抽象
肺结核的家庭接触者(TB)患者是在结核感染和疾病的风险增加。然而,它们相对于曝光的强度风险仍然未知。
我们研究了巴西维多利亚的痰涂阳性结核病例及其家庭接触者。我们收集了结核病病例的临床、人口统计学和放射学信息,并获得了家庭接触者结核菌素皮肤试验(TST)和定量结核病金(QFT)结果。我们使用邻近评分和睡眠位置来测量暴露强度与结核病指示病例的关系,并以TST≥10 mm或QFT≥0.35 UI·mL来定义感染-1。我们通过回顾本地和全国的情况下,登记确定二次结核病例。
我们包括160 TB指数病例和894点家居接触。464(65%)有结核感染和23(2.6%)发展为结核病。TB感染和疾病的风险有更强烈的风险增加。在调整后的分析中,接近度得分与TB疾病相关(OR 1.61,95%CI 1.25-2.08; P <0.000);然而,它的诊断性能仅为中等。
曝光强度的增加结核感染和家庭接触者中疾病的风险;然而,它的诊断表现仍然欠佳。迫切需要在这个高危人群的一种生物标记到目标预防性治疗。
抽象
更激烈的曝光与结核病病例的密切接触者中,结核感染和疾病的风险较高有关http://ow.ly/PnQW30gapxK
介绍
痰抗酸杆菌的密切接触者(AFB)痰涂片阳性肺结核(TB)患者是在结核菌感染而发病[风险增加1]。在高发病率的设置,结核病患者的家庭接触者50%感染结核分枝杆菌和4% will eventually develop active TB disease within 1 year [2]。据估计,有针对性的在家庭层面的干预可以预防每年超过(尤其是感染艾滋病毒[儿童和患者之间的万例结核病的四分之一3-五因此])和在控制TB传输[的重要策略6]。
The Stop TB Strategy of the World Health Organization recommends household contact investigations for active screening of TB disease among contacts of smear-positive TB cases, as well as isoniazid preventive therapy for children aged <5 years and those with a positive tuberculin skin test (TST) or interferon-γ release assay (IGRA) [五]。然而,尽管有潜在的公共卫生利益,家庭接触者调查很少在资源有限的设置[执行7]。缺乏关于有效性的数据和对风险最高的接触者缺乏明确定义,被认为是国家结核病控制规划实施家庭接触者调查的障碍。制定一项战略,使国家结核病控制规划能够查明发生结核病进展风险最高的家庭接触者,这将对优化资源和防止不必要地接触潜在毒性药物具有重大价值。
在这项研究中,我们报告结核感染和继发性结核病的发生率的涂片和培养阳性的肺结核病例的家庭接触之中,有关他们接触的强度和位置。我们的调查结果确定的家庭接触者亚在风险较高结核分枝杆菌感染和疾病。
方法
研究人群
这项研究是在核蛋白德DoençasInfecciosas(NDI)的维多利亚,圣埃斯皮里图,巴西的国家的首都城市2008年2月至十月至2013年间进行的。所述NDI包括在维多利亚大都市区五个实验室服务于16个市政TB诊所的网络。With approximately 1400 new cases per year, the annual incidence of TB in Espírito Santo is 38 per 100 000 inhabitants. The prevalence of HIV infection is <1% in the general population and 7% in TB cases [8]。
指数结核病例
Pulmonary TB patients identified consecutively through the NDI clinic network were eligible to participate if they fulfilled the following inclusion criteria: 1) age ≥18 years, 2) cough ≥3 weeks duration, 3) new TB episode with at least one sputum specimen with AFB smear 2+ or 3+ and positive culture for结核分枝杆菌和4)生活在三个或更多的家庭接触。如果他们是艾滋病感染者,拒绝艾滋病毒检测,有结核病治疗的历史,或者是病得同意,无法理解或不遵守研究方案指数的情况下被排除在外。
家庭接触
家庭接触were defined as an individual of any age fulfilling at least one of the following criteria of close contact with the index TB case for ≥3 months before enrolment: 1) sleeping under the same roof ≥5 days per week, 2) sharing meals ≥5 days per week, 3) watching TV together on week nights or weekends and 4) other significant contact (85% of these visited the household ≥18 days per month).
