摘要
关于现代肺动脉高压(PAH)靶向治疗结节病相关肺动脉高压(S-APH)的研究报道有限。
新诊断的严重S-APH患者的临床和血流动力学数据(平均肺动脉压(mPAP) >35 mmHg或mPAP 25-35 mmHg,心脏指数<2.5 L·min)-1·M.-2)收集自2004年至2015年法国肺动脉高压登记处。
对126例严重S-APH患者的数据进行分析(平均±)SD.年龄57.5±11.6岁,74%放射阶段IV)。97例患者(77%)在肺动脉高压诊断时,在33例患者中获得或升级了PAH靶向治疗和免疫抑制治疗。PAH靶向治疗启动后四个月,平均值±SD.肺血管阻力从9.7±4.4到6.9±3.0木单位(P <0.001)减少,而不会发生显着提高运动能力。在仅在免疫抑制治疗治疗的11名患者中,在四名患者中观察到血液动力学改善,其中包括两个带压缩淋巴结。在28个月的中位随访后,39名患者需要PAH靶向治疗升级,九个接受肺移植和42名已死亡。在1,3和5岁处存活分别为93%,74%和55%。
PAH靶向治疗在严重的S-APH中改善短期肺血管动力学,而不会发生运动能力。免疫抑制治疗改善了选定患者的血液力学。结节病的肺动脉高压仍然与预后差有关。
摘要
在现代治疗时代,严重肺动脉高压仍然是危及生命的结节病并发症http:///wly/filn30etyke.
介绍
结节病常累及肺血管,可通过多种机制导致肺动脉高压[1那2].结节病中肺动脉高压的患病率因研究人群的特点、肺动脉高压的诊断方法和定义而异。在涉及有症状的患者或肺移植患者的研究中,毛细血管前肺动脉高压(平均肺动脉压(mPAP) >25 mmHg,肺动脉楔压(PAWP) <15 mmHg)的患病率为5-74% [3.-9.].在结节病时,肺脉管系统和实质,纵隔和心血管室之间可能发生复杂的病理生理学相互作用。肺压力的升高可归因于直接肉粒血管血管血管诱导,或者可能是晚期实质破坏或压缩纵隔渗透的间接后果。在更新的肺动脉高血压分类中,结节病表现为第五个亚组内的单独实体,其包括具有导致肺动脉高压的不确定病理生理机制的异质集合[1那2].在所有这些情况下,包括结节病,肺动脉高压是一种并发症,具有相当大的功能和预后后果。肺动脉高压对结节病患者预后不良,死亡率增加8- 10倍[3.那10].因此,筛查肺动脉高压、准确诊断肺动脉高压和选择最佳的治疗策略是重要的问题。然而,对于结节病相关的肺动脉高压的具体治疗还缺乏建议。免疫抑制和肺动脉高压(PAH)靶向治疗的效果还有待研究,方位学问题限制了小型回顾性研究的结果。只有一项前瞻性随机对照试验报告了波生坦在16周时对肺血流动力学的有益作用,尽管运动能力没有任何改善[11].最后,关于免疫抑制治疗对结节病相关性肺动脉高压的效果的观察很少。
这项观察性研究的目的是报告一大批伴有结节病的严重肺动脉高压患者的特征,并分析他们在现代管理时代的长期结果。
方法
学习人口
所有新诊断(IE。事件)结节病相关的肺动脉高血压(S-APH)患者提到法国参考中心的严重肺动脉高压(UniversitéParis-sud,Le Kremlin-Bicêtre,法国)和来自2004年1月之间的法国肺动脉高压网络的17个专家中心2014年12月由基于Web的法国肺动脉高压登记处收集(PAH工具; Inovultus,Santa Maria da Feira,葡萄牙)。31例患者已被列入前瞻性观察性缺席研究(ClinicalTrials.gov:nct01443598.和NCT02799771).
