摘要
本研究的目的是评估吗啡对晚期慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者运动性呼吸困难和运动耐力的影响。
在一项随机交叉试验中,我们比较了速释口服吗啡的急性效应与20例晚期COPD和慢性呼吸困难综合征成人恒负荷心肺循环运动试验(CPET)中生理和知觉反应的安慰剂
与安慰剂相比,吗啡可减少同时的劳力性呼吸困难1.2±0.4 Borg单位,增加运动耐力时间2.5±0.9 min (p均≤0.014)。在同一时间运动时,吗啡使通气减少1.3±0.5 L·min−1呼吸频率2.0±0.9次·min−1(p≤0.041)。与安慰剂相比,吗啡可使11名有反应者(有反应者)在同一时刻的劳力性呼吸减少≥1 Borg单位,9名无反应者(无反应者)减少<1 Borg单位。基线参与者特征,包括肺功能和心肺健康,在有反应者和无反应者之间相似。反应者的比例更高与无应答者由于无法忍受的呼吸困难而停止增量CPET: 82与33% (p = 0.028)。
即时释放口服吗啡改善了部分(但不是全部)晚期COPD成人的劳力性呼吸困难和运动耐力。基于实验室的CPET的症状限制位点可能有助于识别最有可能受益于吗啡的患者。
摘要
口服吗啡立即释放可减少晚期COPD患者的劳力性呼吸困难和提高运动耐力http://ow.ly/mrHQ30dS2qS
介绍
呼吸困难和运动不耐受与慢性阻塞性肺疾病(COPD)发病率和死亡率增加独立相关[1].尽管使用支气管扩张剂、皮质类固醇和/或磷酸二酯酶抑制剂对潜在疾病进行了最佳治疗,但46-91%的严重至极严重COPD患者在休息和最小限度的运动时仍存在慢性和致残性呼吸困难[2- - - - - -4];IE。,慢性呼吸困难综合症[5].因此,缓解难治性呼吸困难和提高运动能力的症状特异性治疗需要改善晚期COPD患者的健康结果。
Ekstrom等.[6]最近得出结论,全身低剂量阿片类药物对缓解晚期COPD难治性呼吸困难是安全有效的,但不能提高运动能力。重要的是,已发表的研究对阿片类药物缓解COPD呼吸困难的机制提供了很少的见解,尽管通气减少(VʹE)通过有人提出中枢神经呼吸驱动力减弱和/或中枢对呼吸困难的感知减弱[7- - - - - -10].更好地理解全身性阿片类药物治疗呼吸困难的生理机制对于优化晚期COPD患者的症状控制至关重要。
尽管加拿大、美国、欧洲和国际临床实践指南支持使用全身低剂量阿片类药物缓解晚期COPD难治性呼吸困难[11- - - - - -14],许多医生不会为呼吸困难开出阿片类药物[15]由于担心副作用(如。呼吸抑制),没有足够的科学证据支持阿片类药物对难治性呼吸困难的益处,以及无法预测哪些患者会对阿片类药物有反应[16,17].