我们遵循的家庭接触者调查的巴西结核病防治规划的建议[9]。我们记录的家庭接触者人口统计学和临床特征,并评估他们结核分枝杆菌TST和IGRA (QuantiFERON-TB Gold, QFT)感染;Qiagen,德国敦,马里兰州,美国)。我们放置2 IU的R23 (Statens Serum Institut,哥本哈根,丹麦;(由巴西卫生部提供)使用Mantoux方法接触者的前臂。放置后72小时以毫米测量硬度。基线时接触TST <10 mm的家庭在8-12周后重新进行测试,以确定TST的转换。8-12周时,在放置TST前,取血进行IGRA检测,以减少TST诱导的IGRA升高。TST≥10mm或QFT≥0.35 UI·mL的家用接触器-1根据国家指南[被称为国家结核病控制程序用于评估和预防性治疗9]。We defined TST positivity as those who had either 1) an initial TST ≥10 mm or 2) TST conversion according to the Brazilian national TB control programme guidelines (increase ≥10 mm between first and second TST).
曝光强度
研究人员走访了参加者的住宅进行环境评估,以确认每个联系人的身份和衡量个人接触的时间与TB索引的情况下,其中包括:1)睡觉接近(同一张床上,同样的房间,但不同床,同样的房子但不同的房间或不同的房子),2)生物(父亲,母亲,等等)或社会关系(配偶),3)每接触的月份中的天数平均,4)每天护理小时索引的情况和5)每天共享餐的数目平均数。
接近度得分
量化结核分枝杆菌以标准化的方式接触,并捕捉邻近的累积风险因素的影响,我们使用修改版的曼达拉卡评分来衡量感染风险[10]。该评分包括已经显示关联与风险的增加10个临床变量结核分枝杆菌感染。指数的因素包括:咳嗽的存在,肺结核,涂片阳性而如果指数案件是家庭承包经营的主要照顾者或母亲。联系因素包括:在同一所房子作为索引结核病睡眠地点和生活。Initially developed to measure risk of infection in children, we modified the score for use in household contacts >15 years old. Rather than considering “mother as the index case” a risk category, we considered “spouse as the index case”. We did not collect information on primary caregiver status, instead we used time >6 h of nursing time as a surrogate variable. We chose this value as it represented the upper quartile range of exposure in our population (see补充材料)。
二次例
2015年6月报名结论)(21个月之后,我们搜查了维多利亚结核病控制项目记录和全国法定传染病信息系统(斯楠(Sistema de Informacao de Agravos de Notificacao))数据库的名称、地址和出生日期的所有家庭接触者参加这项研究确定了随后的结核病。对于确诊为结核病例的患者,获得了诊断日期、AFB涂片培养结果和异烟肼预防治疗史等信息。在结核病指示病例诊断后≥3个月发生的结核病病例被认为是发病或继发性结核病病例。在我们的初步分析中,我们纳入了所有被诊断为结核病的家庭接触者。我们将微生物学确诊的结核病定义为AFB涂片或培养阳性的家庭接触者。
统计方法
比较TST阳性和IGRA (QFT≥0.35 UI·L)的比例-1) positivity at 8–12 weeks for each level of exposure and biological relationship to the index case. Using the modified Mandalakas score, we calculated the proportion of household contacts with TB infection and secondary TB disease in relation to their score grading. We also calculated the area under the receiver operating characteristic curve (AUC) to evaluate the accuracy of the score in predicting each outcome of interest. We constructed logistic regression models fit using generalised estimating equations to evaluate the association between intensity of exposure and incident TB disease. Variables with p<0.1 and those deemed clinically relevant (bacille Calmette–Guérin (BCG) status of the contact, sputum smear grade and presence of cavitation on chest radiograph of the TB index case) were included in the model. Time to event was measured crudely, so we did not use a time-to-event model. All analyses were performed using Stata version 14.0 (StataCorp, College Station, TX, USA).
