摘要
慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)是肺动脉栓塞,慢性PH的一大原因导致右心脏衰竭和死亡的并发症。肺通气/灌注显像是首选的筛选试验;正常扫描排除了CTEPH。在异常灌注扫描的情况下,高质量的肺动脉造影是必要的确认和确定肺血管受累和之前作出治疗决定。PH证实右心脏导管插入术,这也是必要的处理决定。除了长期抗凝治疗,与CTEPH每个病人应该接受治疗的评估开始,评估肺部动脉内膜切除术,这是指南推荐的治疗。对于不能手术的技术的情况下,PH靶向药物治疗建议(目前riociguat根据胸部的研究),以及囊肺动脉成形术应在这一充满挑战,但潜在的有效互补干预经历了一个中心来考虑。
摘要
慢性血栓栓塞性肺动脉高压的艺术和研究视角的状态,包括处理算法http://ow.ly/C3Iy30mfUly
介绍
自2013年第五届世界肺动脉高压研讨会(WSPH)以来,慢性血栓性肺动脉高压(CTEPH)的认识和治疗取得了重大进展。首先,CTEPH和急性肺栓塞之间的联系,以及与之相关的一些挑战将被回顾。在建立早期和准确诊断的关键诊断步骤将被强调。对当前CTEPH处理方法的每个组成部分都将进行概述。最后,结合2013年以来的研究进展,提出了一种更新的处理算法。
CTEPH和肺栓塞
CTEPH被分类组4 PH内[1],并且通过组织血栓栓塞材料,并通过改变的血管病理学特征重塑发起或有缺陷的血管生成的组合强化,受损的纤维蛋白溶解和内皮功能障碍[2-4]。这些变化导致PH值和最终右心室衰竭[五,6]。CTEPH的确切发病机制仍不清楚,但似乎是由急性肺栓塞被煽动[7]。
然而,对于静脉血栓栓塞的经典危险因素似乎并没有增加CTEPH的风险[8在CTEPH流行病学方面存在明显的地理差异。一项国际CTEPH登记(欧洲和加拿大)显示,75%的CTEPH患者有记录在案的急性肺栓塞病史[9],而在日本,CTEPH前发生急性肺栓塞的比率只有15%至33% [10,11]。有CTEPH在日本的80%,女性占优势;这些统计数据来自美国和欧洲的[显著差异9]。许多自身免疫异常的,炎性和血栓形成标志物在CTEPH患者[已发现2];这是可行的,在这一潜在的病理环境的变异性有助于在世界范围内的CTEPH流行病学的变异性。此外,与正常对照组相比,CTEPH患者的肺动脉内皮细胞中也发现了可变基因表达[12]。
在已发表的前瞻性研究中,经右心导管插入术(RHC)确诊的急性肺栓塞后CTEPH的发生率据报道从0.4%到6.2%不等[13-25],得到3.4%的汇总发生率(95%CI 2.1-4.4%)[7]。小号ince that analysis, a new report from Switzerland screened 508 patients after acute pulmonary embolism over 2 years and found a cumulative incidence of CTEPH confirmed with RHC of just 0.79% [26]。
确定精确的发病率CTEPH是复杂的。CTEPH很可能都被漏诊和CTEPH的急性肺栓塞容易高估后的发病率,使实际发生率难以量化。非特异性症状,前因急性肺栓塞和专业知识的浮动利率需要读取计算机断层肺动脉造影(CTPA)导致漏诊[27,28]。由于很少使用肺通气/灌注显像(V/Q扫描)尽管指南建议[29,三十]。一种pproximately 30 000 acute pulmonary embolism cases are diagnosed annually in France, with the CTEPH incidence estimated at 3.4% [31]。Guerin等。[22]提出的4.8%CTEPH发病率。无论这些估计是新诊断CTEPH的当前频率相一致。急性肺栓塞后CTEPH众多报告发病率的限制,可以归因于事件和流行的情况下无法识别的汞合金[22]。
