摘要
慢性阻塞性肺疾病(COPD)中的呼吸困难通常与气道病理生理(“过度感知”)不一致。肺康复在不影响肺功能的情况下,严重影响呼吸困难。习得的联想影响大脑的感官感知机制。我们假设肺康复治疗对呼吸困难的改善可能是通过改变学习关联的神经表征来解释的。
在31例慢性阻塞性肺病,我们测试了肺康复如何改变大脑活动之间的呼吸困难有关的语句线索任务中(使用功能性磁共振成像)的关系,和呼吸困难的临床和心理的措施。
屏气词线索评分的变化与脑岛和前扣带皮层活动的变化呈正相关。呼吸紧张焦虑评分的变化与注意力调节和运动网络的激活负相关。脑岛、前扣带皮层和前额叶皮层的基线活动与呼吸困难和呼吸困难焦虑的改善相关。
肺康复与与习得呼吸困难相关的神经反应改变有关,这最终会影响呼吸困难感知。这些发现突出了在COPD治疗中靶向学习关联的重要性,证明了神经成像如何有助于患者分层和更成功的个性化治疗。
摘要
通过重新校准大脑的感官感知网络,肺康复可以提高呼吸困难http://ow.ly/crhy30cQerx
介绍
气喘吁吁是一种“消耗一切的、改变人生的”体验,是一种主观的、强烈的个人的、与深刻的恐惧相关的体验[1,2].它是慢性阻塞性肺疾病(COPD)的主要症状。呼吸困难的严重程度常常与气道病理生理学不一致[3.].
稳定COPD呼吸困难最有效的治疗是肺康复[4].它有利于个人福祉和运动能力,但对肺功能没有可测量的影响[5].对肺康复的临床反应是可变的。大约40%的人完成肺部康复导出没有可测量的益处[6].
最近,一直在神经科学方面的理解感官知觉的阶跃变化,强调自上而下的感性处理的重要性[2,7].到目前为止,这些模型在视野中最严格地测试了视野神经科学领域。最近的审查由v巢书Berghet al。[7]介绍了如何这种模式可能与呼吸道症状的看法。传统上,它已被认为外周感觉信息由大脑调制处理如学习,期望和负影响,其影响感觉的意识知觉(如。呼吸困难)[8].最近的模型表明,感觉知觉包括一个更突出的自上而下的过程[7,9].而不是作为刺激反应器官被动地等待上升输入,从以前的经验构成的大脑形式预测(否则称为“前瞻”)。然后通过对传入感官信息的神经观察更新或纠正这些前沿[7,9].负性情感、注意和内感受能力可能在这个系统中扮演调节者的角色,调节传入感觉信息的先验或权重(增益)来影响症状的不一致性。
在包含前inslula,前铰接皮质,胰腺癌皮质和口腔前列前序列皮层的刺激估值网络中产生了前沿的刺激估值网络[9],它产生关于身体状态和情感的信息和预测。然后将传入的感觉信息馈入该网络,通过导水管周围灰质和脑岛后部[10.,11.].据悉协会(即先验的影响)和呼吸之间的联系已在多个使用空调的实验研究已得到充分证明,以说明如何联想学习的影响呼吸的感知及其神经处理[10.- - - - - -16.])。
在慢性阻塞性肺病中,反复发作的呼吸困难可能会加强与环境相关线索的学习关联(如。楼梯,陡峭的山坡)。这些习得的联想可能会影响大脑的一系列先验。强先验可能主导意识知觉,伴随感觉处理区域增益减少。综上所述,这些过程可以促进症状与客观生理的分离。抑郁和焦虑进一步支持了这种脱钩[17.].更严重的呼吸困难会导致避免活动和身体退化的恶性循环,以及更严重的呼吸困难。
肺部康复阻断了这种恶性循环。参与者通过在“安全”的医疗环境中反复暴露于由运动引起的呼吸困难来学习更好地应对呼吸困难,这对呼吸困难的情感成分有深刻的影响[18.,19.].其背后的大脑机制还有待研究。我们假设肺康复的一个重要作用是减少与呼吸相关线索的学习负相关(即。减少“过度感知”)。这将反映在刺激评估网络的激活减少。扩展这一假设,我们预测那些学习关联最强的受试者可能从肺康复中获得最多的益处。
因此,我们评估了一组COPD患者在肺康复疗程前后与呼吸相关词汇提示相关的脑活动。使用功能性磁共振成像(fMRI),我们测量了大脑对一组经过验证的与呼吸相关的词语的反应[20.结合详细的临床和心理特征。
方法
研究方法的简要概述此处提供。有关详情,请参见补充材料。与健康对照和呼吸困难线索任务的发展前康复功能磁共振成像研究结果比较已在其他地方发表[20.,21.].
