摘要
2015年欧洲肺动脉高压(PH)指南提出了肺动脉高压(PAH)患者的风险分层策略。低、中、高危层分别定义为1年死亡风险<5%、5-10%和> - 10%。该风险评估策略有待验证。
我们分析了纳入COMPERA(肺动脉高压新启动治疗的比较前瞻性注册)的新诊断PAH患者的数据,COMPERA是一个基于欧洲的PH注册中心。采用了欧洲PH指南提出的风险评估策略的简写版本,使用了以下变量:世界卫生组织功能等级、6分钟步行距离、脑利钠肽或其n端片段、右心房压、心脏指数和混合静脉氧饱和度。
分析了1588例患者的数据。死亡率在三个风险层之间有显著差异(所有比较p<0.001)。在整个患者群体中,低风险队列(n=196)诊断后1年观察到的死亡率为2.8%,中风险队列(n=1116)为9.9%,高风险队列(n=276)为21.2%。此外,风险评估策略在随访和主要多环芳烃亚组中被证明是有效的。
当前欧洲PH指南提出的风险评估策略的简化版本提供了PAH患者的准确死亡率估计。
摘要
目前欧洲PH指南提出的风险分层策略允许准确的生存预测http://ow.ly/KsWk30c46nK
简介
肺动脉高压(PAH)已从一种治疗选择有限的疾病演变为一种针对多种途径的多种药物可用的疾病。因此,医生现在可以在各种治疗、给药模式和药物组合之间进行选择(最近在[1- - - - - -3.])。为了促进治疗决策,2015年欧洲肺动脉高压(PH)指南提出了动态风险分层策略[4,5].该方法基于综合评估,包括临床特征、世界卫生组织(WHO)功能等级(FC)、6分钟步行距离(6MWD)、心肺运动测试(CPET)、生物标志物(脑钠肽(BNP)和proBNP n端片段(NT-proBNP))以及来自超声心动图和右心导管的某些变量。根据从文献中收集的分界值,定义了三种不同的风险类别:低风险患者,估计1年死亡率<5%;中度风险患者,估计1年死亡率为5-10%;以及高危患者,估计1年死亡率为10%该风险模型适用于新诊断的多环芳烃患者以及疾病病程中的任何时间。然而,这种风险评估策略的准确性尚未建立。到目前为止,唯一可用的验证尝试来自瑞典肺动脉高血压登记处。这些数据表明,欧洲PH指南提出的风险分层策略在基线和随访期间都准确有效,但其基于的患者数量相对较少(基线时n=530例事件患者,随访时n=383例)[6].
为了进一步验证欧洲PH指南提出的风险分层策略,我们分析了来自COMPERA(肺动脉高压新启动治疗的比较前瞻性注册)的数据,COMPERA是欧洲的一个前瞻性注册,前瞻性地登记和跟踪所有形式的PH患者,包括PAH患者。
方法
数据库
COMPERA (www.COMPERA.org;在Clinicaltrials.gov上注册并带有标识符NCT01347216)是一个基于网络的PH登记处,于2007年启动,收集接受PH靶向治疗的患者的基线、随访和结果数据。几个欧洲国家的专业中心(奥地利、比利时、德国、希腊、匈牙利、意大利、荷兰、瑞士和英国)参与,其中80%的患者来自德国PH中心。
COMPERA只招募新诊断PH的患者,即。必须在诊断之日起6个月内将患者输入数据库。COMPERA应用了一系列最先进的质量检查,包括对超出范围的数据的自动查询,对引起关注的数据的单独查询和独立的现场源数据验证。有关COMPERA的详细资料已在别处公布[7- - - - - -9].
