文摘
TWIK-related acid-sensitive钾通道1(任务1编码KCNK3)属于二端口的家庭域钾离子通道。这个基因亚由活跃在观察生理兴奋细胞静息膜电位,包括平滑肌细胞,尤其与人类肺循环。任务1频道对广泛的生理和药理敏感介质影响他们的活动如不饱和脂肪酸、细胞外的pH值、缺氧、麻醉药和细胞内的信号通路。最近的研究表明,调制的任务1通道,直接或间接通过瞄准他们的监管机制,有可能控制肺动脉的语气。此外,突变KCNK3已经被确认为一种罕见的家族和特发性肺动脉高血压的原因。本文总结了我们目前的知识状态的功能角色的任务1频道肺循环在健康和疾病,特别强调当前该领域的进步。
文摘
当前任务1的进步/ KCNK3通道在健康和疾病在人类肺循环http://ow.ly/xgJo30fNZRN
二端口的家庭域(K2P)钾通道
历史概述
钾(K+)通道构成最大的离子通道在人类基因组中。他们跨越细胞膜的细胞,使K的选择性渗透+膜的离子从一端到另一端,通常从内部的细胞外面。他们的活动是由一系列的刺激,包括电压和各种生理和药理介质。调节细胞的兴奋性,有助于他们静止膜电位(1,2]。K的突变+通道序列可能导致多种临床疾病举例他们的生理重要性3]。
K+渠道的特点是精致的选择性的K+离子,由于守恒的标准氨基酸GYG签名序列的选择性过滤器造孔阿尔法(α)的子单元4]。此外,许多K+通道α亚基与辅助管理单元。不同的家庭K+选择性离子通道已经被几乎所有生物体中描述;总之,电压门控K+通道(KV)和calcium-activated K+通道(KCa六口之家跨膜通道亚单位,inward-rectifier K+通道(K红外)家族的两个跨膜通道亚单位和二端口域K+通道(K2P)四口之家跨膜通道亚基(5- - - - - -8]。
K的K2P家庭最近的家庭+频道透露,他们的发现解决了现象描述超过50年前由Hodgkin和Huxley(9,10休息),高K+导出席了质膜不能解释为简单的被动的毛孔。K2P通道是被广泛接受的“泄漏”或基础背景电流稳定静止膜电位的神经细胞,调节兴奋性和动作电位射击。第一个哺乳动物K2P频道在1996年被孤立,并被命名为串联的孔隙域弱内向整流K+频道或TWIK-1 (KCNK1, K2 p1.1),根据其一般分子拓扑组成的两个α-subunits组成两个孔循环形成(P)域和四个跨膜段,一起为二聚体(图1)[11),测量时,弱内向整流的功能特性(但见下文)。
二端口的整体结构域(K2P)钾通道。K2P)三级结构,从侧面显示出丝带表示。一个亚基是彩色从N C末端蓝色变为红色,另一个亚基是灰色的。K+离子显示为绿色球体。近似边界的脂质膜显示为水平线。intersubunit的二硫键的顶端细胞外帽颜色是绿色的。b)的正交视图通道从侧面。c)二级结构的K2P彩色根据(a),虚线表示无序区域。从[复制123年经允许)。
这个发现非常迅速出现进一步的识别14哺乳动物成员都共享同一通用TWIK-1架构,TREK-1 (KCNK2 K2 p2.1),任务1 (KCNK3 K2 p3.1),TRAAK (KCNK4 K2 p4.1),任务2 (KCNK5 K2 p5.1),TWIK-2 (KCNK6 K2 p6.1)、KCNK7 task 3 (KCNK9 K2 p9.1),TREK-2 (KCNK10 K2 p10.1),THIK-2 (KCNK12 K2 p12.1),THIK-1 (KCNK13 K2 p13.1),任务5 (KCNK15 K2 p15.1),TALK-1 (KCNK16 K2 p16.1),交谈(KCNK17 K2 p17.1),TRESK (KCNK18 K2 p18.1)在2003年最后一个被识别(图2一个)[12]。
人类K2P渠道的特点。一)人类K2P渠道的系统发育树。每个通道亚基的术语,表示。这些单元之间的同源性最高的地区发现的P地区。六个结构和功能子组是由不同的颜色。b)整流系数(电流+ 100 mV /−100 mV)随后消除脉冲+ 100 mV(从持有电压−100 mV)所示表示K2P渠道。c)离子流闸门K2P通道。从[复制13经允许)。
生物物理二端口的属性域钾离子通道
