抽象的
据信结节病是由遗传和环境风险因素引起的,而是由遗传学介导的结节病的易感性的比例仍然未知。我们的目标是使用案例控制家庭研究设计和基于人口的瑞典寄存器来估计结节病的家族性聚集和遗传性。
我们使用国际疾病代码分类(1964 - 2013年)确定了23个880个人,并在瑞典国家患者登记术中参观瑞典国家患者注册。有关Löfgren综合症的信息可用于诊断为Karolinska大学医院(瑞典斯德哥尔摩)的子集。一般人口控制与病例相匹配(10:1)。从瑞典多代寄存器鉴定病例和对照的亲属,并确定全国患者登记术中的结节病。我们使用生物识别模型使用条件逻辑回归和遗传性来估计完全性的相对风险。
具有至少一种与酸松病变的一定程度相关的患者患有的风险增加3.7倍(95%CI 3.4-4.1)。具有两个或多个亲属(相对风险4.7)和Löfgren的综合征(相对风险4.1)中的相对风险增加。遗传性为39%(95%CI 12-65%)。
这项大型调查表明,有结节病的亲属是该病的一个非常强的危险因素。遗传变异是结节病发病的重要因素,尽管是部分因素。
抽象的
患有结节病的亲属是这种疾病的强烈危险因素;39%的易感性是由于遗传学http:///wly/67ql30kvkvu.
介绍
结节病是一种系统性肉芽肿疾病,主要影响肺和淋巴系统。肉芽肿的形成表明外源剂在遗传倾向的个体中导致免疫应答[1].事实上,多年来,人类基因组中的几个基因组涉及疾病的病理生理学[2-8.].然而,遗传学介导对结节病的易感性比例仍然未知。
尽管有一些关于家族聚集的轶事报道[9.-14],只有少数研究报道结节病的家族相关风险(表格1)。这些研究中最大的,案例控制的结节病(Access)的病因研究表明,患有疾病的一级亲属尤其近四倍的结石病的风险,特别是白色美国人17倍[15].在另一个调查中,在非洲裔美国人口中估计家庭相对风险是2.516],而英国的一项研究中,它的范围从36到73次17].所有以前的研究用过问卷来识别亲属并确定其具有偏见的结节病状态。一些早期的调查没有使用主动控制组或使用非传统统计方法。
不同结节病表型的家族聚集估计,例如Löfgren相对非Löfgren的疾病,仍然是未知的。Löfgren的综合征是一种不同的顺序异野表型,具有发烧,双侧肝单曲淋巴结,关节炎和红斑瘤Nodosum [1].它的特点是急性发作,独特的病理生理学[7.那18-20.]与其他疾病演示相比,更有利的预后[1那18].
疾病的家族性聚类是家庭成员之间共享遗传或环境因素的暗示。遗传性是人口统计数据,用于总结通过群体基因型变异预测的表型特征的变化比例。在两个非常小的研究中估计结节病的可遗传性估计为60-70%(表格1) [11那21]表明遗传学在疾病的发展中发挥着重要作用。然而,从基因组 - 范围的协会研究报告了大大降低的遗传性估算,其中鉴定的遗传基因座占易受结节病的5%的敏感性[6.那7.].
调查单家族聚集和遗传性的顺序病是有价值的,对于更好地了解结节病和指导未来流行病学和分子研究。它在临床相关性,因为家族性相对风险可用于患者咨询和援助鉴别诊断。我们的研究的具体目标是估计1)家族性聚集估计,通过年龄的诊断,性别,血缘关系,受影响的亲属和酸痛表型的年龄分层,使用基于人口的瑞典登记资源数据的遗传性。
方法
研究设计和数据来源
我们在瑞典人口寄存器中嵌套了一个案例对照家庭研究。在瑞典,居民被分配了一个可用于将记录链接到寄存器中的个人识别号码。获得医疗保健是普遍的,主要由税收资助的医院提供。国家患者注册(NPR)捕获与医疗保健系统的互动。自1964年(自1987年以来的全国范围内的覆盖范围)以自1964年(全国范围内的覆盖范围)记录了国际疾病(ICD)的疾病分类,自2001年以来,出于门诊的门诊非初级保健访问。在住院部件中缺失可忽略不计,但门诊的覆盖范围组件较少完成,~10%的访问未注册[22].由于大多数疾病患者在公共资助的门诊诊所,大多数患者都有良好的覆盖率。多代寄存器(MGR)将注册居民从1961年联系起来给他们的生物或收养父母[23].它是识别瑞典出生的个人亲属的优秀资源。
概念案例和控制