COMPERA中捕获的变量是预先指定的。欧洲PH指南中建议进行风险评估的一些变量(但不是所有变量)定期记录在数据库中。具体来说,WHO FC、6MWD、BNP或NT-proBNP、右心房压、心脏指数和混合静脉氧饱和度(年代签证官2),并随时记录。在本研究中,这六个变量被用于验证欧洲PH指南提出的风险评估策略的删减版本。COMPERA中未包含的指南中列出的变量包括疾病进展、晕厥、超声心动图变量和CPET数据。
病人
患者根据以下标准从COMPERA数据库中选择:1)treatment-naïve 2009年1月1日至2016年12月1日期间新诊断为PAH的患者,数据来自基线和至少一次随访;2)平均肺动脉压≥25 mmHg,肺动脉楔压≤15 mmHg,肺血管阻力(PVR) >240 dyn·s·cm−5诊断时;3)基线时至少有六个变量中的两个可用。
风险分层策略
2015年欧洲心脏病学会(ESC)/欧洲呼吸学会(ERS)风险分层策略的简写版本被用于将患者分为低、中、高风险(188bet官网地址表1).遵循K提出的验证策略ylhammar等.[6],指引所建议的分界值分为1 - 3级(1为低风险,2为中等风险,3为高风险)。对于每个患者,所有等级的总和除以可用变量的数量,四舍五入到下一个整数来定义风险组。根据基线评估和开始多环芳烃药物治疗后3个月至2年的随访评估进行计算。
统计分析
主要分析集包括满足前面列出的纳入标准的整个患者群体。对所有6个风险评分变量均可用的患者以及特发性、药物相关或遗传性PAH (I/D/H-PAH)和结缔组织疾病相关PAH (CTD-PAH)患者亚组进行敏感性分析。其他亚组未进行评估,因为患者数量被认为太少。
接受肺移植的患者在手术时进行了检查。
对于随访风险分层,考虑了在治疗开始后3个月至2年期间进行首次全面随访风险评估的患者。在可能的情况下,我们选择第一次就诊,包括随访血流动力学。如果在诊断后的前2年内没有血流动力学随访,我们选择包含大部分感兴趣数据的随访。在所有分析中,只有至少有一次后续随访的患者被纳入分析。
连续数据以均数±表示sd或者作为中位数和四分位范围。在死亡的患者中,研究人员被要求提供最可能的死亡原因。对死因没有独立的裁决。使用Kaplan-Meier分析和log-rank检验评估生存期,在5年截断。使用Cox回归分析估计单个风险评分项目的风险比,以各自的低风险组为参考。IBM SPSS统计(版本19.0;Armonk, NY, USA)用于分析。
结果
基线和死亡率的风险分层
在这项分析中,共有1588名符合纳入标准的新诊断PAH患者的基线数据可用。I/D/H-PAH患者构成了最大的亚组(n=1060;67%),其次是CTD-PAH患者(n=347;22%)、伴有先天性心脏病的多环芳烃患者(n= 70,4%)和其他形式的多环芳烃患者(n=111;7%)。这些患者的特点见表2.在本研究的六个感兴趣的变量中,所有1588名患者(主要分析集)中至少有两个变量可用,1580名患者(99.4%)中至少有三个变量可用,1515名患者(95.3%)中至少有四个变量可用,1312名患者(82.6%)中至少有五个变量可用,879名患者(55.4%)中所有六个变量可用。
失访28例(1.8%):低危组6例(2.8%),中危组16例(1.4%),高危组6例(2.3%)。14例(0.9%)患者行肺移植:低危组1例(0.5%),中危组10例(0.9%),高危组3例(1.1%)。
PAH诊断后5年内,459例(29%)患者死亡:低危组26例(13.3%),中危组312例(28.0%),高危组121例(43.8%)。右心衰是低风险组38%、中风险组54%和高风险组63%患者死亡的最可能原因。
低危组1、2、3、4、5年生存率分别为97.2%、91.5%、84.2%、80.2%、75.9%。中危组生存率分别为90.1%、80.3%、68.1%、60.1%、51.9%,高危组生存率分别为78.8%、66.0%、53.2%、44.7%、32.4%(各组比较p<0.001;图1).
从敏感性分析中获得了几乎相同的结果,仅包括所有6个基线变量均可用的879名患者。在这里,三种风险类别之间的生存差异具有高度统计学意义,所有比较的p值均<0.001(在线补充表S1和图S1)。
各变量在基线时的预测值见图2.