尽管这些渠道结构相似性可以进一步分为六个不同的亚科根据序列相似性和功能性质(TWIK,长途跋涉,任务,说话,认为和TRESK) (图2一个)。这些渠道的多样性进一步增加了heteromeric亚科内组装;与辅助单元;和渠道对可变剪接和可变翻译起始。
作为背景电流预测后,高盛−−Katz方程,何杰金氏病TWIK-1被发现不断活跃,时间和voltage-independent,近乎线性电流−电压的关系(图2 b和c) [11,13]。其他14 k2p渠道,比如TWIK-1,不具备古典电压传感器;但是,与TWIK-1,他们显示一个压敏电阻器电导增加两极化和瞬时紧随其后的是一个依赖于时间的当前组件(13]。因此,对于这些K2P渠道,在正负电压等距逆转的潜力,有更多的向外电流比内观察到电流以高整流系数中看到图2 b相比那些看到TWIK-1频道。
这些渠道如何合理电压没有任何标准电压传感器领域的结果从一个离子流闸门机制由电化学K+梯度(13),也可能是由许多其他因素直接监管这门K2P频道(14]。
二端口域钾离子通道在肺
K2P家族的潜在函数研究了过去几年的肺。在正常人类支气管上皮细胞顶膜的气道和肺泡上皮细胞多个KCNK基因编码K2P渠道如KCNK1 KCNK2, KCNK5 KCNK6已确定(15]。值得注意的是,TWIK-2 / KCNK6似乎表达纤毛,它可以作为化学传感器和改善黏膜纤毛的清除(15]。Stretch-activated K2P渠道如TREK-1 /在肺KCNK2尤其重要,因为他们转导过程中发挥核心作用。机械拉伸的影响在许多生物肺功能,包括胎儿肺生长,表面活性剂新陈代谢、细胞外基质和细胞骨架营业额,细胞增殖,凋亡,中介发布和alveolar-capillary渗透,已经认可了二十多年。此外,机械通气和氧疗法包括拯救生命的干预措施的基石为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者(16]。
肺泡上皮细胞表达TREK-1和在这些细胞可能发挥监管作用,肺泡上皮损伤的发展。集团的证据a Schwingshackl和同事表明K2P渠道,特别是TREK-1炎症过程中观察到的重要监管机构ARDS以来他们在肺上皮细胞和巨噬细胞表达,都受到拉伸和氧过多17,18]。事实上,刺激与TNF-αTREK-1-deficient肺泡上皮细胞,降低il - 6和咆哮分泌但MCP-1分泌增加,而KC /引发释放并没有受到影响。此外,TREK-1缺乏强调hyperoxia-induced肺损伤在活的有机体内(19]。通过减少肺损伤是证明合规,增加肺部炎性浸润包括中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞,增加细胞凋亡在老鼠模型中。临床上,这表明在活的有机体内TREK-1可能发挥重要作用在防止或调制适度hyperoxia-induced肺损伤(19]。综上所述,这些数据支持的假设,在上皮细胞表面,K2P渠道导致肺部炎症和黏膜纤毛的清除,可能在急性肺损伤的潜在治疗靶点。
内向整流电压门控延迟整流,Ca2 +激活和ATP-sensitive K+通道已经被证明能够调节血管细胞的膜电位隔离的小动脉和小动脉(20.- - - - - -22]。急性肺动脉平滑肌细胞的收缩(PASMCs)被激活,在某种程度上,由K+通道inhibition-induced膜两极化和随后的Ca2 +条目通过nifedipine-sensitive l型2 +通道(图4(23])。K+通道属性(如。电压和/或Ca2 +端依赖控制)不匹配;然而,在肺动脉和休息条件他们可怜的候选人背景K+电导(24- - - - - -27]。相比之下,K2P渠道的快速增长的家庭生物物理和药理特性适合调解背景K+电导和静止膜电位(28,29日]。作为他们的生理角色出现,钾离子通道的K2P家庭可能提供有前途的治疗解决方案针对肺血管疾病疾病(30.]。
任务1二端口域钾通道
家庭的任务