使用ICD代码(ICD-8/9 135, ICD-10 D86包括所有子类)从NPR中识别先证者(已确定亲属的结节病个体)。如果他们在1964年至2013年期间因结节病至少住院一次或至少两次门诊,他们就被纳入研究。住院或第二次门诊就诊日期为指标日期。在卡罗林斯卡大学医院(Stockholm, Sweden)确诊的一组病例(n=983)中,我们可以获得结节病表型的信息(Löfgren的)相对非Löfgren的疾病)。
没有结节病的对照被取样,普通人口(总人口寄存器),并单独匹配10:1到出生年份,性别,居住县和包容日期。为了减少结节病失误的可能性,我们在瑞典癌症登记册(ICD-7 162,163,200-205)的6个月内,我们将患者和患有血液学或肺部恶性肿瘤的人员排除在外.由于对外国人的覆盖范围不完全不完整,我们排除了瑞典外面出生的案件和控制,以确保其亲属的一致可识别性并增加我们研究人群的民族群体。
亲戚的鉴定与结节病的确定
从MGR中鉴定了先验案例和对照的第一和二级亲属。在我们的研究中,父母,完整的兄弟姐妹和证据的后代组成了一级亲属关系(50%的遗传相似性),半兄弟姐妹组成了二级亲属关系(25%的遗传相似性)。完整的兄弟姐妹被定义为共享同一个生物父母的人,而半兄弟只共享一个生物父母。随着疾病聚集是家庭规模的函数,确认了证据病例和对照的家族结构的相似性,以确保公平比较。用于鉴定先例病例的rARCOITION病症的定义用于确定病例和对照的亲属的顺节病。该研究的道德批准是从斯德哥尔摩(DNR 2014/230-31)的区域伦理审查委员会获得。
统计分析
为了衡量结节病的家族聚集程度,我们使用了条件逻辑回归模型,估算了我们被解释为家族性相对风险的差异。除非另有说明,我们研究中的家庭相对风险表明,与疾病相关的亲戚的相对风险,无论证书和亲戚的诊断的时间如何。采用了两种不同的建模策略。首先,每个证据相对关系在我们的数据集和家族性相对风险中贡献了单独的观察,为不同的亲属关系报告。为了缺乏由于家庭聚类而缺乏统计独立性,使用强大的夹心方差估计器来构建95%的置信区间。在第二种建模方法中,我们比较了在确定期间的任何时间点(1964-2013)的任何时间点诊断出在任何时间点诊断出患有Sarcoizosis病的一级(或至少两种)一级亲属的试验案例和对照。
我们之前已经表明,瑞典确诊疾病的平均年龄是50岁,但性别差异很大,女性的发病率比男性晚10年[24].为了检查这些变异是否可归因于家族性聚集(和潜在的遗传学),我们按年龄分析了诊断和性别的诊断和性别。此外,该模型通过疾病表型分层(Löfgren相对非弗洛伦的疾病)在Karolinska临床队列中捕获的病例。
我们使用阈值-倾向性模型估计结节病的遗传率[25]包含一个时间方面[26].为了估算归属于添加遗传和共享环境因素的方差比例,我们使用了概率方差分析。在其他地方广泛描述重量和流行估计方法[26-29].我们在概念案件或控制后10年内包含全面和半兄弟姐妹(IE。假设被饲养在一起),我们在80年代审查的个人审查的个人才能解释结节病的终身风险。
我们在此处进行了详细描述了几种敏感性分析在线补充材料.数据管理和分析使用SAS软件(版本9.4;SAS Institute, Cary, NC, USA)和R版本3.4.2 (R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria)。
结果
我们的研究包括23888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888年的非结节病控制有至少一个第一或二级相对的一般人群。平均值sd含有的概念年龄为50±16.0岁,女性为47%。病例和对照的家庭结构非常相似,平均每种情况或控制(表2.)。此外,概念病例和管制亲属的年龄和性别分布是相似的(在线补充表E1)。
结节病的家族相对风险
表3提供与具有诊断术语患有的不同程度的亲属的结节病的相对风险概述。〜4%的证据病例至少有一种疾病诊断出一定程度的相对程度,而只有1%的证书控制具有至少一种诊断出患有顺序病的一级相对。与疾病至少有一个第一度相关的家族性相对风险为3.73(95%CI 3.43-4.06)。当患有至少两个家庭中的术治疗术时,术语的家族性相对风险增加到4.69(95%CI 2.93-7.51),并且在二级相对(半兄弟姐妹)被诊断为疾病。观察到一级亲属关系中的家庭相对风险没有巨大差异(表3)。