参与者
31人以温和至适度的COPD(中位数(四分位数范围)慢性阻塞性肺病阶段2(1-2),21只男性,平均值±SD.68±9岁)在前后研究了6周的门诊肺康复过程。所有参与者都提供了书面,知情同意书和牛津郡研究道德委员会A批准了该研究。
行为和生理测量和分析
自我报告的问卷调查
根据各自的手册完成以下自我报告问卷并进行评分:22.]状态-特质焦虑量表[23.],疲劳严重程度尺度[24.],圣乔治的呼吸问卷(SGRQ)[25.]、医学研究局(MRC)气喘量表[26.]、呼吸困难-12 (D12)问卷[27.],哮喘灾难性思维规模(通过用“哮喘”一词代替“呼吸”这个词来修改“哮喘”)[28.],疼痛意识和警惕量表(通过代替“呼吸”这个词的“呼吸”这个词来修改)[29.,以及行为抑制系统/行为激活系统量表[30.].
生理学
肺活量测定和增量穿梭步行测试(ISWT)根据标准实践[开展31.].
分析
使用MATLAB版本R2013a (Mathworks, Natick, MA, USA)计算基线时所有行为和生理测量值以及肺康复后变化的完全相关矩阵。对相关变量计算偏相关矩阵,定义为p<0.05(未校正)。采用D12评分作为呼吸困难的临床测量方法,并与肺康复前和全肺康复期间的视觉模拟评分(VAS)进行比较。为了探究我们所测量的行为变量是否在这些VAS-D12关系中起到中介作用,我们使用CANlab中介工具箱进行了中介分析[32.].
脑成像和分析
MRI使用Siemens 3t TIM-Trio扫描仪(Siemens, Camberley, Surrey, UK),使用12通道头部线圈。收集结构t1加权扫描(体素大小1×1×1 mm)、fMRI T2*加权扫描(体素大小3×3×3 mm)和现场图。在fMRI扫描过程中,研究人员向参与者展示了一系列与呼吸有关的词汇线索[20.],并要求每次提示根据呼吸和呼吸焦虑的呼吸焦虑,与这个问题“这有多气喘吁吁,让你感觉到?”(WB)和“这会让你感觉有多焦虑?”(WA)。选择单词线索,适用于所有科目。所有主题在两个会话期间都观看了相同的单词,以及在每个会话中随机化的单词演示顺序。
匹配的随机字符串呈现的控制条件与呼吸困难线程相互作用。这允许我们测试与唤醒或唤醒的广义变化有关的平均VAS反应是否有任何变化,或者更令人闷闷不乐。
FMRI数据处理是在FSL(牛津中心用于脑软件库的功能磁共振成像,牛津,英国),使用壮举(FMRI专家分析工具版本5.98)。群集Z阈值为2.3,校正的簇显着性阈值P = 0.05 [33.].纠正了整个大脑的多重比较的分析;未使用地区的兴趣区域方法。
壮举的第一级(个体主体)分析纳入了一般的线性模型,其中包含单词呈现的解释性变量,以及两个(脱口)的解释性变量在VAS响应中建模的试验变异性对呼吸响应(WB)扫描期间呈现的呼吸困难 - 焦虑(WA)提示。然后进行中水分分析以计算每个受试者的恢复后脑活动的差异。
组级分析的目的是询问在肺康复过程中,哪个脑区可以解释受试者之间VAS反应的变异性。为此,我们将每个个体的wB和wA评分的变化与来自中层分析的词线索解释变量的平均变化进行了回归。我们还进行了二次分析,其中我们回归了康复前文字提示脑活动的VAS反应变化,以探索与肺康复后呼吸困难改善相关的基线因素。此外,还使用CANlab中介工具箱,对VAS评分与相关脑区之间的关系进行中介分析,行为问卷得分作为潜在中介[32.].