任务(TWIK-related酸敏感的K+)K2P家庭由三个成员组成:任务1 (KCNK3);task 3 (KCNK9)和非功能性任务5。task 3的不寻常之处在于,它是唯一K2P通道基因印,只表示在孕产妇等位基因,与父亲的沉默31日]。这些通道是传统上认为是voltage-independent,公开整流和遵守高盛−−Katz方程(何杰金氏病图3)[32- - - - - -36]。然而,现在很清楚,他们向外突出整改负责稳定静止膜电位的时间——和压敏电阻器的激活过程13]。
代表录音任务1通道的生物物理特性的说明非洲爪蟾蜍卵母细胞和因为细胞。)任务电流从一个记录非洲爪蟾蜍卵母细胞注射任务cRNA和引起的电压脉冲−150 + 50 mV 40 mV的步骤,在持续时间500毫秒,从控股−80 mV的潜力低(2毫米K+)或高K+解决方案(98毫米K+)。零电流水平箭头所示。b)电流电压的关系。意味着电流测量在过去50毫秒的电压脉冲从150−+ 50 mV 10 mV步骤(a)。修改ND96解决方案包含2毫米K+和96毫米TMA,蓝玉被K+获得解决方案从2到98毫米K+。外部TMA任务流不敏感,没有观察到变化在替换的氯化钠TMA(数据未显示)。c)上部面板:反转电位电流作为外部的函数K的任务+浓度(意味着±扫描电镜,n = 3)。降低面板:斜率之间的电导测量+ 10 + 50 mV在(b)的电流电压关系,策划作为外部的函数K+浓度(意味着±扫描电镜,n = 3)。平均值是配备了一个双曲函数。d)理论电流电压关系在同等条件下(b),计算根据以下修改Goldman-Hodgkin-Katz(原则为)现在的关系:
在哪里我K +钾电流,PK +的视渗透率K+,K0.5K的最大激活一半+[K+]出和[K+]在内部和外部K+的浓度,V米膜电位,F,R和T通常的含义。的古典原则为关系已被修改(K+]出/K0.5+ (K+]出考虑到外部K电导的敏感性+。e)任务记录电流从细胞转染COS和引起的电压脉冲−150 + 50 mV 40 mV的步骤,在持续时间500毫秒,从持有−80 mV的潜力,在低K +(5毫米)或高K+解决方案(155毫米K+)。零电流水平箭头所示。f)电流电压的关系。意味着电流测量在过去50毫秒的电压脉冲从−150 + 50 mV在10 mV步骤包含5毫米K (e)的解决方案+和150毫米TMA,蓝玉被K+获得解决方案从5到155毫米K+。从[复制32经允许)。
肺血管张力的调节钾和钙通道。通道蛋白所示黄色(K+渠道)和蓝色(Ca2 +通道)膜结构。活跃的通道是突出了箭头。左面板:K+渠道导致hyperpolarisation肺动脉平滑肌细胞导致关闭电压特异性Ca2 +渠道和后续的血管舒张。右面板:急性肺动脉平滑肌细胞的收缩是激活的K+通道inhibition-induced膜两极化和随后的Ca2 +条目通过nifedipine-sensitive l型2 +频道。
这个家庭的功能多样性是增加了任务1和任务3之间形成的形成(37- - - - - -42与TWIK-1[],或许,43),交互等辅助单元外壳蛋白1,14-3-3,侯和syntaxin-844- - - - - -49]。
他们被认为有助于许多神经元数量的背景电流在整个中枢神经系统,包括小脑颗粒神经元,大脑皮质、脑干Pre-Botzinger和retrotrapezoid地区,海马神经元,神经元丘脑皮层的继电器,舌下神经和脊髓运动神经元,背侧迷走神经的神经元(参见评审Enyedi和Czirjak(12])。在外围组织高水平的任务1的表达在颈动脉体被发现,在心脏的心房;在肺的神经上皮的尸体和PASMCs [25,50- - - - - -54]。
任务1的监管渠道及其临床意义
任务1频道的敏感性细胞外的pH值已经吸引了注意力从第一频道的描述,确实通道已经被命名为这个特性的基础上(TWIK-related酸敏感的K+频道),后来被证明是一个生理上重要的调控机制32]。任务1显示一半最大活动生理细胞外的pH值(7.4)。它可以有效地抑制或激活酸中毒或碱中毒分别(图5)。颈动脉体的外周化学感受器瘤细胞表达形成任务1和任务3组成的质膜,和他们的背景抑制的K+当前和下面的两极化的酸化反应有助于增加通风(审查[55])。此外,pH值的监管任务亚科的成员在其他组织可能也很重要的acidosis-induced肺动脉平滑肌的收缩肺循环(56]。任务1的pH敏感性(task 3)也在很大程度上依赖于一个组氨酸残基的质子化作用(在任务1 H98)位于第一个细胞外循环的通道(36,57]。H98不是守恒任务2,因此其他残留物负责pH-sensitivity TASK 2,这属于说话但不是K2P通道的任务亚科(58]。H98一起带负电荷的谷氨酸E70也有助于抑制锌的human task 32 +;然而,人类任务1二价离子抑制的要少得多,因为它包含赖氨酸谷氨酸的位置而不是7059]。据报道,酸化也妨碍了K+任务1的选择性除了电流的抑制作用,作为一种机制导致进一步两极化的(60]。