伦理审批
这项研究是由法国精品行业去ETICA EM Pesquisa做炫酷德科学城绍迪,联邦大学圣埃斯皮里图州,获得Comissão国立ETICA EM Pesquisa和波士顿大学医学中心的伦理审查委员会和罗格斯新泽西医学院,罗格斯大学(原大学医学院和新泽西州的牙科)。我们获得了根据参与机构的具体年龄准则葡萄牙书面知情同意和批准。
结果
我们确定了277可能有资格证者通过NDI诊所网络。160符合纳入标准(图1)。Index cases were mainly male (n=107 (67%)) of middle age (median (interquartile range (IQR)) age 36 (24–45) years), and with advanced TB disease as indicated by smear grade 3+ in 120 (76%) cases and presence of cavities in 126 (80%) cases.
934个家庭接触进行了鉴定,其中40(4.3%)被排除,因为拒绝参加(N = 26)的或在暴露(N = 14)的强度缺乏的信息。40个排除的接触是更可能是男性(60%与40%;p值= 0.05)和老年人(平均年龄28与21 years; p=0.03). Household contacts were mostly young (median (IQR) age 27 (12–40) years) females (n=412 (58%)). None of them reported diagnosis of HIV infection, four (0.4%) had cancer, three (0.3%) had renal failure and 20 (2%) had diabetes mellitus.
曝光和结核感染强度
710名家居接触者(80%)对TST和IGRA结果的完整信息。413(五8%) had initial TST ≥10 mm and 51 (7%) were TST converters, therefore 464 (65%) had TST positivity according to our definition and 418 (59%) had QFT ≥0.35 UI·L-1。TST / IGRA之间的协议是中度(79.4%,κ= 0.56),并且当TST / IGRA截止值被改变没有改变显著(补充表S1)。710例家庭接触者的基线特征见表格1。
TST和IGRA阳性率在有强烈接触的家庭接触者中相似,如与指示病例同床睡眠的家庭接触者(81%)与77%),在同一个房间睡(69%与67%),所述TB箱子配偶(77%与72%)或共享餐(70%与67%)。TST阳性较常见比不太激烈曝光家庭接触,比如那些生活在不同的家庭中IGRA阳性(57%与43%)和那些没有用TB情况下每日接触(51%与39%)。
接近度得分和结核感染
修改后的Mandalakas评分范围为3至9(中值(IQR)5- 4-6)。TST和IGRA阳性,TST硬结大小,和定量IGRA读数的比例具有较高曝光得分值增加(表2)。与较不强烈曝光(评分3)家庭接触分别为48%TST +和30%IGRA +。激烈的曝光(分9)家庭接触分别为94%TST +和88%IGRA +。The AUC for the proximity score was 0.59 (95% CI 0.54–0.63) to detect TST positivity and 0.64 (95% CI 0.60–0.68) for QFT ≥0.35 UI·L-1(图2)。
暴露强度与TST/IGRA不一致
的家庭接触132(19%)有TST / IGRA不一致。89(13%)为TST + / IGRA-和43(6%)为TST- / IGRA +。在未经调整的分析,相比TST + / IGRA-和TST + / IGRA +接触,前者与有关:年龄较大的接触岁(平均年龄31与21;P = 0.008)和较低的接近度得分(中值(IQR)5(4-5)和图5(4-6); P = 0.001)。在调整后的分析,TST + / IGRA-不一致性与相关联:旧的接触年龄(P = 0.02)和较低的接近度得分(p值= 0.001)(补充表S2)。在一项分层分析中,接种过bcg和未接种过bcg的家庭接触者中TST+/IGRA−不一致接触者的比例相似(补充表S3)。重要的是,TST + / IGRA-不一致是用于家庭接触家庭(17%)与共享室(7%)或床与所述TB索引的情况下(11%)相比,外睡更常见(图3)。