在降低CTEPH的急性肺栓塞的风险而言,没有前瞻性随机对照急性肺栓塞的试验研究与RHC全身或基于导管溶栓或血块提取作为患者的症状持续衡量的结果。Claims have been made that the incidence of CTEPH in patients receiving thrombolytic therapy is reduced, but end-points such as an echocardiogram-derived systolic pulmonary arterial pressure (sPAP) of 40 mmHg do not define PH or CTEPH [32]。在PEITHO试验的3年随访中,系统溶栓未能降低中/高危(亚大规模)肺栓塞患者的CTEPH风险(随访时,各组平均sPAP约为31 mmHg) [33]。到目前为止,没有证据表明积极治疗急性肺栓塞可以预防CTEPH。
慢性血栓栓塞性疾病
慢性血栓栓塞性疾病(反恐执行局)的特征是相似的症状和灌注缺损,但没有在休息PH。Currently a new threshold for PH (mean PAP (mPAP) >20 mmHg) and pre-capillary PH (combination of mPAP >20 mmHg, pulmonary arterial wedge pressure ≤15 mmHg and pulmonary vascular resistance (PVR) ≥3 Wood Units) has been proposed by the 6th WSPH Task Force on PH diagnosis and classification [1]。虽然有充分的证据表明这些新的阈值,但CTEPH和CTED的后果分别尚未确定。然而,在未来,这些新的阈值可能也适用于第4组的PH值。CTED中的运动限制可能是由于运动引起的PH值(肺动脉压力-流量关系的斜率增加),或死区通气(二氧化碳的通气当量增加)[34,35]。新的和呼吸困难恶化和持续灌注缺陷急性肺栓塞后经常会遇到,在分别,30%的患者30〜50%,这使得反恐执行局的挑战识别[18,36,37]。心肺运动试验和超声心动图的评估,建议排除在其中症状与肺部疾病,左心脏疾病,肥胖或功能失调的患者。暂定,反恐执行局的全面的定义中提出表1。在英国参考中心进行手术的1019名患者中,有42名患者接受了肺内膜切除术(PEA),所选的CTED患者可能受益于该手术。38]。据报道症状,心功能分级和生活质量术后改善。然而,虽然没有住院死亡率,主要并发症发生在队列(小硬膜下血肿,气管切开术)的40%。尽管动脉内膜切除术的目的是防止后续疾病,反恐执行局的自然史是未知的,也没有证据表明反恐执行局发展到CTEPH。目前,患者与反恐执行局代表既需要缓解症状,并更好地了解他们的障碍的一组。CTEPH治疗指南不应该适用于反恐执行局。
CTEPH的诊断
一个正常的V/Q扫描有效排除CTEPH具有90-100%的灵敏度和94-100%的特异性[39,40]。在CTEPH确诊病例的研究中,V/Q扫描被发现要优于CTPA 97.4%的灵敏度与51%[39]。这种差异已经缩小为CT技术和解释有先进。事实上,最近的研究显示,这两种V/Q扫描和CTPA是用于检测CTEPH的准确的方法具有优良的诊断效力(100%灵敏度,93.7%的特异性和96.5%的准确度为V/Q扫描;96.1%的敏感性,95.2%的特异性和95.6%的准确度为CTPA)40]。不过令人鼓舞的,V/Q扫描仍是CTEPH筛选的首选初始成像测试[五,29]。最近回顾性研究还评估三维动态增强肺灌注磁共振成像(MRI)对平面诊断的准确性V/Q扫描或SPECT(单光子发射CT)扫描作为CTEPH [筛选工具41,42]。这些研究证明动态对比增强肺灌注MRI具有用于诊断CTEPH类似灵敏度(97%)时与平面相比V/Q扫描和更高的灵敏度(100%与97%)当与SPECT扫描进行比较。作为CTEPH的筛选试验需要解决的临床应用(包括它们的成本),这些模式的诊断性能前瞻性研究检查肺灌注MRI和SPECT的值进行扫描。
数字减影血管造影(DSA)一直被认为是描述CTEPH血管形态的黄金标准,但它正受到非侵入性模式的挑战。CTPA目前被广泛用于可操作性评估。在最近的报告中,CTPA在检测主/大叶处的慢性血栓栓塞病变(分别为89-100%和95-100%)和节段性(分别为84-100%和92-99%)方面具有较高的敏感性和特异性[43-45]。CTPA也可以是通过揭示支气管动脉络,其可与多个中央疾病相关有价值[46],和通过评估肺实质和纵隔。先进的CT技术,包括双能CT(DECT),ECG门控区检测器CT(ADCT),锥形束CT(CBCT)和对比度增强的磁共振肺血管造影,正在成为用于详细肺脉管系统有价值的方式。与远端动脉内膜切除术和球囊血管成形术肺的(BPA)的出现,并且一般集中在更远端的血管评估的进步,传统的DSA可能并不总是适合于提供细节。更具选择性节段性血管造影术,和CBCT ADCT可以是用于预BPA规划更好地比常规DSA提供更大的分辨率,特别是在更远端的血管[47]。这些成像技术并不普及,需要专业知识。