任务1在肺动脉平滑肌细胞。任务1的)规定肺动脉平滑肌细胞。ET-1: endothelin-1;新兴市场:膜电位;PIP2: phosphatidylinositol-4 5-biphosphate;IP3: inositol-1 4 5-triphosphate;DAG:甘油二酯;PLC:磷脂酶C;PKC:蛋白激酶C;SrcTK: Src家庭酪氨酸激酶; TXA2R: thromboxane A2 receptor; 5-HTR: 5-hydroxytryptamine receptor; PDGFR: platelet-derived growth factor receptor; FGFR: fibroblast growth factor receptor; RTK: receptor tyrosine kinases. b) Topological analysis of the human KCNK3/TASK-1 channel. Positions indicating the mutations identified by M一个et al。(90年)和N艾娃Tejedoret al。(116年]。
任务1广泛受Gq-coupled受体。这证明有各种各样的原生细胞。任务1或heterodimeric task 1 / task 3通道被发现是由几个Gq-coupled抑制受体类型在豚鼠39,61年),小脑颗粒神经元(62年),丘脑皮层的神经元(63年,64年)和肾上腺球状带细胞(65年,66年]。而不同的神经元兴奋性神经递质增强通过抑制任务通道,通道的抑制循环血管紧张素ⅱ的球状带细胞醛固酮导致增加产量和Na的顺向保留+和水(66年]。
按照一般的受体介导抑制这些渠道的重要性,这种监管机制进行了广泛的研究在不同的表达系统。有长久的辩论关于导致改变渠道活动的步骤。早期的研究结果揭示了典型信号通路的重要作用(InsP3、钙和蛋白激酶C)。据报道,Gαq可以直接绑定到和抑制任务167年]。然而,一个更普遍的观点,目前,激活磷脂酶C (PLC)需要抑制的渠道68年- - - - - -70年]。最初有人建议,分解和减少稳态水平PIP2负责抑制(68年),特别是PIP2含有脂质体,或其水溶性类似物,被发现在由内向外膜补丁激活任务171年]。不过,后来证明是损耗coexpressed PIP2在活细胞的脂质磷酸酶不影响任务1的活动,和脂质最终产品甘油二酯(DAG) PLC酶介导的效果72年]。除了监管的PLC途径外,其他机制也被报道在PASMCs抑制任务1。例如,Rho-kinase抑制任务1的通过磷酸化的苏氨酸393频道针对内皮素受体激活(73年),和Src酪氨酸激酶也至关重要的控制任务1频道活动(74年]。显然这些机制需要进一步调查,它们表明,平行的细胞类型特定的信号通路可能调节任务1活动以复杂的方式作为Gαq被认为介导调节其他钾离子通道。
任务1中扮演着重要角色在低氧刺激的感应。任务1的抑制缺氧被广泛研究专用的化学感应的细胞(血管球I型)(41,75年为审查[](76年])和缺氧相关监管的重要性也清楚地证明肺阻力血管(52,56为审查[](77年])。之前的发现任务,抑制泄漏钾电流已知的一个主要因素导致两极化的颈动脉体瘤细胞的。之后,这些漏电导确定为任务1 / task 3和形成任务1为,后者对缺氧(更敏感40,41]。缺氧的影响仍未定义良好的频道活动。特定离子通道调控代谢变化的影响,减少氧张力与线粒体呼吸、细胞质ATP浓度的贡献,腺苷酸激酶,H2年代和公司进行了调查,发现他们的角色。间接监管的理论支持渠道活动的观察快速纲要在切除修补实验后删除任务通道从他们的自然环境。监管元素可能是活跃在特定的氧敏感组织(血管球细胞,肺小动脉和神经上皮的尸体),而他们没有可以解释缺乏应对其他地方缺氧和未能重现这种类型的规定在不同的表达系统。
