摘要
早期性肺试验是一种高特异性血液类自身抗体生物标志物,可有助于预测肺癌风险。我们报告了IV阶段生物标志物评估的结果,用于使用早期的肺试验和任何随后的计算机断层摄影(CT)扫描,以确定肺癌高风险患者的患者的发生率降低了III阶段/ IV / IV /未指明肺的发病率癌症在诊断中与研究开始时的标准临床实践相比。
苏格兰肺癌早期诊断(ECLS)试验是一项随机对照试验,研究对象为英国苏格兰12208名肺癌风险患者。干预组接受EarlyCDT-Lung测试,如果测试呈阳性,则接受低剂量CT扫描,每次6个月,持续2年。早期cdt -肺试验阴性和对照组参与者接受标准的临床治疗。采用癌症发生、癌症分期、死亡率和合并症的验证数据,在随机分组后2年评估结果。
一种t 2 years, 127 lung cancers were detected in the study population (1.0%). In the intervention arm, 33 out of 56 (58.9%) lung cancers were diagnosed at stage III/IV compared with 52 out of 71 (73.2%) in the control arm. The hazard ratio for stage III/IV presentation was 0.64 (95% CI 0.41–0.99). There were nonsignificant differences in lung cancer and all-cause mortality after 2 years.
ECLS比较SopyCDT-Lung Plus CT筛选标准临床护理(对症呈现),并不设计用于评估早期肺试验的增量贡献。观察阶段转变朝前阶段肺癌诊断的绩效进一步研究,以评估早期的DDT-LUNG试验是否为低剂量CT的新出现标准添加任何东西。
摘要
阳性早期肺试验,其次是CT,显着降低了后期癌症的数量:应在筛选研究中进一步评估验血的性能,其中干预臂中的所有合格参与者都有CT扫描https://bit.ly/32maUrB
介绍
80-90%的5年肺癌死亡率仍然高得无法接受和英国的成活率差通过国际比较[1].为了提高预后差,需要在更常见的阶段检测肺癌的方法,当它更有可能用治疗意图治疗。几次临床试验报道,低剂量计算断层扫描(LDCT)筛选可通过〜20%降低肺癌死亡率[2-5.].最近,尼尔森试验报告说,在对13131名男性进行了10年的随访后,通过筛查肺癌死亡率降低了24% [4.].然而,在纳尔逊的情况下证明了所有原因死亡率的差异,并在其他大型审判中迄今为止,包括随访的次数> 5年,包括美国国家肺筛查试验[3.-9.].这LDCT筛查可降低肺癌死亡率提供了推动力考虑为肺癌的早期检测的国家筛查项目。然而,普遍采用LDCT筛选将很可能仍然受到资源约束和有关过度诊断的担忧[有限10].英国具有成本效益的国家筛查规划可能必须对最不发达国家ct采取更有针对性的方法。生物标志物测试可能在识别风险最大的人群和从靶向治疗中获益最多的人群中发挥作用[11].
EarlyCDT-Lung试验是一种ELISA方法,可检测7种自身抗体,每种抗体对以下肿瘤相关抗原具有特异性:p53, NY-ESO-1, CAGE, GBU4-5, HuD, MAGE A4和SOX2。在实体肿瘤患者出现症状前3-4年,可在外周血中检测到自身抗体,但目前尚不清楚一旦触发自身抗体会持续存在多久[12那13].在对症状肺癌和高风险队列研究的临床研究中,早期的肺试验证明了91%的特异性和37-41%的敏感性[14那15].肺癌苏格兰的早期诊断(ECLS)试验是解决问题的第四阶段(准筛选)的生物标志物的评价:“使用EarlyCDT隆测试以鉴定那些在肺癌和任何后续的CT扫描的高风险降低不患者发病率与晚期肺癌(III和IV)或在诊断未分类的介绍,与标准临床实践相比?”。
方法
ECLS是一项务实的随机对照试验,涉及通过英国苏格兰的一般做法和社区招聘战略招募的1208名参与者[16].招聘发生在2013年4月至2016年7月期间,随机化后24个月进行后续行动。与一般人群相比,成年人50-75岁,肺癌的风险增加,有资格参加。这些被定义为当前或以前的卷烟或烟草吸烟者,至少有20个包装,或者吸烟历史<20包 - 年加上肺癌的直系亲属(母亲,父亲,兄弟姐妹)。从位于苏格兰最具社会经济剥夺地区的一般实践的电子医疗记录中确定了潜在的试验参与者,或者他们以响应一系列广告方法自我提及。试验参与者没有症状暗示目前的恶性肿瘤,末端疾病或免疫抑制治疗,并在招聘中有0-2的东方合作肿瘤绩效状况。
该研究按照良好的临床实践和英国国家研究治理框架进行的原则进行了[17].邓迪大学和泰赛德健康委员会共同赞助了这项试验,并在Clinicaltrials.gov.使用标识符NCT01925625.机构审查委员会批准由苏格兰研究伦理委员会以东提供(REC 13 / ES / 0024)。审判的资金是从苏格兰政府和试验制造商OnCimmune(英国诺丁汉)获得的资金。审判按照议定书进行[16];协议和统计分析计划可在补充材料.一个独立的试验指导委员会提供审判监督。本文的报告遵循联盟陈述和alhus指南,用于报告早期癌症诊断的临床试验[18那19].