结果
参与者
人口统计,生理和问卷数据,以及平均呼吸困难VAS评分,在表1和2.如通过SGRQ [测量改善生活(质量的最小临床重要差异(MCID)以上34.])发生在16个受试者(52%; mcid 4点),功能运动能力(由ISWT测量[35.])在19名受试者中(61%;MCID–48 m) 呼吸困难的临床测量(通过D12测量)[36.])14名受试者(45%;MCID 3 点)。
肺部康复导致一个群体平均值±SD.WA VAS响应的改进(第40.5±19.4对文章28.8±21.1;P =0.002,双尾配对t检验)。见图1,在肺康复过程中,24名患者wA下降,6名患者wA上升,1名患者没有变化。wB VAS反应的改善未达到统计学意义(前52.6±14.2)对柱49.1±19.9;P = 0.086双尾配对T检验)。在肺康复过程中,22例WB患者下降,九个患者WB增加。
![FIGURE 1](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/50/3/1701029/F1.medium.gif)
视觉模拟量表(VASs)的变化演示如下:“这会让你有多喘不过气?””(wB)和b) “How anxious would this make you feel” (wA), and c) individual changes in wB, wA and Dyspnoea-12 (D12) score over the course of pulmonary rehabilitation.
针对肺康复的变异
在这里,我们介绍了纵向重复措施分析的结果,检查了与肺部康复过程中呼吸困难相关词汇的变化相关的神经应答和行为的变化(图2).
血氧水平依赖性活性的变化与呼吸困难响应的行为评分的行为评分与A)相关的相关变化相关,这会让你感觉有多气喘吁吁?“(WB)(蓝浅蓝)和b)“这有多焦虑让你感觉到?”(WA)(红黄色)。ACC:前扣带皮层;ant在:前岛叶;p-in:后inlula;R:正确;SMG:穗辐G血晶:L:左;SPL:高级顶叶;M1:初级运动皮层; PMC: premotor cortex; PCC: posterior cingulate cortex; AG: angular gyrus. The images consist of a colour-rendered statistical map superimposed on a standard (Montreal Neurological Institute 1×1×1 mm) brain; significant regions are displayed with a threshold Z>2.3, with a cluster probability threshold of p<0.05 (corrected for multiple comparisons).
“这会让你有多喘不过气来?””(wB)
在肺康复过程中,wB评分的变化与左前岛叶、左后岛叶、左边缘上回和前扣带回的血氧水平依赖(BOLD)激活的变化呈正相关。我们没有观察到相反方向的任何重要激活。
这会让你感到多么焦虑?”(wA)
在肺恢复过程中的WA评级的变化与后刺皮层,角膜,初级运动皮质皮层和穗状动物上的大胆活性的变化负相关。我们没有观察到相反方向的任何重要激活。
随机字符串
与wB或wA变化相关的随机字母串的大脑活动没有观察到变化。
肺康复后的行为改变
探索性的全部和部分相关矩阵的所有行为得分说明图3.
探索性分析显示了肺康复过程中测量变量变化的相关性:a)所有测量行为变量的完全相关矩阵和b)与呼吸困难-12(D12)评分显著相关的变量的部分相关矩阵(定义为p<0.05,未校正)。wA:视觉模拟量表(VAS)“这会让你感到多焦虑?”;wB:VAS“这会让你感觉有多气喘吁吁?”;SGRQ:圣乔治呼吸问卷;Cat:呼吸困难灾难评分;Vig:呼吸困难警戒和意识评分;CES-D:流行病学研究中心抑郁量表;特质焦虑;S-anx:状态焦虑;FSS:疲劳严重程度量表;BIS/BAS:行为抑制系统/行为激活系统量表;肺活量:肺活量测定法(1小时用力呼气量) s/强迫肺活量);ISWT:增量穿梭行走试验。偏相关仅与该矩阵中的其他因素无关。尽管存在显著相关性,但SGRQ和ISWT被排除在偏相关之外,因为它们是结合各种心理结构的汇总测量。
中介分析
调解分析包含所有变量[32.]调查在西澳和WB的变化,他们改变D12的关系(我们的临床验证指标)之间的关系。在WB变化并不与D12相关,所以调解没有进一步进行。WA和D12之间的关系由抑郁变化显著介导的,和残差(一次抑郁是占)是不显着的(图4).