肺部动脉内膜切除术
PEA应提供给所有符合条件的患者CTEPH。CTEPH的发病病例的国际登记报告的这些操作为90%和70%,在那些没有接受手术的3年生存率[48]。大号ong-term follow-up of a large cohort reported 10-year survival of 72% (average age 58 years) [49]。死亡归因于49%患者无关的原因;residual PH with PVR ≥425 dyn·s·cm-5与较差的存活相关[49]。严格的可操作性的客观定义仍然难以捉摸,但某些特征更有可能预测良好的手术结果(表2)。虽然选择的患者可能在技术上可操作的,他们可能不会从动脉内膜切除术,由于显著合并症受益;这种情况下,最好的治疗方法仍然不明朗。在插入之前,动脉内膜切除术下腔静脉过滤器(IVC)设备的传统套路还没有正式的研究,并在最前面的外科中心已被放弃。在国际注册表,手术前下腔静脉滤器不影响长期生存[48]。
最重要的手术进展是在重新界定内膜切除术的远端限度[50,51]。在专家中心,手术可以成功地在患者远端慢性血栓栓塞执行[51]。在诊断和手术成长经历进步成功所作的贡献。其结果是,先前公布的手术中分类[52,以更好地反映现时的手术方法及血管再通的程度(表3)50]。这也意味着并非所有的外科中心都会以相同的方式看待可操作性[53]。专家外科中心的三步定义分层已经提出了哪些因素以下重要目标:手术死亡率(<5%),手术量(每年超过50个豌豆),并执行节段性动脉内膜切除术[能力53]。此外,在这个时代的一个全面的方法来CTEPH,专家中心应该能够评估,并根据个人需要提供任何/所有已建立的治疗模式。
PH-针对性的药物治疗和BPA相对的地方,手术是依赖于疾病的解剖分布和不完全定义。组合动脉内膜切除术与BPA或者作为混合的或阶梯式方法被在选择专家方案评价[54]。在胸部-1的研究中,riociguat是患者的残留PH动脉内膜切除术之后[有益55]。需要进行一项试验,以确定可手术患者动脉内膜切除术之前的ph靶向药物治疗是否会带来伤害或好处(ClinicalTrials.gov标识符NCT0327357)。
囊肺动脉成形术
由于从日本[2012报告BPA已演变成CTEPH治疗的算法的一个重要组成部分56-58]。BPA已经被报道,为提高血流动力学,症状,运动能力和右心室功能,有严重并发症的显著较低的利率比2001年的报告相比[59-62]。在回顾性分析,BPA的好处也出现在中期维持[10,63]。欧洲后续的出版物报告了类似的结果[64-66]。德国最近的BPA系列是独一无二的,因为这些中心开始BPA旁边一个完善的PEA计划[67]。虽然他们的并发症发生率相似,来自日本,疗效的幅度(即G。PVR降低)较少与来自日本的报告比较。所提供的可能的解释包括了可操作性的阈值差异的可能性,并在类型与BPA中心之间治疗的患者的可变性。
尽管BPA的这些结果令人鼓舞,但这些报告来自专家中心,可能无法推广。即使有了技术上的改进,为了安全、有效和持续地执行BPA,仍然存在一个陡峭的学习曲线。68]。一个成功的BPA需要大量的培训和案例经验。BPA应保留给专家中心,它应考虑由于远端慢性血栓栓塞或手术后持续性/复发PH症状的患者CTEPH没有资格PEA。BPA对那些与技术上可操作的病谁因主观判断或患者拒绝不适合手术的作用,但是,尚未建立。
在所有可用和相关数据的多学科评审专家中心开始BPA患者的选择。肺动脉和肺灌注的解剖和功能的评估是至关重要的,以确定目标血管[69]。在双酚A期间,靶血管的选择性肺血管造影将显示更多的细节并作为干预前的确认。选择性血管造影可能无法捕获所有可能易受BPA影响的远端病变,因此需要多种互补的成像方式,如血管内成像和压力梯度分析,以帮助病变评估和球囊分级[70]。
BPA并发症应定义和统一报告。PEA后与再灌注肺损伤可发作之前,[被延迟数天71],与BPA有关的损伤似乎是描述相关的介入比毛细血管渗漏综合征多种血管损伤后的PEA [72]。表4被提议作为并发症的分类BPA中心的指导。损伤引起的金属丝穿孔或病变血管的中断是最常见的[69]。肺损伤通过引线穿孔或气球overdilatation严重PH的设定风险可能致命的大量浸润和/或出血,这可能需要机械通气或体外支撑。经典再灌注肺损伤是BPA罕见。发布时间低BPA并发症反映仅限于有经验的BPA中心经验有限。在有经验的医生,BPA已经成为一个有前途的和既定的治疗不能手术的CTEPH。