逐年逐年与疾病具有至少一种疾病的家族性相对风险的分层,证明和亲属和综合征的性别和患者图1.与≥50岁的人纳入研究时18-49岁的证据(3.99,95%CI 3.55-4.48相对3.48,95%CI 3.08-3.92)。与其他性组合相比,男性概念对女性相对关系(4.10,95%CI 3.82)相比,相对风险的相对风险较高,相对风险以3.5为中心。此外,临床队列中个体的个体具有增加的家庭相对风险,其疾病表现为Löfgren与非Löfgren的疾病表现相比(4.14。95%CI 2.21-7.75相对3.32,95%CI 1.98-5.56)。通过不同亲属关系的年龄和性别分层分析在线补充表E2和E3., 分别。
将我们的分析限制在纳入前疾病史≥1年的先证者,也获得了类似的结果(在线补充表E4)。此外,主要分析的家庭相对风险在概率偏见分析中证明了概率的偏见分析,其中我们的寄存器的结节病变定义受到极端错误分类,并且当我们使用更严格的顺序定义时,要求在NPR上市中至少进行两次访问结节病(在线补充表E5)。
结节病的遗传性
估计该疾病的可遗传性来自添加剂遗传和非正日环境方差模型的39%(95%CI 12-65%)(图2.)。通过证据的性别,不观察到对遗传性的修改。可以在数据中识别兄弟姐妹之间的共享环境不归属的方差。使用Falconer的公式估算天花板遗传性提供了类似的结果(//www.qdcxjkg.com/lookup/doi/10.1183/13993003.00385-2011.figures-only#fig-data -supplementary-materials.在线补充表E6)。
讨论
据我们所知,这种案例控制家庭研究代表了迄今为止估计结节病的家族聚集的最大调查。使用基于人口的瑞典寄存器与跨越三代的覆盖范围,我们表明家族暴露可能是迄今描述的危险因素的最强烈的危险因素,与发展疾病的近四倍的风险有关。受影响的亲属的数量,亲属关系的家庭相对风险的变化进一步提供了遗传学影响的证据,至少部分地影响了结节病的发展。使用生物识别模型分析,我们表明可遗传性为39%。
在以前的研究中,一级亲属的家庭相对风险范围为2.5至73.0 [15-17].没有对照组和最先前调查的小样本量[16那17难以比较我们的研究。但是,我们的研究结果与获取研究报告的调查结果相当,包括701个白色和黑人美国病例和控制[15].一级亲属的整体家庭相对风险与我们的(赔率比例3.8)非常相似,但他们报告了兄弟姐妹和二级亲属的风险较高(分别是赔率比率5.8和5.2)。当在访问研究中限制白美的证据时,赔率比为16.6 [15].很难理清观察到的差异背后的原因。在用于疾病确定的方法上有明显的差异,重要的是,ACCESS参与者和我们的研究人群的种族组成。分析方法的差异和ACCESS研究中某些分析的有限能力可能是一些差异的替代解释。
与无障碍研究相反[15]但符合另一个研究[16[我们观察到50岁以上患者的患者的家族性相对风险与≥50岁以上,与其他关系相比,男性女性的兼容关系相比。虽然所观察到的弱效应测量改性可能被解释为遗传患者疾病的诱导的指示,但我们不能排除这种可能因较年轻的年龄组中的男性证据而导致的可能性,因为普遍存在我们以前所示的[24].然而,通过证据的性别进一步分层并未消除年龄的效果(数据未显示)。相反,当我们通过亲属关系分解时,观察到男性雌性概念关系的更高的相对风险并不持续存在,这表明观察到的性别的修改仅仅是我们数据的特征。
尽管人数不多,但利用来自卡罗林斯卡大学医院临床队列的结节病表型信息进行的分析表明,与non-Löfgren的疾病相比,Löfgren的疾病表现具有更强的家族相关性。这与之前的研究一致,这些研究描述了Löfgren-like疾病在家族性疾病中比非家族性疾病更为普遍[13那30.].虽然这一发现需要更多的研究,但其他研究需要更多的探索和复制,而暗示Löfgren的遗传关联与非Löfgren病相比[7.],提供合理的,尽管部分地解释了在表型和预后的结节病的两个表现形式之间的差异[18-20.].