这项随机交叉试验的主要目的是评估口服吗啡对晚期COPD患者运动性呼吸困难和运动耐力的急性影响。我们的第二个目标是阐明口服吗啡对晚期COPD患者运动性呼吸困难和运动耐力的生理机制。我们比较了晚期COPD和慢性呼吸困难综合征患者单剂量口服即时释放吗啡和安慰剂后对周期耐力运动试验的详细生理和知觉反应。我们假设口服吗啡与安慰剂将与具有临床意义的运动性呼吸困难和运动耐力改善相关,而不依赖于阿片类药物相关的副作用,CO2保持和同时改善对运动的生理反应。
材料和方法
参与者
参与者包括患有阻塞性肺疾病全球倡议3或4期COPD的年龄≥40岁的男性和女性[14]及慢性呼吸困难综合症[5,定义为经修改的医学研究委员会呼吸困难评分≥3 [18],基线呼吸困难指数焦点评分≤6 [19]和/或氧气成本图评分≤50%满量程[20.]尽管使用支气管扩张剂、皮质类固醇和/或磷酸二酯酶抑制剂进行了最佳治疗[14]。有关资格标准的更多信息,请参阅在线数据补充。
研究设计
该单中心、随机、双盲、安慰剂对照、交叉试验包括两个干预期,其中洗脱期≥48 h (图1).参与者按1:1比例随机接受即时释放口服硫酸吗啡(0.1 mg·kg)−1最大剂量为10毫克(Statex;Paladin Labs Inc.,蒙特利尔,QC,加拿大))或稀释的简单糖浆(安慰剂)准备在250毫升橙汁。这项研究获得了加拿大卫生部和麦吉尔大学健康中心研究所的伦理批准。
在提供书面知情同意后,参与者完成一次筛选/熟悉访问,然后进行两次随机分配的治疗访问。来访1包括:评估参与者报告的呼吸困难[18- - - - - -20.]、健康状况[21]和焦虑/抑郁[22]; 动脉化毛细血管二氧化碳张力的测量(Pacco.2) 在休息;后支气管扩张剂(400μgSalbutamol)肺功能测试;和症状有限的增量(5-W·Min)−1)心肺循环运动试验(CPET)测定峰值功率输出(PPO)。在第2次和第3次随访开始时,参与者吸入400 μg沙丁胺醇,以使最后一次给药支气管扩张剂的时间标准化。15分钟后,参与者完成阿片类药物相关症状痛苦量表(ORSDS) [23,24],然后抽血测量Pacco.2以及吗啡([MOR])、吗啡-3-葡萄糖醛酸([M3G])和吗啡-6-葡萄糖醛酸([M6G])的血浆浓度。然后给受试者口服吗啡或安慰剂。30分钟后,受试者完成ORSD和血液以测量Pacco.2收集[MOR]、[M3G]、[M6G]。然后,参与者完成了一个症状限制的恒负荷CPET周期,在75% PPO。
程序
使用自动化设备和推荐的技术进行肺活量测定、容积描记术和一氧化碳单次呼吸扩散能力测定[25- - - - - -28].使用计算机化的CPET系统,在一个电子制动的自行车测力计上进行运动测试。如前所述,收集和分析心脏、代谢、呼吸模式和气体交换参数[29].在休息时、CPET期间每2分钟和运动结束时进行吸气量调整[30.].使用博格改良的0-10类别比例量表[31],参与者每2小时评估一次他们呼吸困难的强度和不愉快程度,以及休息时腿部不适的强度 CPET期间和练习结束时的最小值[29,32].在一组七名自愿参与者中,通过多对食管电极导管记录呼吸测量脚膈肌电图(EMGdi),并使用已发表的方法进行分析[32,33].参与者陈述了他们停止运动的主要原因,量化了呼吸困难和腿部不适在停止运动中所占的百分比,并确定了最能描述运动结束时呼吸困难的定性短语[34].在随访3结束时评估每个参与者的盲治疗偏好。有关实验步骤的更多信息,请参阅在线数据补充。
结果变量
主要结果是同时运动中呼吸强度评级的剂量后差异,定义为给定参与者在每次恒定负荷CPETs中完成的最高当量2分钟运动间隔。联合主要结果是运动耐力时间(EET)的剂量后差异,EET定义为恒定负荷CPET期间负重蹬车的持续时间。有关次要结果变量的详细信息,请参阅在线数据补充。
统计分析
使用双尾配对受试者公式,α=0.05,β=0.90,预期效应大小为0.80[35],我们估计需要20名参与者在等时运动期间检测1个伯格单位呼吸强度的最小临床重要差异(MCID)[36]和EET中101的数字[37]服用吗啡后与安慰剂。
所有完成吗啡和安慰剂两组试验的参与者都被纳入分析。采用随机截取的线性混合模型回归分析EET以及恒定负荷CPET的所有生理和知觉反应的剂量后差异,考虑了周期和序列效应。在对数据进行检查后进行了二次分析,结果显示,11名参与者在同一时间通过MCID≥1 Borg单位(有应答者),与其余9名参与者(无应答者)相比,吗啡诱导的呼吸强度降低。差异有统计学意义p<0.05。有关所执行的统计分析的附加信息,请参阅在线数据补充。
结果
128名被评估合格的参与者中有23人被随机分配(图1).这23名参与者中有2人在随访期间因非研究相关原因失踪,而1人在严重不良事件后失踪。完成试验的20名参与者的基线特征显示在表1和2.