PH-targeted药物治疗
虽然PEA仍然是大多数CTEPH患者的首选治疗方案,但在国际CTEPH注册表中,约40%的患者被认为是不可手术的,因为考虑到难以触及的血管阻塞、PAP与形态学病变比例失调以及显著的禁止性共病[9]。大量小型研究和三项大型随机对照试验(表5),在技术上不能手术的病人身上显示出不同程度的靶向医疗改善[55,73,74]。然而,数据缺乏患者的医疗禁忌症或拒绝接受这些手术。Riociguat是许多国家不能手术的CTEPH目前批准的药物治疗基础上胸部试验[55,75]。最近,macitentan治疗不能手术的CTEPH的MERIT-1试验显示,主要终点(PVR (p=0.041))和其他终点(如。6分钟步行距离(p=0.033)和n端前脑利钠肽(p=0.040) [74]。这最后的研究提供了组合药物治疗CTEPH的第一个证据。所包括的病人61%与磷酸二酯酶已经处理在包含5抑制剂和/或口腔/吸入前列腺素,并与首次用药的患者相比除了美西特田显示出相似的功效。因此,美西特田正被考虑为潜在的CTEPH登记。事件驱动的发病率/死亡率的研究没有在CTEPH被执行。
患者持续/残留术后PH还包括在效益和CHEST-1,相当于30%左右研究群体的[55,73]。乙oth studies included patients with mPAP ≥25 mmHg and PVR ≥300 dyn·s·cm-5at >6 months after endarterectomy. This can be put in perspective with real-life data from the large UK national cohort, in which 3–6 months after PEA: 1) 51% of the patients had mPAP ≥25 mmHg, 2) mPAP ≥30 mmHg predicted initiation of PH-targeted medical therapy, and 3) mPAP ≥38 mmHg and PVR ≥425 dyn·s·cm-5与较差的长期存活率相关[49]。
使用药物治疗作为一个“桥梁PEA”是比较有争议的,并认为延迟及时外科转诊,因此,彻底治疗。在国际注册表,并在加州大学圣地亚哥分校的队列,28%,最高达到37%,分别为,患者在外科转诊的时间是某种形式的PH靶向药物(S)对[9,76]。在这两个同伙,诊断和手术之间的延迟加倍在预治疗的患者,无明显临床受益。在国际注册表中,前处理甚至独立预测预后更差(风险比2.62; P = 0.0072)[48]。这些报告关键限制是与固有转诊偏压和药物治疗的潜在的稳定否则恶化的情况下(未知和未测试)的可能性。为了提供丢失的证据,第二阶段的研究将很快展开,包括CTEPH患者高PVR与riociguat术前治疗与安慰剂 (ClinicalTrials.gov标识符NCT0327357)。使用药物治疗作为一个“桥梁BPA”,虽然没有研究,已成为普遍的做法,并与指征riociguat用于不能手术在技术上保持疾病。研究目前正在进行中,其比较riociguat与乙P一种for technically inoperable CTEPH, followed by an opportunity to crossover after 6 months (ClinicalTrials.gov标识符NCT02634203)。
CTEPH处理算法
文中给出了新提出的CTEPH处理算法图1从终生抗凝开始。抗血小板治疗并不是CTEPH患者抗凝的替代方法。CTEPH缺乏鉴别最佳抗凝治疗方式的资料。传统的抗凝方法是口服维生素K拮抗剂。新的口服抗凝血剂或慢性注射抗凝血剂在CTEPH中是否足够尚不清楚。该算法强调了多学科评估的必要性,包括一名有PEA经验的外科医生、一名PH专家、一名BPA介入者和一名接受过cteph培训的放射学家。PH转诊中心以前的定义和建议为每年至少处理50例肺动脉高压或CTEPH患者[77]。然而,鉴于CTEPH治疗的专业性很强,其他因素应该衡量临床经验时认为。