所有患者均由标准标准(美国胸部社会/欧洲呼吸学社会/世界结节病和其他肉芽肿疾病协会)定义了结节病[188bet官网地址12[通过右心导管(RHC)测量,通过MPAP≥25mmHg和PAWP≤15mmHg来定义前毛细血管肺动脉高压。1那2].仅限mPAP > 35mmhg或mPAP 25 - 35mmhg,心脏指数<2.5 L·min的严重肺动脉高压患者-1·M.-2[1那2]被纳入研究。所有患者都进行了广泛的调查,以确定肺动脉高压的其他可能原因或危险因素[5.].排除标准为慢性血栓栓塞性肺动脉高压、与左心疾病相关的肺动脉高压和PAH合并其他疾病,包括HIV感染、门脉高压、先天性左向右分流、结缔组织疾病和药物暴露(例如肛肠药物)和毒素。除了RHC,基线评估包括体检,改良世界卫生组织的评估(WHO)/纽约心脏协会(NYHA)功能阶级,常规血液测试,不应6分钟步行检测(6MWT),肺功能测试,动脉血气和高分辨率计算断层扫描。当怀疑肺血管压缩(通过淋巴结造成含有含有含有含有含有睫状体炎或外部压缩)的肺血管压缩时,肺血管造影和肺部血管造影18F-2-fluoro-2-deoxy -D.葡萄糖(18收集F-FDG)-正电子发射层析成像(PET)扫描图。
该研究符合赫尔辛基的宣言。虽然法国法律不需要道德委员会批准或获取回顾性数据收集的知情同意,但收集的数据被匿名,并遵守了委员会信息Informatique etLiberté的要求,该组织致力于法国的隐私,信息技术和公民权利。委员会批准了用于在2003年5月24日收集和分析数据的方法(批准842063)。
治疗方案
所有患者都接受了符合当前指南的非特异性支持治疗,IE。利尿剂可以控制液体保留的迹象和症状,以及如果存在低血量症的长期氧治疗[5.].多环芳烃靶向药物的选择,IE。内皮素受体拮抗剂,磷酸二酯酶5抑制剂或前列腺素,留给治疗医师的自由裁量权。在没有S-APH患者的情况下没有正式建议,根据肺动脉高压的严重程度和实质受累的程度,选择PAH靶向治疗的选择。具有免疫抑制药物(包括皮质类固醇)的结节病的具体管理也留下了治疗医师。
研究评估
对患者进行基线评估(IE。肺动脉高压诊断的时间)平均每6个月进行一次随访。访问包括RHC的重新评估世卫组织/纽约职能类,6分钟步行距离(6MWD)和心肺血管血管动力学。最后一次后续访问被定义为正在进行完整评估(包括RHC)的时间点。如果患者无法在基线或任何后续访问的任何后续访问中进行6MWt,则记录6MWD的0米。2015年5月的图表审查或电话联系,确定了重要地位。
统计分析
使用Microsoft Excel 2007(Ad Science,Paris,France)中的Statel统计包进行分析。数据表示为平均值±SD.为正态分布变量,为非正态分布变量的中位数(四分位数区间(IQR))。对基线和首次随访时获得的6MWD和血流动力学变量进行比较,对正态分布变量采用配对t检验,对非正态分布变量采用Wilcoxon符号秩检验。后HOC.使用Fisher确切的测试进行了比较。用于独立的Chi平方测试用于比较在基线评估的世卫组织/ NYHA功能级别与第一次进行后续访问之间的差异。p值<0.05被认为是统计学上的显着性。
采用意向治疗方法进行总生存分析。生存时间计算从初次诊断RHC的日期到2015年5月31日,或死亡或肺移植的日期。Kaplan-Meier方法用于估计每个间隔的生存率。接受肺移植的患者在移植时被检查。随访失败的患者在最后一次就诊时进行审查。
基于Cox比例风险模型的单变量分析用于检验生存与选定的基线人口统计学、肺功能和血流动力学变量之间的关系。结果以95%置信区间的危险比表示。采用多变量Cox比例风险回归分析来检验每个变量对生存的独立影响,控制可能的混杂变量。
结果
肺动脉高压诊断时患者的人口特征和特征