中介分析:在整个肺康复过程中,单词提示呼吸困难焦虑(wA)变化与呼吸困难-12(D12)评分变化之间的关系,通过抑郁评分变化进行中介。AU:任意单位;CES-D:流行病学研究中心抑郁量表。a) wA视觉模拟量表(VAS)评分变化与D12评分变化之间的相关性。b) 对中介的描述,其中wA和D12(XY)中的变化(Δ)之间的关系可以由M来中介,M与X(D12;XM)和Y(wA;XY)都相关。c) XM关系:X变量(D12)预测中介变量(抑郁)。d) 我的关系:中介变量(抑郁)预测Y变量(wA)。e) 消除中介变量M的影响后剩余关系(XY′)的描述。f) 当抑郁症的变化已回归时,wA变化和D12变化之间的剩余关系。有关调解的完整解释,请参见补充材料。
肺康复后改善呼吸困难的基线因素
在这里,我们展示了一项分析的结果,该分析检验了在肺康复过程中,基线大脑活动如何与呼吸困难相关词汇提示的行为反应变化相关(图5).
康复前血氧水平依赖的活动,与康复相关的呼吸困难行为评分的变化有关。(wB)和(b)“这会让你感到多么焦虑”(wA)。M1:初级运动皮层;离岸金融中心:眶额皮层;ant在:前岛叶;V:视觉皮层;PC:楔前叶皮层;LOC:外侧枕叶皮层;fMRI:功能磁共振成像;COPE:参数估计的对比;ACC:前扣带皮层; vmPFC: ventromedial prefrontal cortex; R: right; L: left. The images consist of a colour-rendered statistical map superimposed on a standard (Montreal Neurological Institute 1×1×1 mm) brain; significant regions are displayed with a threshold Z>2.3, with a cluster probability threshold of p<0.05 (corrected for multiple comparisons). The graphs represent linear regression between the averaged COPE value in the significant regions and the change in wB and wA scores, respectively.
“这会让你有多喘不过气来?””(wB)
我们在前脑岛(双侧),眶额皮质(双侧),楔前观察到的变化之间的正相关性在WB和前康复活性,横向枕叶皮质和初级运动皮层(双边)。
这会让你感到多么焦虑?”(wA)
我们观察到前扣带皮层和腹内侧前额叶皮层的wA变化与康复前活动之间存在正相关。
讨论
重要发现
肺部康复与呼吸困难,运动能力和生活质量的改善有关,符合以前公布的研究[4,6,18.,19.].在VAS呼吸困难(WB)的评级变化与大脑的刺激评估网络中的活动的变化呈正相关,而在VAS呼吸困难,焦虑(华盛顿州)的评级负面变化在注意调节网络与活动相关。在基线,刺激估值网络中的活动与以下肺康复改变WB和WA分数相关。
肺康复对大脑和行为的影响
在一系列情感域中观察到组改进(表2),与肺活量测定的任何改变无关[5].然而,并非所有参与者都表现出临床上重要的改进,强调需要了解与肺康复有关的大脑过程。
在慢性疾病如COPD中,以往的症状经历可以极大地改变结果和症状感知[37.].环境提示与症状之间的学习协会可以影响这种症状期望和随后的感知。因此,我们使用了一个单词 - 提示任务来探测这些关联。呼吸困难评级的变化与恢复过程中呼吸腹部临床措施(D12)的变化正相关(图4).这支持了之前的研究,肺康复对呼吸困难的情感因素有更大的影响[18.,19.].
