抽象
间质肺成纤维细胞活化与细胞外基质产生偶联是肺纤维化的病理签名,并通过转化生长因子(TGF)-β1/ SMAD信号来控制。TGF-β1和氧化应力配合驱动纤维化。细胞可以通过活化和/或诱导NADPH氧化酶(例如双氧化酶)(Duox1 / 2)产生反应性氧。由于Duox酶,作为细胞外氢过氧化氢(H.2O.2) - 在不同的实验模型中涉及细胞外基质形成和伤口愈合,我们假设Duox基NADPH氧化酶在肺纤维化的病理生理学中发挥作用。
我们的体内数据(特发性肺纤维化患者和肺纤维化的小鼠模型)表明,NADPH氧化酶DUOX1响应肺损伤诱导。Duox1缺陷小鼠(Duox1+/-和duox1- / -)具有减毒的纤维化表型。除了在气道的上皮表面高度表达之外,Duox1似乎在改造肺的纤维细胞焦点中似乎很好地表达。通过使用原发性人和小鼠肺成纤维细胞,我们表明TGF-β1上调Duox1及其成熟因子Duoxa1,并且Duox1衍生的H2O.2通过防止磷酸 - Smad3降解促进TGF-β1-活化的Smad3磷酸化的持续时间。该机制的分析表明,Duox1抑制了磷酸汞3和泛素连接酶NEDD4L之间的相互作用,防止了NEDD4L介导的磷酸 - Smad3的普遍性及其降解靶向。
这些发现突出了Duox1-errived H的作用2O.2在阳性反馈中,放大TGF-β1途径的信号输出,并将Duox1鉴定为肺纤维化中的新治疗靶标。
抽象
数据显示Duox1派生H的新功能2O.2作为TGF-1途径的信号放大器,其导致慢性长期成纤维细胞活化,因此促进无限制和渐进的纤维化https://bit.ly/39heepu.
脚注
本文提供了补充材料www.qdcxjkg.com.
作者捐款:R.A.Louzada设计和执行实验,进行了数据/统计分析并写了稿件;R.Corre进行了实验并分析了数据;R.Ameziane El Hassani启动了实验;L. Meziani监督辐照,BAL和流式细胞术实验;M. Jaillet收集了人类样品;A. Cazes分析了IHC数据,B. Crestani和E. Deutsch审查了这项工作;C. Dupuy设计和监督实验,提供资金并编写了手稿。
利益冲突:R.A.Louzada没有什么可以披露的。
利益冲突:R.Corre无需披露。
利益冲突:R.Ameziane El Hassani无需披露。
兴趣冲突:L. Meziani没有什么可披露的。
利益冲突:M. Jaillet无需披露。
利益冲突:A. Cazes无需披露。
利益冲突:B. Crestani向Astrazeneca的讲座报告个人费用,咨询委员会咨询委员会工作和非财政支助与Boehringer Ingelheim和Roche,咨询委员会工作的个人费用以及非财政支持会议出席BMS,咨询委员会的个人费用从Sanofi外,在提交的工作之外。
利益冲突:E. Deutsch报告Roche Genentech,Astrazeneca / Medimmune,Merck Serono和Boehringer的赠款和个人费用,从服务器,BMS,MSD和Amazon AWS的赠款,来自Amgen和Cleashay的个人费用,在提交的工作之外。
利益冲突:C. Dupuy没有任何披露。
支持声明:从Institut国家杜癌癌症(印加),Electricitédefrance(EDF),Foreation Arc Pour La Recherche Sur Le癌症和Gefluc的补助金提供支持。本文的资金信息已存入CrossRef Resder注册表。
- 收到2019年10月3日。
- 公认2020年7月22日。
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