二次结果
知觉反应
与安慰剂相比,吗啡在异滴动期下减少了1.4±0.4 borg单位的呼吸困难令人难以释放的评级(P = 0.003)(图2b、e和h,表3),但对休息或运动时腿部不适的强度评分无影响(图2C,表3).尽管EET存在差异,但腹期性强度和令人不快的评级在结束运动时的治疗之间相似(图2a和b,表3).
与安慰剂相比,吗啡对症状局限位点无影响(表3),运动结束时呼吸困难描述符的选择频率(参见在线数据补充中的图E1),以及呼吸困难的相对贡献(吗啡,61±8%)与安慰剂,66±8%,p=0.260)和腿部不适(吗啡,19±6%)与安慰剂组,23±6%,p=0.305)。
阿片类药物相关副作用和不良事件
20名参与者中有18人报告称,服用吗啡或安慰剂后,ORSDS评分在头痛、恶心、注意力难以集中、嗜睡、头昏/头晕、意识模糊和疲劳方面没有前后变化。一名服用吗啡前无症状的参与者在服用吗啡30分钟后报告头晕/头晕和注意力难以集中,尽管这些症状的严重程度和令人烦恼的程度都很轻微,在100毫米的视觉模拟评分中评分小于20毫米。另一名没有服药前症状的参与者分别在服用吗啡和安慰剂30分钟后报告了恶心和嗜睡。在这两例中,这些症状的严重程度和恼人程度均为中等,视觉模拟评分<50毫米。1例严重不良事件发生在未报告阿片类药物不耐受的妇女。该受试者在服用吗啡20分钟后出现严重腹痛,入院急诊,给予肾上腺素治疗,入院4小时后出院。
参与者的盲治疗偏好
20名参与者中有15人报告说,在运动时,吗啡比安慰剂更受欢迎:12名参与者自愿表示,他们在运动时呼吸更容易,而3名参与者自愿表示运动要求更低。20名参与者中有3人表示更喜欢安慰剂,因为他们觉得对研究来访准备得更充分(IE。他们在访问3)时收到了安慰剂,而剩下的两位参与者报告没有治疗偏好。
二次分析
除了1秒用力呼气量(FEV)外,有反应者和无反应者的基线特征相似(见在线数据补充中的表E1)1)表示为预测的百分比,在应答者中往往较低与无(p = 0.050)。
响应者的强度和令人不快的呼吸率较高较高与CPET增量的症状限制峰值无反应(强度:6.9±0.7)与5.1±0.8博格单位(p=0.077);不愉快:7.0±0.7与5.5±0.5 Borg单位(p=0.119)),恒负荷CPET(强度:6.8±0.8)与4.7±0.6博格单位(p=0.046);不愉快:7.1±0.8与4.9±0.6博格单位(p=0.050)),即使PPO, EET,峰值V”E和氧气摄取的峰值率(V”O2)组间无显著差异。在应答者中参与者的比例更高与无应答者亚组认为无法忍受的呼吸困难是他们停止增量CPET的主要原因(82% (n=9 / 11))与33% (n=3 / 9), p=0.028)和恒负荷CPET (73% (n=8 / 11)与33%(n=3/9),p=0.078)。不可忍受呼吸困难对CPET增量停止的相对贡献(76±6)与(51±11%,p=0.042)和恒负荷CPET(76±9)与52±13%,p=0.139))与无。