在2004年1月至2014年12月之间的法国肺动脉高压登记处鉴定了156例患有毛细血管患者和毛细血管前肺动脉高压患者。其中,126名患者患有MPAP> 35mmHg或MPAP 25-35 mmHg,心脏指数<2.5 L·min-1·M.-2都被纳入了研究。病人的性情概括为图1.基线人口学和临床特征总结在表格1.结节病的诊断和肺动脉高压诊断之间的中位时间为17年。性别比例为~1:1,平均年龄为57.5岁。大多数患者(72%)在肺动脉高压诊断时具有放射性阶段IV结节病。30名患者(24%)具有严重的限制性模式,具有强烈的生命能力(FVC)<50%预测。
![FIGURE 1](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/50/4/1700465/F1.medium.gif)
病人的性情和初步治疗。RHC:右心导管;肺动脉高压;ERA:内皮素受体拮抗剂;PDE-5i:磷酸二酯酶5型抑制剂。
初步管理
初步治疗总结在图1.PAH靶向药物在97名患者中规定(77%)。其中大多数(n = 83)接受了初始单疗法,其中60例,具有内皮素受体拮抗剂(波丝(n = 54)或阿布霉丹(n = 6)),20,磷酸二酯酶型5抑制剂(Sildenafil(n = 15)或Tadalafil(n = 5)),两种具有静脉输注ε掺杂的Epoprostenol和吸入ilOproprost。14名患者通过根据以下分布组合治疗开始:波丝坦和西地那非(n = 8)或达拉非(n = 1),Ambrisentan和Sildenafil(n = 2)或塔达拉非(n = 1),Bosentan和注射。Epoprostenol(n = 1),或皮下葡萄球菌(n = 1)。在肺动脉高压诊断时,51名患者(40%)接受了背景免疫抑制治疗,其中包括大多数人的皮质类固醇。在33例患者(25例免疫抑制治疗和八个治疗 - 天真患者)中,在制备肺动脉高压诊断后,启动或升级免疫抑制治疗。在这33例患者中,22例与PAH靶向药物组合治疗,仅11种接受免疫抑制治疗或皮质类固醇。18名患者既不接受PAH靶向也没有免疫抑制治疗。
第一次随访治疗反应
在97例开始多环芳烃靶向治疗的患者中,有81例在中位(IQR)时间为4.5(4.0-6.7)个月后进行了重复的临床和血流动力学评估。16例患者在第1年因死亡(n=7)或肺移植(n=2)未进行RHC重新评估。另外,4例患者仅通过超声心动图进行了复查,3例随访失败。在重新评估的81例患者中,血流动力学指标较基线有显著改善,心脏指数增加0.3 L·min-1·M.-2减少肺血管抗性(PVR)的减少29%(表2.).此外,WHO/NYHA功能等级也有改善。然而,6MWD没有显著改善。根据结节病的放射分期(IV期),6MWD和PVR的治疗变化无差异与其他)或限制性生理的严重程度(FVC≤50%与> 50%) (图2.).
6分钟步行距离(6MWD)和肺血管抗性(PVR)的变化盒曲线,根据A,b)结节病或C,d)严重程度的限制性生理学(强制生命能力(FVC))。a)根据顺节病的放射阶段改变6MWD(第四阶段与其他):+ 5±49%与+ 21±49%;p = 0.11。b) PVR随结节病放射分期的变化(IV期)与其他):-24±29%与-22±32%;p = 0.73。c)根据FVC(≤50%)在6MWD中变化与> 50%预测):-1±56%与+ 14±45%;p = 0.10。d) PVR根据FVC变化(≤50%)与> 50%预测):-22±32%与-27±25%;p = 0.57。箱形图表示平均值、标准差和极值。