39%的结节病责任归因于我们人口中的添加剂遗传因素,而共同环境因素的贡献和性别的效果可以忽略不计。环境因素在结节病的病毒中的突出作用并不令人惊讶。传染性代理的因素[31]及发霉[32那33]纳米颗粒[34]已经涉及结节病。这些因素的具体作用及其解释结节病变易感性环境成分仍然仍然阐明。
我们在人口中发现39%的遗传性与遗传学可能比环境因素更有影响力的概念,因为美国早期报告所提出的责任对结节病的责任[11]和芬兰/丹麦[21].尽管对人口的血清病变和种族构成的定义存在差异,但我们认为低权点可能是先前研究中膨胀遗传性估算的主要原因。此外,在某些情况下,Falconer的方法和在这些研究中使用的双学习设计易于高估遗传性[35].尽管如此,我们不应该忽略这种事实,即使在瑞典,丹麦和芬兰的更多类似人口和环境中,微环境和局部遗传变异的特殊性(例如创始人效应可能会改变在某种程度上,遗传和环境组分之间的平衡易感性。
我们研究中报告的遗传力估计与源自全基因组关联研究的估计不同[6.那7.].许多常见的结节病单核苷酸多态性占总核苷酸的总体占5%[6.[分别是Löfgren和非Löfgren病的4%和2%的表型变异性[7.].这些低数量突出了基因组 - 范围的协会研究尚未捕获人口中所有遗传方差(“缺失遗传性”),可能是由于小样本尺寸或无法识别某些遗传效应的情况;36那37],例如通过其他方法鉴定的罕见基因变体[38].
我们研究的限制源于NPR中数据可用性的变化,以随着时间的推移定义顺序病变。自2001年以来,我们确定顺节病的能力随着NPR的门诊访问而大大增加。此前,只有住院数据可获得,因此在早期确定的病例和亲属可能代表患有更严重的疾病的较小案例。在以后在取样或开发结节病时,少数对照患有无症状的疾病。这可能导致家庭相对风险和遗传性略微低估。此外,在没有组织学或临床确认的情况下,使用基于寄存器的定义可能导致一些错误分类。然而,当使用概率偏差分析方法和使用更严格的定义时,我们的结节病变定义进行极端错误分类时,家族相对风险仍然是稳健的。
我们的遗传性估算基于在解释结果时应考虑的一系列假设。我们认为,令人满意的令人满意的是分布,结节病的患病率正确地指出,没有各种交配,遗传效应是添加剂(基因座之间没有超症性或占主导地位),并且没有基因环境相互作用。虽然这种假设可能不会被察觉到极端,但它们确实难以测试。最后,我们不能认为我们的家庭相对风险和可遗传性估计对于所有人口易于领导,因为它们反映了瑞典语境中的遗传成分和环境暴露。
我们的研究有几个优势。通过使用基于人口的寄存器,我们估计有效和精确的家庭聚集和遗传性估计。我们的研究很好地获得了家庭相对风险的信息性分层估计。此外,还可以获得良好描述的临床队列,使我们能够补充我们的研究结果,并估计Löfgren和非Löfgren的结节病的家族汇总。未来的研究努力应专注于其他疾病表型,疾病并发症和疾病预后的家族性聚集。
总之,对疾病的家族暴露是一种非常强烈的疾病的危险因素。至少有一个与顺源病有一定的相对程度与疾病的近四倍增加有关。如果疾病在50岁之前诊断出疾病,并且对于Löfgren的综合症,则患有更多的家庭相对风险的趋势。该疾病的可遗传性为39%,表明环境因素在结节病的发展方面的含义比以前所察觉的更强。未来的研究努力应侧重于识别涉及疾病的环境代理,可以解释遗失的结节病失去遗传症。
补充材料
致谢
作者您要感谢患者和医疗保健人员为卡罗西斯卡大学医院的临床队列提供数据。
脚注
本文提供了补充材料www.qdcxjkg.com.
作者贡献:研究的概念和设计:M. Rossides,E.V。arkema;数据分析:M. Rossides;解释数据:所有作者;起草第一稿:M. Rossides;重要的智力内容的关键修订:所有作者;最终批准要提交的版本:所有作者;协议对本研究的所有方面负责:所有作者。
利益冲突:E.V. Arkema报告了瑞典心肺基金会和瑞典医学协会在进行研究期间的拨款。
支持声明:本研究获得了瑞典心肺基金会的资金。本研究中使用的寄存器联系也由瑞典医学协会资助。资助者在研究设计,数据收集和分析中没有作用,决定发布或准备稿件。Karolinska Institutet的Sarcationosiosis of Swedish研究委员会的战略研究基金会(Sfoepi)战略研究领域(SFOEPI)是关于斯德哥尔摩委员会和Karolinska之间的医学培训和临床研究(ALF)的区域协定的支持一世nstitutet, King Oscar's II Jubilee Foundation, the King Gustaf V's and Queen Victoria's Freemasons’ Foundation and Karolinska Institutet's Research Foundation. Funding information for this article has been deposited with theCrossRef Resder注册表.
- 已收到2018年2月23日。
- 公认2018年6月12日。
- 版权所有©ers 2018