摘要
前毛细血管肺动脉高压是结节病是一种罕见的异质并发症。6分钟步行距离是一个强大的和一致的预后因素,但肺动脉高压靶向治疗中的作用仍存在争议。http://bit.ly/2J27Yps
肺动脉高压(PH)是结节病的重要并发症。结节病相关肺动脉高压(SaPH)的流行病学根据所分析人群的特征而有所不同,但根据诊断方法的不同,其范围在3-75%之间(即超声心动图与右心导管插入术(RHC)和潜在结节病的严重程度[1-4]. 结节病可引起肺动脉压升高通过许多机制(图1) [五,6]因此,在最近的第六届世界肺动脉高压研讨会上,SaPH一直处于第5组(PH值不清楚和/或多因素机制)之下[7]. 导致PH的病理生理机制的广度对于结节病是相当独特的,这使得SaPH成为一个有趣但复杂的实体。
到目前为止,由于该病相对罕见,且缺乏跨国登记,关于大量SaPH患者的公开数据有限,无法准确了解疾病行为、临床结果和治疗反应的预测因素。由于缺乏关于这种疾病行为的信息,最近描述了大量的SAPH患者,以丰富我们对这种疾病的理解[3,8,9]。
2005年霍尔等。[3]提出了一个大队列(n=363)结节病患者的肺移植。肺动脉高压(mPAP)<25 mmHg的结节病患者相比,肺动脉高压患者的氧需求更高,功能受限,心功能受损。2017年,B乌克利等。[8]在欧洲呼吸杂志with haemodynamic and clinical data from 126 patients with severe SaPH of pre-capillary origin (defined as pulmonary artery wedge pressure ≤15 mmHg, mPAP >35 mmHg, or mPAP 25–35 mmHg with cardiac index <2.5 L·min-1·米-2). 排除有肺血管疾病(如血栓栓塞疾病、艾滋病毒、结缔组织疾病、先天性心脏病或暴露于药物/毒素)的假定替代病因的患者。本研究在多元分析中证明了6分钟步行距离(6MWD)对无移植存活率的重要性。此外,单变量分析提示肺功能(肺的传递系数)的潜在重要性(ķCO)强迫肺活量(FVC)和功能分级,尽管这些都不能作为独立的预测因子。他们还展示了一组独特的患者,这些患者在增强免疫抑制治疗中有显著的改善,有可能确定一组重要的患者,对他们来说,基础疾病的治疗可能比肺动脉高压(PAH)治疗有更好的疗效。关于SaPH中的多环芳烃治疗,有限的随机试验数据是可用的,包括一项使用波生坦的单一研究奥格曼等。[10个]显示RHC的血流动力学有小的改善,而6MWD或症状学没有改变。值得注意的是,波生坦治疗组的两名患者对补充氧气的需求有所增加。登记的患者数量和随访时间不足以检测对无移植生存率或住院治疗等结果的影响。其他研究评估了吸入伊洛前列素、静脉注射前列环素和其他多环芳烃疗法[11个-13个],显示右心血流动力学改善,6MWD有不同反应,症状和生活质量指标。我们目前正在等待一项随机对照试验的结果,该试验旨在观察Riocuiguat治疗SaPH患者的疗效[德意志北方银行]。
在的这个问题欧洲呼吸杂志,秒克洛宾等。[14个]在ReSAPH登记表中描述生理预后因素,ReSAPH登记表是迄今为止在结节病背景下确诊为毛细血管前肺动脉高压的最大队列(n=159)。事件患者和流行患者都被纳入这一多国登记册,其中事件患者被定义为在进入登记册前不到1 年诊断为PH,而流行患者在进入登记册前超过1 年被诊断为PH。在本研究中,PH值由2015年欧洲心脏病学会/欧洲呼吸学会指南定义为mPAP≥25 mmHg[188bet官网地址15个]. SaPH患者多为重度PH,平均mPAP为36.9±9.2 mmHg,肺血管阻力为5.9±3.4个木单位。本研究中的患者的严重血流动力学比B乌克利等。[8]. 不过,与法国的研究相似,绝大多数(66%)的患者在x线片上有明显的IV期改变,肺功能出现明显损害,FVC降低(62.4±19.7%),一氧化碳的肺扩散能力严重降低(dLCO公司)(40.0±15.9%预测)。在所有时间点(1、3和5 年),与事件亚组相比,流行组的无移植生存率更高,这与流行组中观察到的已知幸存者偏见一致(与事件)1组多环芳烃患者[16个]. 无移植存活率与dLCO公司6MWD,在预定截流点和单因素分析上均达到统计学意义。在多变量分析中,6MWD与生存率之间存在关联,但他们也发现1s/FVC比值中较低的用力呼气容积与改善预后之间存在关联,这是一个新颖而有趣的发现。
在现有文献的背景下,对SaPH的几点重要见解都是从这项大规模的ReSAPH研究中产生的。首先,6MWD与ReSAPH研究的结果独立相关[14个]在法国队列中乌克利等。[8],说明该试验作为SaPH损伤和疾病严重程度的全球标志的能力。然而,在这个病人群体中的唯一随机试验中,对6MWD没有影响,这就引起了关于多环芳烃治疗是否对SaPH的临床结果或预后变量有任何有意义的益处的问题[10个]. 在S的报告中没有纵向数据克洛宾等。[14个]支持6MWD或其他临床参数治疗相关改善的概念。在B的研究中乌克利等。[8]在随访期间,在功能分级和血流动力学方面有统计学意义的改善,但在接受PAH治疗的患者亚组中,6MWD没有改善。在ReSAPH研究中,基线血流动力学参数和多环芳烃治疗的使用与无移植存活率无关;然而,治疗亚组血流动力学较差,增加了多环芳烃治疗掩盖血流动力学严重性和预后之间任何关联的可能性。其次,S克洛宾等。[14个]证实PH诊断潜伏期长。乙乌克利等。[8]报告了从17年结节病初诊到PH的平均诊断时间,以及克洛宾等。[14个]平均诊断时间为12.6 年。这说明了对结节病患者进行长期随访以监测这种晚期和严重并发症的重要性。