挥发性麻醉药激活大部分K2P渠道和氟烷的任务1也是一个目标,异氟烷和七氟醚(78年,79年)(图5)。任务1的激活运动导致吸入的麻醉药的固定效应(80年]。局部麻醉药,如。利多卡因和bupivacaine,流感在相对较高的浓度抑制任务1 (81年]。叫花生四烯酸乙醇胺和methanandamide非选择性阻断剂的任务1和任务339,82年];然而,这还有待建立任务通道调解大麻素receptor-independent这些内源性大麻素的影响。呼吸兴奋剂、多沙普仑PKTHPP A1899,抑制任务1 / task 3通道和颈动脉体的40,83年,84年];这些都是潜在的治疗药物睡眠呼吸暂停,它已经知道了几十年,多沙普仑可以逆转人类呼吸道吗啡引起的抑郁症。另一个任务1 / TASK 3抑制剂,A293,略微倾向于任务1,是用于演示任务表达在老鼠心脏细胞(85年]。后,任务1 / task 3通道也被发现在人类心房心肌细胞(42,86年]。Upregulation慢性房颤患者的报道任务1 (87年,88年]。有趣的是,损失函数的任务1的突变也发现与房颤相关的(89年]。
任务1的灭活突变也被证实引起肺动脉高血压患者(PAH) (90年),提高质疑药物用于慢性抑制任务通道在房颤会导致肺动脉高压和副作用,或者,是否任务激活多环芳烃可能导致房颤的治疗。此外,任务1也是人类肾上腺球状带细胞中高度表达的内心整流K+通道Kir3.4 KCNJ5编码的基因(91年,92年]。尽管KCNJ5的突变导致了Na+电导是主要负责临床病例高醛甾酮症(93年)、药理调制的任务1也可能影响醛固酮生产和水盐平衡。这个想法还支持通过主高醛甾酮症诱发task 1基因敲除动物模型(66年,94年),和协会的人类任务1 (KCNK3)变异与高血压和高血浆醛固酮水平(95年]。此外,基因敲除小鼠缺乏任务1频道的特点是颈动脉体化学感受器功能受损(96年]。药理干预和治疗模式这些重叠的不同目标和任务1的重要生理功能,避免不利影响。
任务1频道在哺乳动物肺循环-种间差异
重要的是要意识到,肺循环和体循环不同关于vasoregulation在低氧血,血压调节和解剖学。1)与体循环,低氧血导致肺循环阻力小动脉血管收缩。这种生理反应称为缺氧性肺血管收缩和负责优化匹配的灌注和通风,防止动脉低氧血(97年,98年]。2)肺循环缺乏监管的中枢神经控制机制。3)最后,大,肌肉肺动脉直接合并成小,部分肌肉血管为很低灌注阻力。体循环,细动脉通常有一个连续的厚层平滑肌细胞有高灌注阻力。
离子通道发挥核心作用为肺血管张力的调节和中介物理和化学刺激的影响。他们可以被视为执行肢体反应。然而,离子通道的分布在肺循环和体循环不同。它经常被质疑K+渠道是活跃在足够负电位的静止膜电位PASMCs K+渠道可以调节肺血管张力(52,54,56,99年- - - - - -104年]。有效的膜电位调制K+渠道已被证明在老鼠PASMCs:过度的电压门控K+通道(Kv1.5)导致重大hyperpolarisation在体外和减少在低氧诱导肺动脉高压肺血管阻力的物种在活的有机体内(105年,106年]。
最近的证据支持任务1的角色控制PASMCs静止膜电位。其voltage-independent控制使它适合维护细胞内静止膜电位,必须保持静止膜电位低为了保持钙流入通过电压门控钙通道可以忽略不计。任务1表示在兔子52,鼠标One hundred.),大鼠(54,101年和人类56]PASMCs non-inactivating K+当前的(我KN),建议由任务1,显示通道的特点(26,37,76年,77年]。最重要的是,从任务的家庭只存在于人类PASMCs TASK 1,使它特别容易在人类肺循环(56]。尽管有证据表明,K+渠道控制静止膜电位,调查在过去几十年证实在PASMCs静态电位显著的种间差异,因此,强调重要的种间变异肺动脉的生理学。而在老鼠,兔子或人工PASMCs静止膜电位在−50 mV,鼠标PASMCs有静态电位关闭−30 mV。