11例患者单独接受免疫抑制治疗(皮质类固醇、甲氨蝶呤或硫唑嘌呤),4-6个月后复查。个别结果显示在表3.5例患者有淋巴结压迫肺动脉或纤维性纵隔炎。有一个增加的吸收18其中3例患者(2例有压缩淋巴结,1例有纤维性纵隔炎)的PET扫描F-FDG。在两例有淋巴结压迫的患者中,免疫抑制治疗后观察到血流动力学改善。相比之下,三名纤维性纵隔炎患者没有改善。在2例没有肺血管压迫证据的严重肺动脉高压患者中,仅使用免疫抑制疗法可改善血流动力学,但对who /NYHA功能分级或6MWD无效。
长期随访
在28(11-56)个月的中位数(IQR)随访期间,42名患者(33%)死亡,九个接受肺移植和39个患有PAH靶向药物的升级升级。总生存率分别为1,3和5年的93%,74%和55%(图3.).中位生存时间为6.8年。
![图3.](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/50/4/1700465/F3.medium.gif)
KAPLAN-MEIER分析严重结节病相关肺动脉高压患者的整体生存。在1,3和5岁处存活分别为93%,74%和55%。
尽管在基线进行了更好的血液动力学概况,但在随访期间没有接受任何PAH靶向药物的患者在用PAH靶向药物引发的患者(补充表S1和补充图S1)中的患者具有类似的生存。
基线预后因素
基线变量和生存期的单因素分析结果见表4..死亡率与年龄、性别、放射分期或任何血液动力学变量无关。WHO/NYHA功能IV级、6MWD和一氧化碳肺FVC或转移系数降低与生存差相关。采用逐步选择进行多变量Cox比例风险回归分析,包括在单变量分析中与死亡率相关的变量,p值<0.10。在多变量分析中,只有6MWD与死亡率独立相关(风险比0.995,95% CI 0.991-0.999)。
多环芳烃靶向治疗的安全性
多环芳烃靶向药物的安全性和耐受性与在PAH患者中观察到的相似。没有药物因副作用而停止使用。在诊断时,126例患者中有68例(54%)正在接受长期氧疗(表格1).在最后一次随访中,15例额外患者需要长期补充氧,15例基线长期氧疗患者在多环芳烃靶向治疗时需要增加氧流量。动脉血气测量的缺失程度排除了多环芳烃靶向药物对气体交换影响的任何分析。
讨论
据我们所知,这是发表的最大的严重S-APH患者系列,也是首次报道这些患者的长期结果。我们发现多环芳烃靶向治疗短期改善了肺血流动力学,但运动能力没有任何改善。在我们的队列中,预后较差,5年生存率为55%。在我们的研究中,基线6MWD是唯一独立的生存预测因子。
结节病的诊断和肺动脉高压诊断之间的中位延迟> 15年,表明肺动脉高压是先进的结节病的复杂性。因此,我们研究中绝大多数患者具有晚期的肺纤维化,72%的患者在肺动脉高压诊断时呈现放射性阶段IV疾病,表现出严重的限制性模式(预测FVC <50%)。有趣的是,我们没有发现肺血流动力学和肺功能之间的任何相关性。此外,肺功能损伤对治疗或存活的血液动力学反应没有影响(图2.).
在我们的队列中,肺动脉高压诊断后九名患者进行了移植或死亡。在剩下的患者中,PAH靶向治疗改善了短期肺血流动力学,没有显着改善的运动能力。这些结果符合S-APH患者唯一的随机对照试验的研究结果[11].在该研究中,35例患者随机接受波生坦治疗(n=23)或安慰剂治疗(n=12)。16周后,波生坦显著改善肺血流动力学,而6MWD无明显变化[11].相比之下,b阿奈特et al。[13在一项对22例S-APH患者的回顾性研究中,报道了不同多环芳烃靶向药物对血流动力学和6MWD的改善。然而,只有12例患者出现了这些改善,因为最严重的患者(n=10)由于死亡或肺移植而没有进行重新评估[13].最近的一项回顾性研究也观察到了类似的结果,这些患者的血液动力学和临床长期改善显著注射。或皮下前列环素治疗[14].最后,在长期评估6MWD(n = 50)的患者中,运动能力没有显着变化,无论他们的基线FVC(补充表S2)相反,与B报告的结果相反阿奈特et al。[13].