第三,包括所有患有SaPH的患者,无论初始诊断时PH值的严重程度如何克洛宾等。[14个]这项研究可能比其他大规模的SaPH研究更具普遍性。相比之下,B的研究乌克利等。[8]在分析中只包括重度SaPH患者,以及霍尔等。[3]仅包括肺移植上市结节病患者,谁是更严重受灾人口,顾名思义。despite no severity threshold being set, the mPAP at the time of diagnosis in the ReSAPH study was 36.9 mmHg, highlighting the possibility that we are missing an opportunity to identify PH in this population earlier. Particularly when combined with the knowledge that the latency between sarcoidosis diagnosis and diagnosis of SaPH is greater than a decade, there are many years in which we could diagnose PH and potentially intervene at an earlier stage for these patients. Currently we lack studies showing an improvement in patient outcomes with earlier diagnosis and treatment of PH in sarcoidosis. However, it is possible that with proper characterisation of the underlying mechanisms of PH at earlier stages of disease, PAH therapies could benefit carefully selected patients. Lastly, the demonstration of airflow obstruction as an indicator of improved prognosis is hypothesis-generating from the perspective of how the mechanism of elevated pulmonary pressure relates to outcomes. It suggests that those with a predominantly bronchocentric pattern of fibrosis and a primarily obstructive ventilatory defect from greater small airways involvement may be at lower risk in the context of pre-capillary PH, compared to those with pulmonary artery compression by mediastinal disease or direct granulomatous vascular involvement. This result certainly warrants confirmation and further exploration in relation to computed tomography (CT) imaging features.
根据这些发现,很明显需要进一步的工作来更好地描述导致SaPH的结节病的不同表型。很明显,在严重的功能损害发生之前,我们需要更好的方法来识别PH值。基于两项基于登记的大型研究中6MWD与SaPH结果之间的一致性关联,那些6MWD明显降低的患者值得特别关注,早期考虑血流动力学评估和考虑肺移植转诊。有必要进一步了解生物标记物的使用、心脏磁共振成像、肺泡-动脉氧梯度、劳力减饱和、负荷超声心动图、CT成像特征和肺功能异常(即气流阻塞和ķCO)可纳入SaPH的多模式风险评估工具,如1组多环芳烃的情况。还需要考虑这些研究结果与最近召开的世界肺动脉高压研讨会特别工作组的提案之间的关系,该提案将肺动脉高压的血流动力学定义从mPAP≥25 mmHg修改为>20 mmHg[7]。由于我们SAPH表型和预后因素进展的了解,我们可能会开始更好地识别哪些患者可能有意义的有针对性的治疗他们的PH值,这可能最终告知未来的设计做出回应这一领域的随机对照试验。在此之前,我们缺乏证据来PAH治疗是否“SaPHe”,以及他们是否改善患者的预后。
可共享PDF
脚注
利益冲突:D.Vis没有什么要披露的。
利益冲突:A. Boucly报告个人费用和非财务支持Actelion公司,从MSD,外面提交作品的个人费用。
利益冲突:M.Humbert报告了Acceleron、Merck、Morphogen IX和United Therapeutics的个人费用,Actelion、拜耳和GSK的赠款和个人费用,不在提交的工作范围内。
利益冲突:J.Weatherald报告Janssen Inc.和Actelion提供的补助金、个人费用和非财务支持、拜耳提供的个人费用和非财务支持、诺华提供的个人费用、艾伯塔省肺协会、加拿大血管网、欧洲呼吸学会和加拿大胸科学会提供的补助金,在提交的工作之外。188bet官网地址
- 收到2020年3月15日。
- 公认2020年3月16日。
- 版权所有©ERS 2020