曝光和二次TB箱子强度
的894点家庭接触,140(16%)接受了异烟肼预防性治疗。家庭接触<15 years of age were more likely to receive isoniazid preventive therapy compared with contacts ≥15 years of age (26%与10%;p = 0.001)。经过平均5.1年的随访,发现36例(4.1%)结核病例。根据我们的定义,23例(2.6%)为继发性结核病例,13例(1.5%)为同价结核病例。18例(78%)结核病例经微生物学确诊。继发性结核病例的比例随接触得分的增加而增加(表2)。类似地,结核发病率是家庭接触与索引TB情况下共享一个床和房间与在不同的房间或家庭外的那些睡眠中相比更高(表3)。In an adjusted analysis, the exposure proximity score (OR 1.61, 95% CI 1.25–2.08; p<0.000) and age >15 years (OR 5.33, 95% CI 1.24–23.01; p=0.03) were associated with an increased risk of secondary TB disease (表4)。用于接近度得分来预测TB疾病的AUC为0.71(95%CI 0.60-0.82)。(;在分析中,包括仅微生物确诊的TB的情况下,接近度得分也与微生物确诊的TB疾病(P = 0.04 OR 1.36,95%CI 1.02-1.82)相关联补充表S4)。
讨论
在与TB的中等发病率的设置进行涂片阳性培养证实肺结核情况下,这个家庭接触研究中,我们发现,暴露的强度有直接的关系,通过接近度得分和睡眠位置关系测量到TB指数情况和TST / IGRA响应和家庭接触之间次级TB疾病。曝光的强度和TB感染/疾病的风险之间的关联是独立于其它已知的因素,增加的TB感染的家庭接触,诸如腔的存在或索引箱子涂抹状态之间的风险。
密切接触结核病患者的感染率有显著差异[11,12]。解释这种变异性的努力集中在指数因素(咳嗽强度)上[13,接触的遗传易感性,以及最近的细菌因素[14]。然而,于感染TB的情况下紧密接触是已知的最强的预测结核分枝杆菌感染和HIV感染结核病之后的第二最强[15]。接近可以被认为是用于感染剂量的替代标志物,并如与所述TB索引的情况下共享相同的房间/床用更激烈的接触从而家庭接触更有可能具有较大的和更恒定暴露于传染性结核分枝杆菌气溶胶,导致更强的TST / IGRA的反应,并随后发展为结核病更多的风险。该传染病接种的大小调节感染和疾病的风险的概念已在其他感染性病原体[有据可查16],并得到了几个动物模型的支持,在这些模型中观察到感染性气溶胶之间的剂量关系结核分枝杆菌接种和肺结核疾病的风险和严重程度[17,18]。
接近和结核感染的风险之间的关联已经报道了高发病率设置[19,20]。然而,在不存在传染性的精制标记的,所以不可能以确定与高强度的曝光家庭接触是否更可能暴露于重复的剂量的相同接种物或单个较大的感染性接种物。精液病理学观察,单纯追求导致原发性结核感染支持的概念,即一个感染单位是足以引发感染,可能胙一定程度上防止重复感染的保护[21];最近在5岁以下儿童中爆发的疫情突出说明了这一点,与传染病病例的短暂接触(小于15分钟)足以导致结核病感染和疾病[22]。另外,在加拿大TB爆发期间,TB疾病用的时间的接触暴露于TB的情况下的数量有关,提示用于多重曝光在进展中起作用,以TB疾病[23]。目前,重复低剂量或单一的效果高剂量的感染性接种物结核分枝杆菌在肉芽肿形成,或者如果进展为TB疾病的风险的阈值效应的存在仍是未知的。
尽管随着暴露程度的增加,结核病感染和疾病的风险会增加,但Mandalakas评分在预测结核病感染方面表现相当差,根据AUC的测量,它只能适度预测结核病。如果国家结核病规划决定将调查重点放在与指示结核病例同房间睡眠的接触者身上,这将使接触者调查负担减少76%;然而,23例继发性结核病例中有8例(敏感性65%,特异性77%)错过了预防性治疗的机会。已经提出了几种用于潜在结核病感染结果风险分层的生物标记,包括非特异性炎症蛋白和影像学研究[21]。从血液样本中获得的一种新开发的基因签名达到了62%的敏感性和80%的特异性,可以预测南非高危患者的结核病[24]。国家结核病防治规划是否应针对基于接近或实现血液的生物标志物的基于异烟肼预防性治疗的问题是需要进一步研究的重要领域。