I/D/H-PAH和CTD-PAH子组的分析结果分别显示在在线补充表S2和图S2以及在线补充表S3和图S3中。在I/D/H-PAH患者中,三组之间的生存差异具有高度统计学意义(p<0.001;在线补充图S2)。CTD-PAH患者中,低危组与中危组基线生存期差异无统计学意义(p=0.101),而高危组与其他两组生存期差异有高度统计学意义(p<0.001;在线补充图S3)。
随访和死亡风险的风险分层
1355例患者在治疗开始后3个月至2年的随访数据(在线补充图S4)。在本研究的六个感兴趣变量中,1230例(90.8%)患者在同一次就诊中至少有两个变量可用,720例(53.1%)患者至少有三个变量可用,379例(28.0%)患者至少有四个变量可用,270例(19.9%)患者至少有五个变量可用,117例(8.6%)患者全部六个变量可用。在至少有两个风险评分变量的患者中(基线后7.2个月进行评估),可从1094例患者中获得至少一次额外随访的数据。这些患者的特点见表3.这些患者中只有386例(35%)的血流动力学随访数据可用。
随访评估5年内,331例(30.3%)患者死亡:低危组39例(14.9%),中危组201例(30.9%),高危组91例(49.7%)。低危组1、2、3、4、5年生存率分别为96.5%、91.4%、86.8%、79.8%、68.1%。中危组生存率分别为91.8%、78.0%、66.8%、59.3%和51.1%,高危组生存率分别为72.4%、56.6%、44.2%、28.0%和22.8%(各组比较p<0.001;图3).
I/D/H-PAH和CTD-PAH子组的后续分析结果分别显示在在线补充表S2和S3以及补充图S2和S3中。在I/D/H-PAH患者中,三组之间的生存差异具有统计学意义(低-低)与中危组p=0.002;低中档与高危组均p<0.001;在线补充图S5)。在CTD-PAH患者中,低危组与中危组生存差异有统计学意义(p=0.042),高危组与其他两组生存差异有高度统计学意义(p<0.001;在线补充图S6)。
随访时各变量的预测值未计算为BNP/NT-proBNP,大部分患者无法获得随访血流动力学。
从基线到随访,1073例患者中247例(23.0%)改善了风险类别;在1073名中,667名(62.2%)保持稳定,而在1073名中,159名(14.8%)恶化。从基线到随访的风险类别的变化与死亡风险的变化相关,见图4.
讨论
本研究的主要发现可以总结如下。1)欧洲PH指南提出的风险分层策略的简写版本,使用WHO FC, 6MWD, BNP或NT-proBNP,右心房压,心脏指数和年代签证官2有效区分低、中、高风险死亡患者;2)该风险分层策略适用于基线评估和后续评估;3) I/D/H-PAH和CTD-PAH亚组的风险预测被证明是准确的(除了基线时低风险和中风险CTD-PAH患者之间没有显著的生存差异);4)欧洲PH指南中提出的低风险、中风险和高风险患者年死亡风险分别为<5%、5-10%和> - 10%的风险估计在本系列研究中得到了证实,包括基线和随访。
此外,在死亡的患者中,研究人员认为死于多环芳烃的可能性从低风险组的38%上升到高风险组的63%。尽管死亡原因的确定往往带有不确定性,但这些发现表明,相当一部分患者,尤其是低风险组患者,死于与多环芳烃无关的原因,这可能是在相对老年患者群体中所预料到的。
我们的数据证实并扩展了Kylhammar等.[6],他们使用了基本相同的变量子集(加上右心房面积和是否有心包积液)。在该研究中,包括530名新诊断为PAH的瑞典患者,三个风险组的长期生存率显著不同,与我们的研究相似。目前的研究几乎是瑞典数据集的三倍。这两项研究总共包含了约2000名PAH患者,为ESC/ERS风险分层策略提供了独立的验证。
本研究的一些其他发现值得讨论:在我们的系列研究中,12%的患者在诊断时属于低风险类别。随访时这一比例增加到24%。在瑞典PH登记中,低风险患者的比例在基线时为23%,在随访时为29%。造成这些差异的原因尚不清楚,可能部分反映了两项研究中用于风险评估的变量略有不同。值得注意的是,在两个队列中,无论是基线时还是随访时,低风险患者的比例都很小。根据目前的PH指南,多环芳烃治疗的主要目标是实现和保持低风险[4,5].大多数患者没有达到这一治疗目标。同时,我们的数据表明,在基线时,只有19%的患者使用多环芳烃联合药物(即。在诊断后的前3个月内)和随访时的41%。即使在高风险队列中,基线时只有17%的患者使用联合治疗,随访时为36%。本研究中几乎没有静脉或皮下使用前列环素类似物(随访高危患者中7%)。鉴于现在有足够的证据支持在多环芳烃患者中使用联合疗法[10- - - - - -13],并考虑到目前的ESC/ERS指南建议对高危患者进行初始联合治疗,包括静脉注射前列环素[4,5],令人惊讶的是,大多数患者仍在使用单一疗法。这种不情愿的一个潜在原因可能是本系列患者年龄相对较大;合并症的存在可能导致医生更倾向于单一疗法[7,9].此外,本分析的入组期始于2009年,当时支持在PAH患者中使用联合治疗的证据较少。未来联合疗法的使用是否会增加,以及是否会伴随更好的结果,这将是很有趣的。