血浆[MOR]、[M3G]和[M6G]在应答者和无应答者之间没有差异,而给药后测量Pacco.2组内和组间相似(见在线数据补充中的图E2)。口服吗啡的效果与放置在呼吸困难和响应者和非响应者内对恒定载荷CPET的选择性反应图5.在吗啡与Applobo在响应者亚组内,EET增加了3.6±1.3分钟(P = 0.005),而在运动期间的运动期间的呼吸腹部强度和令人难以释放的额定率为6.0±1.5分钟,减少2.3±0.6 Borg单位(P <0.001)和2.3±0.6 Borg单位(P = 0.001)。虽然差异没有统计学意义,但ƒR呼吸次数减少3.2±1.4次·min−1和潮气量(vT)升高0.08±0.04 L(在同一时间内无相应变化V”E)服用吗啡后与应答者中的安慰剂。相比之下,吗啡对EET没有影响,对无反应者的通气和呼吸困难反应也没有影响。
与安慰剂相比,吗啡对症状局限的位点、运动结束时呼吸困难描述符的选择频率、有反应者或无反应者中呼吸困难和腿部不适对运动停止的贡献百分比均无影响(数据未显示)。
讨论
这项随机交叉试验的主要发现如下:1)口服吗啡单剂量立即释放与安慰剂改善了高级COPD和慢性呼吸困难综合征的参与者之间的富有呼吸困难和耐用性;2)吗啡诱导的抵抗呼吸性和锻炼耐久性的改善伴随着小而统计学显着减少V”E和fR在同胞的运动期间,没有显着的阿片类药物相关的副作用和/或休息期间的煤气交换障碍;3)基于实验室的CPET的症状限制轨迹可能有助于识别具有晚期COPD和慢性呼吸症综合征的成年人,最有可能对吗啡响应吗啡。
与安慰剂相比,吗啡可使同时运动中呼吸强度评分降低1.2 Borg单位,EET增加2.5 min (148 s)或41%。这些改进的幅度超过了各自的mcid [36,37因此具有临床意义。我们的结果可以与W的结果相媲美oodcock等.[10)和L嗯等.[8],分别报道了单次口服氢可待因(1 mg·kg)的急性作用−1口服吗啡(0.8 mg·kg)−1(体重)对晚期COPD患者的运动性呼吸困难和运动耐受性的影响。
值得注意的是,吗啡对运动性呼吸困难和EET的改善与安慰剂是在吸入400 μg沙丁胺醇明显最大或接近最大支气管扩张后发生的。事实上,吗啡对劳力性呼吸困难和EET的改善不能简单地用动态呼吸力学的改善来解释。
与W的结果一致oodcock等.[10)和L嗯等.[8],单剂量口服吗啡与安慰剂与适度但在统计学上显著降低的死亡率相关V”E和fR在同一时间的运动中,伴随到脚膈肌的神经吸气动力的减少(IE。,肌电图迪).这些结果与系统性阿片类药物对中枢和外周化学反射驱动呼吸的已知效果一致[7].重要的是,观察到的变化V”E,fR肌电图迪在静止状态下吗啡对心脏、代谢和/或气体交换参数无任何不良影响时发生(如。Pacco.2)及运动期间(如。PETCO2,氧饱和度)。鉴于观察到的减少V”E,fR,emg.迪和相对保存的肌电图迪:V”E服用吗啡后运动时同一时间内的比例与安慰剂,我们推测,吗啡引起的在运动性呼吸困难和EET方面的改善,至少部分地反映了,从脑干呼吸中心到不同的皮层和皮层下区域的中枢必然放电减少所感觉到的中枢神经呼吸驱动减弱的意识[38].这些区域都表达高密度的阿片类受体,包括前额叶、岛叶和运动皮质、盖、前扣带皮层和后扣带皮层、杏仁核和导管道周围灰质[38- - - - - -42].