有趣的是,TST−/IGRA+不一致并不常见,且与暴露强度无关,这一效应可能是由于IGRA结果的内部变异性或暴露接触者的特异免疫反应所致[25]。然而,我们发现13%的TST+/IGRA−不一致,这在低强度暴露时更为明显。我们的发现与之前来自韩国和南非的报告一致。26,27],其中QFT暴露比TST中低风险(非暴露)和高风险(密切接触者)的个人化程度较好的相关性,并确认即使在涂片阳性的肺结核病例家庭接触,感染剂量看来像是调节TST / IGRA响应,更快,更强的读出下面的更强烈的曝光(也就是独立的接触的BCG状态的效果)。总之,这些数据表明,TST可以更敏感比QFT检测低强度曝光或QFT是细菌复制的更好的指标。最近,一种新的QFT制剂(的QuantiFERON-TB金加),它包括一个额外的管,以检测CD8 T细胞细胞因子的产生,显示出与曝光比QFT的措施较强的关联,与低强度曝光的可能的17%增加的灵敏度[28]。的CD8 T细胞反应的细菌负荷和最近TB感染的标志作用是当前研究的领域。同样,今后的研究应解决的结核感染质的差别的作用[29,这一概念得到了一些报告的支持,这些报告显示,TST+/IGRA+个体与结果不一致的个体相比,发展结核病的风险更高[三十-31]。
我们的研究有一定的局限性。首先,我们无法获得TST / IGRA为224户联系人的信息。如果与研究人群相比,被排除人群有不同程度的曝光的关于TST / IGRA反应和继发结核病选择偏差可能发生。第二,我们的二次结核病病例的定义是基于两个数据库,其占社会报告的所有结核病诊断的审查;但是,它可能是一些结核病病例可能已经错过了,尤其是那些临床诊断结核病,导致结果错误分类。第三,接近得分在南非儿童开发的,已经没有其他设置了验证。此外,家庭接触者主要是年轻人与合并症的低利率,因此,我们的研究结果可能并不适用于与合并症率较高,特别是艾滋病病毒感染设置。最后,我们没有获得基因型检测,以确认二次结核病例源于家庭中的索引结核病;但是,维多利亚是具有中等结核病发病的设置,因此,我们预期大部分的二次结核病例源于家庭TB索引的情况。
结论
我们发现,在肺结核病例的密切接触者中,更强烈的接触与结核病感染风险增加、TST+/IGRA+一致性改善和结核病进展风险增加有关;然而,预测每种结果的诊断准确性是有限的。迫切需要一种可用于预测结核病的具有中度准确性的生物标志物,以指导这一高危人群的针对性异烟肼预防治疗。
补充材料
披露的信息
致谢
作者投稿:概念与设计:C.阿库尼亚-Villaorduña,E.C.琼斯 - 洛佩斯,R.里贝罗 - 罗德里格斯,M. Palaci,D. Alland,J·JEllner和R.迪策。数据的获取:E.C.琼斯洛佩兹,G. Fregona,P.马克斯格斯,D.J.哈达,M. Gaeddert,L. Pereira的杜特拉莫利纳,S.维尼亚斯和R.迪策。分析和解释:C.阿库尼亚-Villaorduña,E.C.琼斯 - 洛佩斯,M. Gaeddert,L.F.白,C. Geadas,J·JEllner和R.迪策。所有的作者促成无论是起草或修改手稿,给了最终批准。C.阿库尼亚-Villaorduña有权使用所有研究数据,并采取了数据的完整性和数据分析的准确性承担责任。
脚注
这篇文章有提供补充材料www.qdcxjkg.com
支持声明:这项工作是由国家过敏和传染病研究所在美国国家卫生研究院(NIH)的奖项支持U01AI065663-01(国际合作在传染病研究)和U19AI111276(TB研究单位网络);从波士顿医疗中心和核蛋白德DoençasInfecciosas联邦大学传染病科的资金做圣埃斯皮里图。该资助者在研究设计,数据收集和分析,决定发表或准备手稿中没有作用。内容是作者的责任,并不一定代表美国国立卫生研究院的官方意见。本文资金的信息已交存Crossref资助者注册表。
利益冲突:披露可以在这篇文章旁边找到www.qdcxjkg.com
- 收到2017年8月2日。
- 公认二〇一七年十月二十〇日。
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