2015年ESC/ERS指南建议基于13个变量的综合风险评估策略[4,5].另一个广泛使用的风险分层工具是REVEAL风险评分,它由19个变量组成,但已被证明在使用较少变量时仍然有效[14,15].目前的研究表明,ESC/ERS风险评估策略的简化版本仅使用6个或更少的选定变量提供了风险组之间的准确区分。与死亡风险密切相关的变量有6MWD、WHO FC、BNP/NT-proBNP和年代签证官2而右心房压和心脏指数表现较差。这些发现与Nickel等.[16],结果表明,在用于风险分层的各种变量中,仅WHO FC、NT-proBNP、心脏指数和年代签证官2提供独立的预后信息。因此,似乎可以使用选定数量的变量来准确区分风险群体。然而,鉴于超声心动图和心肺运动测试的几个变量无法用于我们目前的分析,需要进一步的研究来确定最可靠的数据集。
无论方向如何,风险类别的变化似乎是长期生存的准确预测因素,因此可能被认为是未来临床试验的终点。在本系列研究中,48%的新诊断的PAH患者经历了从基线到随访的风险类别的变化,主要由功能级别、6MWD和BNP/NT-proBNP的变化决定。因此,简单和非侵入性工具的组合提供了重要的预后信息。以前的长期研究主要集中在临床恶化[10,11,17,18],但我们的数据表明,决定净效益的统计工具,即。改善或恶化其风险类别的患者比例可能会增加临床试验的力量。
我们的研究有几个优势和局限性。也许最大的优势是大量前瞻性记录,新诊断的多环芳烃患者。因此,样本量足够大,可以在所有三个风险层提供足够的患者数量,并允许亚组分析,至少对于I/D/H-PAH患者和CTD-PAH患者。然而,需要进一步的研究来确定我们的风险计算方法是否合适,或者其他模型是否可以提供更好的预测。我们的研究最重要的局限性之一是,并非欧洲PH指南提出的风险分层策略中包括的所有变量都是可用的。疾病进展、晕厥、CPET和超声心动图信息缺失。此外,也许最重要的是,只有386名患者在纳入后3个月内和2年内随访了血流动力学,即。~ 35%的患者有随访数据,这限制了本研究在随访中充分分析侵入性和非侵入性变量的预测价值的能力。进一步的研究应确定基于少数选定参数的策略是否提供足够的预后信息,以及随访血流动力学为非侵入性工具增加了多少信息。
COMPERA登记的患者年龄相对较大,这可能被视为另一个限制,至少与其他PAH登记相比是这样。然而,数据反映了参与中心的真实情况,特别是在德国,来自瑞典的PAH登记处最近报告了几乎相同的人口统计数据[19].
总之,我们的数据表明,当前ESC/ERS PH指南提出的风险分层策略的简化版本提供了对死亡率的准确预测。低危患者的1年死亡率<5%,中危患者的1年死亡率在5% - 10%之间,高危患者的1年死亡率为> %。基线和后续评估的预测均准确。需要进一步的研究来确定哪些变量集具有最佳的预测性能,并评估临床试验中风险分类策略的有效性。此外,我们的数据显示,只有少数PAH患者达到低风险。提高这一数字应该是未来研究的主要目标。
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n本杰明erj - 00740 - 2017 - _benjamin
m . Delcroixerj - 00740 - 2017 - _delcroix
o . Distlererj - 00740 - 2017 - _distler
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J.S.R.吉布斯erj - 00740 - 2017 - _gibbs
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确认
作者感谢COMPERA调查人员。
脚注
这篇文章有补充资料可从www.qdcxjkg.com
支持声明:这项工作得到了德国肺研究中心(DZL)和德国国立卫生研究院的支持德意志Forschungsgemeinschaft(M.M. Hoeper, HO 1599/2-1)。COMPERA由Actelion制药公司、拜耳公司和葛兰素史克公司无限制资助。这些公司没有参与数据分析或撰写这篇手稿。本文的资助信息已存入交叉参考基金注册.
利益冲突:可以在本文旁边的网站上找到信息披露www.qdcxjkg.com
- 收到了2017年4月10日。
- 接受2017年5月20日。
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