胸部-1试验中,中央判决豁免,本地可操作性的评估被允许提供一个参与中心每年进行超过20个PEA操作[78]。然而,大多数的可操作性裁决的发生具有中央委员会,其成员超过每年50个操作的每一个表现良好。此外,中央审判委员会不得不运行确定的两倍速度比本地审判委员会(15%可操作与可操作的7%,分别)。从国际CTEPH登记处可以观察到,在豌豆产量较高的中心中,住院和术后1年死亡率最高,而在每年进行50次以上手术的中心中,观察到的最佳结果[79]。这种观察可能不会考虑到情况的复杂性的相对差异,具有潜在的更具挑战性的情况下简称高产量的项目。附加注重手术中心经验的重要性据报道,患者正在接受PEA的英国国家登记册[49]。在本报告中,第二组连续500例手术病例与第一组500例手术病例相比,住院死亡率明显降低。此外,大容量中心进行更多远端动脉内膜切除术的能力需要外科中心专家的分层[53]。类似的观察结果也适用于双酚A的成功;日本改良的双酚a技术的安全性和有效性报告来自于实施最高数量程序的中心(通常每年超过100例)[58,59]。总之,专家CTEPH中心应该能够评估并具有类似或超过那些公布的结果提供所有既定的治疗方式。
患者可操作CTEPH应接受PEA作为首选治疗。对于那些被认为不能手术,证据支持的最好水平开始药物治疗,并考虑到BPA的。患者持续/复发症状的PH以下PEA应接受药物治疗,并考虑BPA或重新做内膜剥脱术在显著再闭塞的情况下[80]。最后,考虑到可操作性评估的主观性,有可能对患者最初被认为是不可操作的接收PEA有或没有不能手术的CTEPH治疗。因此,新算法允许这些治疗方式之间的流动性信息和专业知识的不断积累。
结论
PEA仍然是首选的患者可操作的CTEPH治疗。另外两个公认的治疗,现已(即靶向药物治疗和BPA)。将外科、介入、影像和医学PH专业知识与明确的结果分析相结合的多模式、个性化的专家中心治疗方法是强制性的。
脚注
在编辑由N.Galiè系列“第六届世界学术研讨会肺动脉高压论文集”第11号,V.V.麦克劳克林,L.J。鲁宾和G. Simonneau
利益冲突:金新罕布什尔州报道了顾问的个人费用,指导委员会的工作,并从Actelion公司和拜耳扬声器局成员;个人费用从默克公司的顾问;并且是国际CTEPH协会的董事会成员,CTEPH.com。
利益冲突:M. DELCROIX是Actelion公司,拜耳公司,Bellerophon的,礼来,葛兰素史克,MSD,辉瑞和Reata的调查,扬声器,顾问或指导委员会委员;并已收到来自Actelion公司的机构研究经费。
利益冲突:X. JAIS收到补助和个人费用从Actelion公司,葛兰素史克,拜耳和MSD。
利益冲突:M.M.迈达尼已收到顾问费从MSD /拜耳,韦克斯勒手术和Actelion公司,是国际CTEPH协会的执行董事会成员,CTEPH.com。
利益冲突:H.松原已收到的讲课费从Actelion公司制药日本公司,AOP孤儿制药股份公司,德国拜耳药品有限公司,辉瑞日本公司,日本新药,有限责任公司和钟渊MEDIX公司,提交作品之外。
利益冲突:E.梅耶有来自Actelion公司,拜耳公司和MSD收到的顾问费;并且在扬声器局Actelion公司,德国拜耳,MSD和辉瑞。
利益冲突:T.胡是扬声器局Actelion公司和拜耳公司的一员。
利益冲突:V.F.Tapson从Actelion公司,竞技场,拜耳,BIO2,爱德华兹科学,EKOS / BTG,扬森,伊纳里,Portola公司,Reata,联合治疗,第一制药和半影获得研究支持;从Actelion公司,德国拜耳,BIO2,EKOS / BTG,伊纳里,扬森,Portola公司,联合治疗,VWave,第一制药和半影顾问费;扬声器局Actelion公司,拜耳和杨森。
利益冲突:H-A。Ghofrani报告的顾问委员会的工作支付的讲座,包括来自Actelion公司,德国拜耳,葛兰素史克,诺华和辉瑞扬声器局服务的个人费用;从Actelion公司,德国拜耳,Bellerophon的脉冲技术,GSK,MSD,诺华和辉瑞公司的顾问费;和德意志研究联合会(DFG),外提交的作品补助。
利益冲突:D.P.詹金斯曾担任审判员的Actelion公司和拜耳MERIT和胸部-1的研究;接收酬金从Actelion公司和Bayer发言;并且是国际CTEPH协会的董事会成员,CTEPH.com。
- 收到2018年10月6日。
- 公认2018年10月9日。
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