肺实质疾病患者多环芳烃靶向治疗的主要问题是由于通气/灌注不匹配而导致气体交换恶化的潜在风险。在一项由慢性阻塞性肺疾病引起的中度肺动脉高压的随机对照试验中,动脉氧压显著恶化(P.敖2)在接受波生坦治疗的患者中观察到与安慰剂相比[15].在Artemis-IPF研究中,Ambrisentan的双盲对照试验与报告了肺功能发作性肺纤维化患者的安慰剂,肺功能恶化和随着Ambrisentan的住院率增加[16].相比之下,没有显著差异之间的氧需求的变化应用波生坦组患者,在安慰剂B-PHIT研究的主要目的是评估应用波生坦的安全性和有效性在肺动脉高压与纤维间质性肺炎17].在间质肺病相关肺动脉高压患者中可溶性胍基环化酶Riociguat刺激的试验研究中,P.敖2治疗12周后减少7±12 mmHg [18].最近,一项II期研究对特发性间质性肺炎相关性肺动脉高压患者进行了riociguat治疗(ClinicalTrials.gov:nct02138825.)的早期终止,因为与安慰剂组相比,利ociguat患者的死亡风险和其他严重不良事件可能增加[19].在B By B的回顾性研究中阿奈特等.[13], 22例接受多环芳烃靶向治疗的患者中有15例在中位随访11个月后需要补充氧。在我们的研究中,30例放射性IV期结节病患者在多环芳烃靶向治疗时需要长期补充氧或增加氧流量。遗憾的是,在随访中缺少大量的动脉血气分析数据,使我们无法就多环芳烃靶向治疗对S-APH患者气体交换的影响得出明确的结论。目前,在S-APH患者中,没有证据支持一种PAH疗法优于另一种。无论使用何种药物,多环芳烃靶向治疗对气体交换的影响都应定期评估。
皮质类固醇和免疫抑制治疗在S-APH患者的影响仍然是辩论问题。在我们的研究中,仅使用免疫抑制治疗治疗的11名患者中的四个患者改善了它们的短期肺血流动力学。突出显示患有纵隔淋巴结的肺动脉外部压缩的肺动脉高压的两名患者单独反应免疫抑制治疗。在这些患者中,18F-FDG-PET扫描显示代谢过度活跃的纵隔淋巴结,重要的摄取18F-FDG。这表明炎症过程引起的肺动脉外压迫继发肺动脉高压可能是可逆的。肺血流动力学患者纤维性纵隔炎没有改善免疫抑制治疗。因此,我们建议执行18考虑免疫抑制治疗前有肺动脉压迫证据的S-APH患者的F-FDG-PET扫描[20.].在由外压引起的肺血管狭窄的病例中,肺血管成形术治疗成功[21.那22.].这种治疗方法只能在节段性狭窄的情况下讨论。然而,这些手术的血流动力学影响和长期疗效目前尚不清楚。静脉支架植入术可并发复发性狭窄或血栓形成。另外两名没有任何肺动脉压迫迹象的患者单独使用免疫抑制治疗后得到改善。尽管没有18这两例患者的F-FDG-PET数据,我们可以推测肺动脉高压可能与肉芽肿直接累及肺血管有关。因此,即使在没有外部肺动脉压迫的情况下,a18F-FDG-PET扫描可能有助于检测患有可能响应免疫抑制治疗的S-APH患者。患有皮质类固醇天真的S-APH的患者可能是免疫抑制治疗的好候选者;但是,目前没有证据表明患有免疫抑制治疗的所有S-APH患者。在所有情况下,在免疫抑制治疗后4-6个月后重新评估至关重要。
类似于先前的S-APH研究,我们发现整体存活率差,3年和5年生存率分别为74%和55%[13那23.那24.].在单变量分析中,年龄,6MWD,功能性IV类和肺功能测试与死亡率有关。然而,在多变量分析中,只有6MWD是死亡率的重要预测因子。有趣的是,避免血液动力学变量预测死亡率,尽管我们的研究仅包括严重肺动脉高压的患者,因此不能推断出严重患者血管动力变量在不太严重的患者中的预后意义。尽管S-APH预后差,但在研究期间只有九名患者被称为肺移植。从可用数据中,对移植转诊率低的原因并不明显。然而,鉴于本研究中S-APH患者的预后差,我们建议考虑移植转诊,所有可能符合禁忌症的所有可能符号患者。结果允许我们提出严重S-APH的治疗算法(图4.).