然后,我们检查了肺康复的词汇介绍相关的大脑活动的变化。呼吸困难(WB)评级的变化与前缘皮质,前刺型皮质,前额叶皮质和后缘皮质的脑活动的变化正相关。一起参加这些形式的刺激估值网络的关键组成部分,这负责意识地对身体内部状态的意识,或进入[9].这些观察结果可能代表与呼吸困难期望相关的重新评估关联。
后肠道在感觉鉴别过程中起作用,具有与躯体感染术和前肠的连接,以将感觉输入与刺激估值网络集成[9].在肺康复过程中,在这种结构中看到的WB评级和大胆活动变化之间的阳性相关性表明,学习缔社的重新评估也可能影响低阶的感官加工。
FMRI活性与角振荡,穗状动物焦虑(WA)的呼吸焦虑(WA)的额定活动负相关。脑活动的这些变化可以代表期望在健康控制中看到的寿命[14.,21.].角回和边缘上回形成一个多模态复合体,整合了对大脑的体感输入,并与注意力处理有关。后扣带皮层被认为是调节情绪和记忆之间的相互作用,控制注意力[38.].所有这些功能都因焦虑而受损[39.,40].此外,初级和前运动皮质颗粒活动的增加可能反映了一种更客观的知觉处理的转变,而不是由学习关联主导的[9,14.,41.].
基线FMRI与肺康复后VAS分数的变化相关
肺康复过程中VAS反应的变化与wA评分时腹内侧前额叶皮层和前扣带皮层的基线BOLD活动呈正相关(图5),以及在所述前脑岛(双侧),眶额皮质和运动皮质响应于WB评级。这些地区包括许多刺激估值网络。我们的研究结果表明,人们以更大的大脑活动的文字提示演示过程中更容易从肺康复益处,特别是对佤族相反,这与临床验证D12得分。虽然诱人的解剖与WA和WB更详细具体的大脑区域,这是最适合未来的研究,其中连接配置文件可能更好地解释这个网络功能的组件更全面保留。
在肺康复过程中,在“安全”环境中反复出现的呼吸困难可能有助于重新形成关联。最近的一项行为研究支持了这些发现和解释[42.研究表明,肺康复前的高喘息恐惧与肺康复后运动时更大程度地减少呼吸困难有关。
行为变化背后的驱动力
我们还询问了VAS量表和相关的大脑活动之间的关系如何可能与呼吸困难的其他临床和行为测量有关。全相关矩阵(图3)表明许多行为措施至少部分地由彼此解释。一个值得注意的例外是肺活量测量学,这是所有其他措施都很差。这种区别肺功能与各种呼吸困难感知的措施增加了肌肉测量症对COPD的影响较差的证据的重量[3.].
在调查与呼吸期望任务相关的VAS评分时,与wA相关性最强的是D12问卷;一种有效的呼吸困难的临床测量方法[27.].此外,肺气肿与呼吸窘迫灾变和抑郁之间存在较强的相关性。相反,wB测量与任何测量都没有显著的相关性。中介分析(32.]研究表明,wA和D12量表之间的关系似乎是由抑郁症的变化介导的,当这一成分被去除时,D12和wA之间没有剩余的关系(图4f.).尽管焦虑、抑郁和呼吸困难之间的关系方向尚不清楚,但许多人认为这是双向的[17.]一些人甚至推测,刺激评估网络介导的异常预测可能会导致抑郁、焦虑和疲劳[9].
因此,基于感官知觉的预测模型,我们推测,肺康复由大脑中两大机制发挥效益:通过演技1)由大脑的一套呼吸相关的先验的更新(通过联想学习),和2)在消极的措施影响到充当先验和感官信息处理的影响增益的主持人。与健身肌肉功能的改进将额外调节传入输入[4].这些因素很可能共同努力,促进肺部康复的幸福性良好的改善[4,19.,42.].