随机和屏蔽
所有知情同意的参与者在随机化之前提供了血液样本。参与者被随机分组,根据招募地点(泰赛德、格拉斯哥和拉纳克郡)进行分层,并根据年龄、性别和吸烟状况进行最小化。戒烟建议与苏格兰国家医疗服务体系的建议保持一致。被分配到干预组的参与者接受了EarlyCDT-Lung测试。如果这是阳性的,他们接受基线胸片(以便对胸片阳性发现的患者优先进行CT检查)和胸部LDCT扫描,然后在随机分组后进行6个月至24个月的LDCT扫描(补充表S1).从测试阳性的参与者图像由有经验的放射科医师胸廓和呼吸内科医生组成的小组审查。测试阳性的参与者随访研究中或通过英国国民保健服务体系(遵循Fleischner协会的指导方针),无论哪个是最密集的[20.].分配给控制部队的参与者和那些在苏格兰NHS中进行测试负面接受的标准临床护理,在国家指导方面的鉴定和管理症状的症状指导下,没有进一步的研究调查[21].
根据方案处理血样(补充材料)和标准作业程序,以英国和美国的相关准则相一致。T.he EarlyCDT-Lung test was performed on 0.5 mL plasma samples. All test-positive, and a random sample of test-negative and control arm participants recruited between December 2013 and April 2015, were invited to complete study questionnaires measuring psychological and smoking outcomes, the EuroQol-5D questionnaire, and health service use (补充表S2).Invitation to complete the study questionnaires was done at 1, 3, 6 and 12 months for the test-negative and control arms, with additional questionnaire testing at 18 and 24 months for participants in the test-positive group. These results are reported elsewhere [22那23].
在参与者同意的情况下,苏格兰国家服务机构(一个高质量的卫生服务数据仓库)获得了关于癌症发生、死亡率和共病的有效数据。邓迪卫生信息中心安全港对这些数据进行了联系和分析。
病理和肿瘤分期报告由不了解参与者分配状况的独立评估人员编写。分期数据取自苏格兰癌症登记处(SMR06) [24].从SMR06中提取的主要结果变量是所有以国际疾病及相关健康问题统计分类第10修订代码C33(原发性恶性肿瘤的气管)和C34(支气管或肺)开始的诊断的首次出现。当诊断时出现一个以上的肺癌肿瘤时,最晚期的肿瘤被用于疾病分类。为了确定分期,当数据分析人员不了解分配情况时,使用临床和病理报告的“T(肿瘤),N(淋巴结),M(转移)”,病理分期优先。肺肿瘤组织学按照国际肿瘤疾病分类第三版编码,肺癌分期采用TNM恶性肿瘤分类第七版确定[25].
样本大小
在研究计划期间,苏格兰50-75岁的人每年187天的肺癌的背景率为每100 000。与剥夺中间四季度相比,最贫困五分之所的人与增加的风险增加1.8倍[26那27].ECLS研究人群的选择采用与美国梅奥筛查研究相似的入组标准[26].本研究中设想的高危人群III/IV期出现的准确基线率尚不确定,通过使用EarlyCDT-Lung试验可能实现的III/IV期出现的减少规模也不确定。根据文献和专家意见,我们估计对照组III/IV期发病率为每年每10万人中有1200例,导致在2年随访期间估计患病率为2.4%。利用这一估计和85%的能量在5%显著性(双侧)下,我们希望能够检测到干预组III/IV期出现率降低了35%。根据与一系列利益相关者的讨论,认为这可能具有足够的临床意义,从而影响实践。综上所述,我们估计了2年随访的事件发生率,对照组为120个事件,干预组为78个事件,每组样本量为n=5000。
如果观察到的事件率与模型估计有显著的不同,方案允许修改样本量。2015年,在招募了大约8600名参与者后,样本量被修改为12000人,当时出现的情况是,尽管仍然符合试验资格标准,但我们最初对III/IV阶段呈现率的假设被高估了。样本量的增加是通过增加一个额外的招聘中心(拉纳克郡)和延长招聘时间来实现的。在检测III/IV期肺癌减少35%的5%显著性(双侧)时,修正功率为85%,这是基于3年招募期和2年随访期中每10万人减少600例肺癌的比率,预期随访无损失。
统计分析
主要分析比较了干预组和对照组两年内随机分组的III/IV期肺癌的发生率。这些分析遵循意图-治疗原则。采用Cox比例风险模型估计风险比。一名参与者撤回了对其数据使用的同意,被排除在分析之外。这些模型根据年龄、性别、吸烟史、社会经济地位和一般实践情况进行了调整。
类似的方法被用于分析死亡率的次要结果。进一步的分析比较那些在干预组与阳性测试,那些在干预组具有负的测试和那些在控制臂的结果。比例的比较是由于少数事件进行了使用Fisher精确检验。用于研究其他临床结果泊松回归模型(在必要时调整为后续时间)。特异性和灵敏度计算,但作为真正的数字是不可估计用于单独早期和晚期阶段,这些估计值。这是因为试验阳性收到比测试阴性更密集的干预和前瞻性研究癌症状态未知的大部分时间。完整的统计分析计划可以在找到补充材料.