中枢神经呼吸驱动减弱的意识不太可能是缓解吗啡后劳力性呼吸困难和改善EET的唯一机制与安慰剂,特别是鉴于V”E,fR肌电图迪2)我们发现,服用吗啡后,运动性呼吸困难减轻,EET增加与尽管没有统计学上的显著下降,但安慰剂在应答者中的作用V′E和fR吗啡可能通过抑制与呼吸感觉有关的皮质边缘区的活动来缓解呼吸困难,改善EET,这与吗啡对中枢神经呼吸驱动的作用无关,也可能与吗啡对中枢神经呼吸驱动的作用相关[9,38- - - - - -40,42].
尽管在未报告阿片类药物不耐受的受试者中发生了一件严重的不良事件,但在我们的晚期COPD患者给予即时释放口服吗啡后,在使用ORSDS评估的任何症状中,没有观察到有意义的剂量前后变化。这些发现与早期非正式评估慢性阻塞性肺病阿片类药物相关副作用的研究结果一致[8,10].
二次探索性分析
除了fev1% pred,这在应答者中往往较低与非响应者,基线参与者特征,休息Pacco.2,血浆[MOR]、[M3G]和[M6G]组间相似(见在线资料补充表E1)。与无相比,反应小组1)报道更高强度的呼吸困难和不愉快评级symptom-limited CPET的峰值和2)更有可能识别无法忍受停止CPET呼吸困难的主要原因,尽管锻炼类似的PPO,特点,峰值V′O2和峰值V′E.造成这些组间差异的因素尚不清楚,特别是在对运动的生理反应缺乏显著差异的情况下。总的来说,这些结果表明,成人慢性阻塞性肺病先进和慢性呼吸困难综合症symptom-limited达到相对较高评级的呼吸困难的高峰的运动和/或报告无法忍受呼吸困难作为主要exercise-limiting症状可能是最响应速口服吗啡。尽管我们无法阐明口服吗啡产生对比效应的机制与安慰剂对响应者的抵押呼吸和eet与无反应者,我们推测以下因素中的任何一个或组合可能至少是部分原因:反应者中相对较大的吗啡诱导的中枢神经呼吸驱动抑制与无响应者,如3.2所示 呼吸·分钟−1减少fR在同一时间服用吗啡与独自在响应者中的安慰剂;对遗传变异性的组间差异不测量(如。阿片受体单核苷酸多态性)[43];以及对呼吸困难的条件预期/联想学习反应的组间差异[42].