进一步的考虑
尽管在目前的研究中发现的一些大脑区域与因诱导呼吸而激活的大脑区域重叠,但需要注意的是,这并不一定意味着相同的神经元群体或网络的活动。单个核磁共振体素可能包含超过50万个神经元,并非所有神经元都能同时激活。未来的工作还可能探索大脑不同区域之间的连通性,或功能性交流,即使在任务激活模式相似的情况下,不同的知觉也可能不同。
尽管呼吸困难(wB)和呼吸困难焦虑(wA)评分的变化可能受到负效价、觉醒或注意力的普遍变化的影响,在随机字母串控制任务中,我们没有观察到大脑活动与wB和wA相关的变化,这一事实表明,这不太可能是一个主要的混淆。
目前的研究使用了参数化设计,研究了与个人受试者的VA和WB相关的脑活动的变化。随着对肺康复的响应范围,未来的工作可以看起来更像地比较非反应者的响应者,但这需要相当大的样本尺寸。
我们没有包括一个对照组的COPD受试者,他们未进行肺部康复治疗或接受假处理。没有对照组,潜在的贡献因素(如安慰剂效应和疾病严重程度的自然波动)不能从肺康复的影响中解开。但是,我们的初级问题是了解呼吸困难感知潜在特异性变化的脑机制。未来的工作可能希望包括对照组,更好地了解与对照或假处理的受试者相比的康复的群体范围内的影响。重要的是,我们观察到的临床变化非常符合肺康复的临床报告(如。英国国家肺康复审计[6),表明我们研究的是具有代表性的个体样本。
临床意义
这项研究检查了肺康复过程中呼吸困难变化背后的脑机制。我们已经证明,呼吸困难评分的变化与刺激评估网络活动的变化呈正相关,而呼吸困难焦虑评分的变化与大脑的注意力处理和运动控制区域的活动呈负相关。我们还证明,呼吸困难焦虑评分的变化与临床上有意义的呼吸困难测量,即D12问卷相符。因此,针对性地结合学习可能是进一步提高肺康复疗效的一种途径。这可能是由于将肺康复与针对相关神经递质系统的药物相结合[43.].由于许多患者拒绝接受肺康复治疗,可开发替代行为疗法,以侧重于重新评估呼吸感觉的解释,例如通过呼吸练习或正念[44.].
我们的研究结果也显示了使用功能磁共振成像作为患者分层工具的第一步。我们推测,这最有可能在现实生活中实现,通过对神经机制的详细了解,来指导床边使用的适当行为测试(问卷调查,计算机化任务)的开发。这些测试可以与适当的临床措施相结合,以个性化COPD治疗,针对每个人需要的治疗选择。
结论
总之,我们已经证明,在肺康复过程中,呼吸困难和呼吸困难的变化可能反映了联合学习的变化。我们的研究结果表明,对肺部康复过程中对呼吸困难相关词汇的变化对学习的协会产生了更少的依赖性,从而减少了症状的“过度感知”。了解临床人群中呼吸困难性的神经处理对于在其治疗中进行的进步至关重要,例如患者分层的发展,导致可以独立于疾病机制令人厌倦的呼吸困难的个性化治疗方法。
补充材料
披露的信息
补充材料
K.T.S.帕丁森erj - 01029 - 2017 - _pattinson
致谢
作者感谢Steve Knight, Bethan Hughes, Isabel Chabata, Debby Nicoll, Tara Harris, Fran Sinfield, Emma Tucker, Rachel Lardner, Julie Young和牛fordshire肺康复团队(牛津,英国)对该研究的持续支持,以及Richard Wise (Cardiff, Cardiff, UK), Andrea Reinecke(牛津大学,牛津,英国),罗伯·戴维斯(已故的;安娜贝尔·尼克尔(牛津大学)和纳吉布·拉赫曼(牛津大学)的慷慨投入。我们要感谢Caroline Jolley(伦敦国王学院,伦敦,英国),Sara Abdallah(麦吉尔大学,蒙特利尔,加拿大QC), Sara Booth(剑桥大学,剑桥,英国)和Ben Ainsworth(南安普顿大学,英国南安普顿)对该手稿之前版本的评论。
作者贡献:M.H.,O.K.F和K.T.S.P.完全访问研究中的所有数据,并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。M.H.,F.M.H.,K.W.和K.T.S.P.促成了研究概念和设计。M.H.,O.K.F.,A.H.,E.E.,K.W.和K.T.S.P.有助于数据采集和分析。所有作者都有助于起草手稿并审查它以实现重要的智力内容。所有作者均致力于稿件的最终批准。
脚注
本文提供了补充材料www.qdcxjkg.com
支持声明:该研究由英国医学研究理事会和牛津大学生物医学研究中心(牛津大学医院信托)国家健康研究所资助。本文的资金信息已存入交叉引用出资者注册.
利益冲突:可以在本文旁边找到披露www.qdcxjkg.com
- 已收到2017年3月28日。
- 接受2017年6月17日。
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