结节病相关肺动脉高压治疗的提出算法。必须小心仔细阅读此算法,因为它依赖于回顾性和开放标签数据,因此必须通过未来随机对照试验确认。HRCT:高分辨率计算断层扫描;v / q:通风/灌注;18F-FDG:18F-2-fluoro-2-deoxy -D.-葡萄糖;宠物:正电子发射断层扫描;MPAP:平均肺动脉压;CI:心脏指数;PAH:肺动脉高压。
考虑到回顾性研究固有的方法学局限性,我们的结果应谨慎解释。缺乏后续数据(特别是气体交换测量)是一个主要的限制。目前尚无关于S-APH治疗策略的指南,管理策略依赖于临床经验和少数患者数量少的研究。应对选定的无低氧血症和最小纤维化的S-APH患者进行前瞻性研究,以正确分析多环芳烃靶向治疗对血流动力学和运动能力的影响。尽管本研究存在局限性,但我们相信,我们对这一庞大的S-APH队列的观察可能有助于指导未来管理算法的发展。
总之,我们对严重S-APH的大型研究证实,多环芳烃靶向治疗可短期改善肺血流动力学,但不能提高运动能力。皮质类固醇或免疫抑制治疗可改善选定患者的血流动力学。长期生存率仍然很低,这使肺移植成为符合条件的患者的合理选择。
补充材料
披露
补充材料
大肠BergotERJ-00465-2017_BERGOT.
答:班包erj - 00465 - 2017 - _boucly
V. Cottin.ERJ-00465-2017_cottin.
d . Montanierj - 00465 - 2017 - _montani
h . NunesERJ-00465-2017_NUNES.
C. Pisis.erj - 00465 - 2017 - _pison
格雷戈勒PrevotERJ-00465-2017_PREVOT.
l . SavaleERJ-00465-2017_SAVALE.
g . SimonneauERJ-00465-2017_SIMINEAU.
O. Sitbon.erj - 00465 - 2017 - _sitbon
A. Tazi.ERJ-00465-2017_TAZI.
J. Traclet.erj - 00465 - 2017 - _traclet
D. Valeyre.erj - 00465 - 2017 - _valeyre
j . Weatheralderj - 00465 - 2017 - _weatherald
致谢
我们感谢Laurence Rottat (AP-HP, Hôpital Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre,法国)在管理法国肺动脉高压登记处的辛勤工作。我们还要感谢Sabrina Zeghmar(里昂公民临终关怀中心Référence罕见肺病中心,Hôpital Louis Pradel,法国里昂),Stéphanie Polazzi和Anne-Marie Schott (Pôle IMER,里昂公民临终关怀中心,法国里昂),以及所有对HYPID研究做出贡献的医生。最后,我们感谢来自法国肺动脉高压能力中心网络的所有医生(Laurent Bertoletti(圣艾蒂安)、Arnaud Bourdin(蒙彼利埃)、Matthieu Canuet(斯特拉斯堡)、Céline Chabanne (Rennes)、Ari Chaouat(南希)、Claire Dauphin(克莱蒙-费朗)、Pascal De Groote(里尔)、Nicolas Favrolt(第乔恩)、Irène Frachon(布列斯特),Gilbert Habib(马赛,La Timone), Jocelyn Inamo(法国堡垒),Sylvie Leroy(尼斯),Pascal Magro(图尔),Pierre Mauran(兰斯),Patrice Poubeau(圣皮埃尔·德拉Réunion), Pascal Roblot(普瓦捷),Olivier Sanchez(巴黎)和François Vincent(利摩日)),并感谢来自法国罕见肺病能力中心的所有贡献者。
脚注
本文提供了补充材料www.qdcxjkg.com.
支持声明:本研究部分得到了DépartementCaleyo-Universitaire胸部创新(Torino)的支持,The Laboratoired excellence en RechercheSurleMédicamentetThérequique(Lermit)和Projet Seedyier De Recherche Clinique(Phrc)高血压Pulmonaire des肺炎症interstitielles扩散(knid)。
利益冲突:可以在本文旁边找到披露www.qdcxjkg.com.
- 已收到2017年3月6日。
- 公认2017年7月27日。
- 版权所有©2017