方法论的注意事项
我们的研究结果的广泛性可能局限于一个相对小且同质的组,即临床稳定、正常碳酸血症、无氧依赖和opioid-naïve成人重度至非常重度COPD和慢性呼吸困难综合征。0.1 mg·公斤−1本试验中使用的口服吗啡即时释放体质量剂量可能相对较高,特别是与目前关于使用阿片类药物治疗晚期COPD难治性呼吸困难的建议相比[12].需要进行剂量范围研究,以确定立即释放口服吗啡的最低有效剂量,以实现对晚期COPD和慢性呼吸困难综合征成人患者的费力性呼吸困难和EET有临床意义的改善。我们警告不要将单剂量口服吗啡对晚期COPD劳力性症状的急性影响外推到其他模式(如。吸入,舌下),类型(如。Fentanyl)和阿片类药物治疗方案(如。重复剂量,持续释放)。该试验的安全性方面应该谨慎解释,因为它没有能力检测安全结果的差异。虽然我们的探索性分析结果可能会受到样本量小的限制(IE。易受2型错误的影响),但我们确定了与实验室周期CPET症状限制位点相关的因素,这可能有助于确定哪些患者可能对单剂量口服吗啡有反应,如Deschenes等.[44用于支气管扩张剂治疗。在前进的过程中,前瞻性地验证我们的事后通过观察慢性吗啡剂量对晚期COPD和慢性呼吸困难综合征成人患者呼吸困难和运动耐力的影响,对应答者和非应答者进行分类。
结论
单次给药口服吗啡(0.1 mg·kg)−1(体重)与晚期COPD和慢性呼吸困难综合征成人的运动性呼吸困难和运动耐力改善有统计学意义和临床意义。观察口服吗啡后呼吸困难和运动耐力的变化与安慰剂不能用运动时心脏、代谢、气体交换和/或动态操作肺容量反应的并发变化来解释,但与同时运动时换气、呼吸频率和膈肌电图的减少有关。虽然还需要进一步的研究,基于实验室的CPET的症状限制位点有潜力帮助医疗保健提供者更好地预测哪些晚期COPD和慢性呼吸困难综合征患者最有可能在对吗啡的反应中实现有临床意义的运动性呼吸困难和运动耐力改善。
补充材料
补充材料
请注意:补充材料不是由编辑部编辑的,而是由作者提供的。
补充材料erj - 01235 - 2017 - _supplement
图E1。口服吗啡即时释放效果(封闭条)与慢性阻塞性肺病和慢性呼吸困难综合征成人患者恒负荷循环运动试验症状限制峰值时呼吸困难描述符选择频率的安慰剂(开放条)erj - 01235 - 2017 - _figure_e1
图E2。口服吗啡即时释放的效果与对有(有应答者,n=11)和无(无应答者,n=9)的晚期COPD和慢性呼吸困难综合征成人患者的血液生化参数进行安慰剂研究,结果显示,在摄入吗啡后运动时呼吸困难强度降低≥1 Borg单位与安慰剂。a)有反应者和无反应者口服吗啡30min后血浆吗啡、吗啡-3-葡萄糖醛酸苷(M3G)和吗啡-6-葡萄糖醛酸苷(M6G)浓度测定。b) Arterialised毛细管P有限公司2在服用吗啡和安慰剂后休息30分钟对有反应者(n=8)和无反应者(n=6)进行测量。测量值为平均值±SEM。erj - 01235 - 2017 - _figure_e2
披露的信息
补充材料
中华民国阿卜杜拉erj - 01235 - 2017 - _abdallah
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B.M.史密斯ERJ-01235-2017_SMITH.
致谢
作者感谢Cathy Fugere和Sarantis Koutelias(麦康奈尔创新医学中心,RIMUHC, Montréal, QC,加拿大)在血液采集方面的帮助,以及Irina Uscatescu(麦康奈尔创新医学中心)在患者招募方面的帮助。作者感谢参与这项研究的COPD患者。没有他们的耐心和支持,这项研究是不可能完成的。
脚注
这篇文章有补充资料可从www.qdcxjkg.com
支持声明:S.J.Abdallah由加拿大卫生研究院的博士招募奖(麦吉尔大学)、Ruth Hoyt Cameron奖学金、Max Bell奖学金以及Frederik Banting和Charles最佳研究生奖学金-博士奖(CGS-D)(201410GSD-347900-243684)资助B.M.史密斯获得了魁北克省圣德研究基金会颁发的切赫布尔谢斯临床医生初级1薪级奖的支持。D.詹森获得了魁北克省圣德研究基金会颁发的切赫布尔谢斯初级1薪级奖、麦吉尔大学颁发的威廉·道森研究学者奖和加拿大研究中心的加拿大研究主席的支持加拿大健康研究院的临床运动和呼吸生理学(Tier 2)。本文的资助信息已存放在交叉参考基金登记处.
利益冲突:可以在本文旁边找到披露www.qdcxjkg.com
- 收到了2017年3月18日。
- 接受2017年7月21日。
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