加[12]。与之形成鲜明对比的是FEV1和F伊诺相反方向的改变可能反映了更近端的气道阻塞,涉及外周气道的程度要小得多。因此,当与气道炎症相关的哮喘发作发生时,该区域的气道口径减少不会掩盖更外围发生的NO生成增加。在一项调查β急性反应的研究中2-激动剂用于哮喘患者,使用F伊诺在单次呼吸冲洗试验中,我们证实了哮喘患者的阻塞程度确实不同,一些患者表现出直到腺泡前气道的气道狭窄,而另一些患者表现出更多的近端气道阻塞[16]。的进化F伊诺后β2-模拟吸入因先前收缩部位的不同而不同(即。没有变化与随着近端缓解而增加与外周气道阻塞)。综上所述,这些发现支持了提出的假设。然而,这需要从一个适当设计的前瞻性试验来确认F伊诺和FEV1以及外周梗阻的改变,使用单呼吸冲洗试验,在医学监督下诱导哮喘失控后进行。
值得注意的是,在大多数情况下,ACQ评分的微小变化(<±1)与显著的肺功能变化无关。影响肺功能的能力F伊诺因此,本研究中描述的哮喘控制变化仅适用于ACQ评分(≥±1)的更实质性变化。如果哮喘加重,根据ATS/ERS的建议,这种相对较大的ACQ评分增加可能被归类为中度加重[24]。先前的研究已经报告了FEV自相矛盾的平行增加1和F伊诺在急性严重加重期的恢复阶段[25,26]。相反F伊诺fev1在那些涉及数量相对较少的患者的研究中,没有报告移动,这些患者经历了严重而不是中度恶化。此外,FEV则表现相反1和F伊诺我们报告的变化是哮喘控制变化发生的频率低得多(30%),不可否认,这些研究中提供的全球平均数据可能掩盖了这种行为。
这些结果可能会对临床实践产生影响。似乎对于一个医生看过的病人来说,F伊诺可能是最有用的哮喘控制的生物标志物时,哮喘控制的变化伴随着F伊诺和FEV1与上次访问时记录的值相比,移动方向相反。相反,一个新的角色F伊诺是否会出现在FEV患者的治疗中1和F伊诺与上次访问时记录的值相比,哮喘控制情况不同,变化方向相同。在这种情况下,医生不应该考虑F伊诺作为气道炎症或哮喘控制的可靠生物标志物,但作为外周气道参与这一过程的标记,如果上述假设得到验证。大约三分之一的经常就诊的患者表现出反复不一致的模式F伊诺和FEV1运动时,他们的哮喘控制变化,代表什么可以称为“近端气道阻塞表型”。这一比例与无变化的患者数量相一致F伊诺在支气管扩张后,这被证明与近端气道阻塞有关[16]。其余患者的情况更为复杂,很少有系统的协调模式F伊诺和FEV1哮喘控制时的运动变化。这可以解释为,即使气道口径和炎症变化发生在相同的远端区域,两者之间的相移和/或时间常数差异[27]可能会导致所观察到的其他行为模式(见补充材料)。最后,应该指出的是,研究已经评估如何F伊诺可帮助指导哮喘患者ICS治疗的值没有考虑到这一肺功能参数,而气道口径的变化经常发生在哮喘过程中[28- - - - - -31]。这可能是现有数据有些令人失望的原因,以及前面提到的有争议的研究设计、选择的人群和治疗算法[32]。这些问题需要进一步调查(即。考虑到的方式F伊诺和FEV1运动),然后才能得出有关的任何最终结论F伊诺用于监测哮喘控制和滴定ICS剂量。在所有国际指南中F伊诺使用时,肺功能应始终被认为是重要的干扰因素F伊诺测量。迄今为止,这一点很少被提及。
最后,F伊诺作为哮喘的生物标志物,似乎深受气道口径变化的影响。如何F伊诺在哮喘管理中最有效的方法是在每次就诊时根据伴随的FEV确定1和F伊诺与上次访问时哮喘控制改善或恶化时记录的值进行比较。相反F伊诺和FEV1变化使F伊诺哮喘控制变化的可靠标志,而平行F伊诺和FEV1变化提示外周气道参与了这一过程。
补充材料
披露的信息
确认
作者感谢Tom O'Connell先生(OCPR, Brussels, Belgium)对手稿的校对。
作者贡献:A. Michiels, A. Haccuria和S. Michiels收集数据。A. Van Muylem进行了数据分析。A.米歇尔斯起草了手稿。所有作者都严格审查并批准了最终的手稿。
脚注
这篇文章有补充资料可从www.qdcxjkg.com
支持声明:阿斯利康为哮喘免疫生物学部门提供了一笔赠款。本文的资助信息已存入交叉参考基金注册。
利益冲突:可以在本文旁边的网站上找到信息披露www.qdcxjkg.com
- 收到了2016年12月9日。
- 接受2017年5月17日。
- 版权所有©ERS 2017