因此,我的振幅KN在同样的范围在老鼠,兔子或人类PASMC。相比之下,我KN在老鼠身上很难检测到,我缺乏的特点KN在其他物种One hundred.]。此外,静止膜电位或我KN之间的差别并不是PASMCs从野生型和TASK-1/3基因敲除动物,获得确认缺乏功能性任务1肺动脉的老鼠。因此,证据积累的静止膜电位PASMC动摇,我KN缺席和task 1不正常肺动脉功能所需的One hundred.]。最近的工作表明,任务1频道没有一个角色在启动缺氧肺动脉高压小鼠肺内的动脉(107年]。事实上,在老鼠身上,任务1功能似乎取代了其他K2P频道。因此,TWIK-2 (KCNK6)缺陷小鼠自发发展肺动脉高压(108年]。相比之下,任务1功能表现在老鼠和KCNK3抑制A293被证明使肺动脉收缩(109年]。此外,任务1的表达和功能在monocrotaline-induced降低肺动脉高压大鼠模型。在一起,这些发现问题用小鼠作为模型研究人类肺血管生理学和特别的功能角色K+频道。
任务1的人类肺循环和人类疾病的相关性
或差别突变,对这些基因的抑制K+渠道提出了促进肺血管重塑的人,导致肺动脉高压(110年,111年]。肺动脉高压被定义为平均肺动脉压力的升高(肺动脉平均)25毫米汞柱以上由于进步的肺血管阻力增加右心室补偿水平,通过右心室肥大,失败时无法履行后负荷的增加。肺动脉高压的主要研究进展的了解导致当前分类的肺动脉高压疾病分为五类根据原因和治疗策略112年]。多样化和复杂的发病机制多环芳烃(肺动脉高压组1)包括血管收缩,原位血栓形成,进步的血管重塑的小肺动脉(< 500µm),过多的血管收缩剂和血管舒张平行缺陷介质(113年]。
降低K+PASMCs频道活动促进细胞增殖、抗凋亡和血管收缩导致血管重塑110年]。虽然宽量程的K+通道被发现在人类PASMC中,仅供PAH Kv1.5的角色和任务1频道已确认使用人类人类PASMCs肺动脉和初级。据报道第一离子通道与肺动脉高压是Kv1.5 (114年]。它减少了表达式中检测出多环芳烃。此外,单核苷酸多态性KCNA5 (Kv1.5)已确定在特发性肺动脉高压病人导致减少KCNA5函数(115年]。然而,强大的电压敏感通道的激活和缺乏hyperpolarising时期为了确保PASMC的复苏,导致灭活的渠道的积累状态,因此,挑战的意义Kv1.5肺循环。
KCNK3中2013年,五个不同的突变基因(任务1)PAH患者(图6)。杂合的KCNK3突变被发现在1.3%的和3.2%遗传PAH患者。膜片钳实验证明损失函数在所有五个确定突变(90年]。最近,两个额外的KCNK3突变已确定在西班牙的PAH患者。有趣的是,这份报告描述了多环芳烃的第一个案例发生在纯合子患者KCNK3突变与积极形式的多环芳烃(116年]。迄今为止八个不同KCNK3突变描述了PAH患者(图6)。因此,KCNK3突变是第一个channelopathies导致PAH日期(90年]。
在人类PASMC的siRNA方法对KCNK3证明KCNK3有助于静止膜电位暗示KCNK3渠道的重要作用在肺血管张力的调节。此外,任务1对缺氧敏感和treprostinil激活,一个稳定的模拟环前列腺素,通过蛋白激酶(PK)依赖途径,代表的一个重要机制vasorelaxing前列腺素类的属性(56]。此外,另一份报告显示,在特发性KCNK3表达减少,以及遗传PAH患者由于BMPR2突变(在肺癌和孤立的肺动脉的信使rna和蛋白质水平)。同意KCNK3表达降低,膜片钳实验显示严重减少A293——当前函数(具体KCNK3抑制剂)敏感培养PASMC特发性PAH患者相比,控制(109年]。这些结果表明,KCNK3损失函数或表达式是减少多环芳烃的一个特点(109年]。
确认KCNK3渠道多环芳烃病机的关键作用,endothelin-1,血管重塑的强有力的血管收缩剂,可以抑制KCNK3通过ρ激酶(73年),通过一个蛋白激酶(PK)在人类PASMCs C-dependent通路(图5)[117年]。增加表达endothelin-1水平被发现在PAH患者的肺动脉118年]。然而,KCNK3函数可以抑制其他G-protein-coupled受体下游信号的甘油二酯体内平衡直接抑制KCNK3 [72年]。阿米雷司,有趣的是,氟苯丙胺或选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂,药物与风险增加发展的多环芳烃通过这些途径(119年]。此外,non-receptor酪氨酸激酶活动似乎是必不可少的任务1的功能自靶向抑制c - src的siRNA减少任务1当前人类PASMCs [74年]。最近报道严重的多环芳烃与达沙替尼,协会的c - src激酶抑制剂用于治疗慢性粒细胞白血病建议直接和具体s-Src抑制对肺血管的影响(120年]。这是值得注意的,在PAH患者c - src non-receptor酪氨酸激酶的蛋白质表达显著降低肺部[121年]。这些发现证明任务1的关键作用在许多不同的途径多环芳烃。
除了直接影响的任务1抑制vasoreactivity肺循环,KCNK3通道的作用在人类PASMC增殖/凋亡平衡仍然未知。最近的调查表明,在活的有机体内夸张的增殖诱导慢性KCNK3抑制大鼠肺动脉内皮细胞,PASMCs和外膜成纤维细胞,可以发起或促进肺动脉高压的发展(109年]。此外,PASMC的膜电位KCNK3不足的老鼠,利用CRISPR-Cas9技术生成,明显消除和突变引起的远端neomuscularisation异常肺动脉vasoreactivity和升高意味着右心室收缩期压力,确认KCNK3损失函数是多环芳烃的一个关键事件发病机理(122年]。
结论和未来的发展方向
临床前和临床研究都强烈支持任务1通道作为肺血管疾病的病理学的重要球员。作为任务1通道调节人类PASMC静止膜电位,因此低肺血管张力,以达到最大的病理生理条件下血管舒张,恢复任务1通道功能通道是一个可行的治疗方法。虽然任务1有一个可访问的细胞表面位置和相当大的tissue-defined分布,task 1仍然underexploited作为目标在药物发现。这可能是由于很多因素。有限制的主要人类肺组织和药物输送必须组织避免不可预料的副作用,甚至对于特定的催化剂。高通量筛选方法对离子通道的目标缺乏时间分辨率在生理相关范围和手动patch-clamping耗时。此外,渠道相对访问修饰符通常需要结合网站内通道孔隙或附件或监管领域。在网上建模和结构生物学技术的进步使具体化通道与附属子单元在复杂的蛋白质可能揭示药物设计的关键交互网站和接口。事实上,调制通道的行为,而不是直接针对ion-conducting亚基可能最终被更富有成效的方法。在这种背景下,结合治疗囊性纤维化使用lumacaftor和ivacaftor可能建议一种新的治疗方向。对于囊性纤维化,lumacaftor增加囊性纤维化跨膜电导调节Cl的表达式- - - - - -通道在细胞表面和增加ivacaftor开放概率。对小说的需要,有效的离子通道调节器存在但现在所面临的挑战与创新设计与治疗策略。
披露的信息
补充材料
p . Enyedierj - 00754 - 2017 - _enyedi
m·亨伯特erj - 00754 - 2017 - _humbert
g . Kwapiszewskaerj - 00754 - 2017 - _kwapiszewska
答:Olschewskierj - 00754 - 2017 - _olschewski
脚注
支持声明:a . Olschewski支持的科技合作OeAD(春节15-1-2016-0001)的周年纪念基金OeNB(16682)和由FWF (DK-MOLIN - W1241);f . Antigny支持博士后拨款Aviesan (ITMO IHP)。f . Antigny接收来自基金会资助du杂音等背景de赠与“矫揉造作的en桑特Respiratoire”,从Lefoulon-Delalande基金会和腿Poix基金会。g . Kwapiszewska收到周年基金资助OeNB(16187)和FWF (P27848)。p . Enyedi支持的科技合作OeAD(春节15-1-2016-0001)。
利益冲突:披露可以找到与这篇文章www.qdcxjkg.com
- 收到了2017年4月11日。
- 接受2017年8月5日。
- 版权©2017人队