进行了一项基于试验模型的成本-效果分析,估计每一I/II期肺癌病例的成本,将干预与对照组进行比较。所有组的诊断费用均包括在内。使用一种基于模型的方法,有两个原因:1)肺癌的患病率在审判期间不同武器(我们的模型假设相同的患病率在双臂)和2)数据资源用于检测只用于检测呈阳性的参与者(n = 598)试验过程中,因此资源使用模型。模型中使用的全部假设和参数在补充材料.简而言之,检测资源包含早期肺试验,监测测试和确认诊断测试。结果是在2年后检测到的阶段I / II肺癌的数量。在此内部试验成本效益分析中,处理成本不包括在内。
结果
参与者的特点
共有77个077个邀请函是从166个一般实践的履行医疗记录搜索标准的人员发送给人们;16 268人回应。另外2389名潜在参与者根据广告进行了自我提及。12 241被邀请参加人入住的筛选预约,12115分是随机的。被确定为一般实践记录的潜在学习参与者的人的招聘率为13.4%(77 077中有10个352)。六位参与者被排除在随机后,但由于不可能接受成像之前。退出使用其数据的一名参与者被排除在分析之外,留下12个208名参与者。参与者特征在武器之间平衡(表1).51.8%的参与者生活在两个最贫困的五分之一,平均值±sd招聘年龄为60.5±6.58岁,平均值±sd吸烟包年为38.2±18.58。T.he incidence rate of lung cancer in the trial population, as determined from cancer registry data, was 520 per 100 000 per annum (0.52%).
遵守协议
我们访问了学习人口的99.9%的记录;ConsorT FlowChart(图1)提出了干预和控制武器的终点确定。中的CONSORT语句可用补充材料.
![图1](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/57/1/2000670/F1.medium.gif)
配偶流程图。CT:计算机断层扫描。
如果在随访期间,使用国家,闭合的行政数据系统使用国家,闭合的行政数据系统进行随访或在随访期间死亡。我们还检查了与试验参与者有关的国家随机后续后续期间的审判参与者活动的国家规定和住院/门诊数据系统。我们确认了在2973(89.9%)参与者的2年后续行动中的健康服务联系:5489在干预臂和控制臂中的5484。当在此期间没有记录健康服务接触的1235名患者从分析中取出时,关键发现不变(数据包S3补充材料).
测试的结果
提出了主要分析的结果表2和图2..9.。8.% (598 out of 6087) of participants in the intervention arm had a positive EarlyCDT-Lung test and 3.0% (n=18) of these had a confirmed case of lung cancer within 2 years. In the test-negative arm, 0.7% (n=38) had confirmed lung cancers. For the intervention group as a whole, 0.92% (n=56) had confirmed lung cancer within 2 years. In the control arm, 1.16% (n=71) had confirmed lung cancer within 2 years. The percentage of stage III/IV/unspecified lung cancer diagnosis in the intervention and control arm was 0.5% (33 out of 6087) and 0.8% (52 out of 6121), respectively. The absolute risk reduction in stage III/IV/unspecified lung cancer diagnosis was 0.3% (95% CI 0.01–0.6). The number of participants to be screened to prevent one stage III/IV/unspecified lung cancer diagnosis was 325 (95% CI 13–637) and the hazard ratio for stage III/IV presentation was 0.64 (95% CI 0.41–0.99; p=0.0432) (data pack S2 in the补充材料).
![图2](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/57/1/2000670/F2.medium.gif)
初级结果:干预和控制武器随机化后2年诊断III阶段/ IV /未指明的肺癌。
虽然我们没有对所有研究对象进行LDCT,但使用2年随访后的癌症登记数据作为参考标准的估计检测性能特征见下文表3.早期cdt - lung试验对I/II期疾病的估计敏感性为52.2% (95% CI 30.6-73.2%),对III/IV期疾病的估计敏感性为18.2% (95% CI 7.0-35.5%),对I/II期疾病的估计特异性为90.3% (95% CI 89.6-91.1%),对III/IV期疾病的估计特异性为90.2% (95% CI 89.4-91.0%)。对I/II期疾病的阳性预测值为2.0% (95% CI 1.0-3.5%),对III/IV期疾病的阳性预测值为1.0% (95% CI 0.4-2.2%),对I/II期疾病的阴性预测值为99.8% (95% CI 99.6-99.9%),对III/IV期疾病的阴性预测值为99.5% (95% CI 99.3-99.7%)。
图3显示2年肺癌的次要预后和全因死亡率,并在第一年随访后显示差异。在干预组中,全因死亡事件比对照组少。肺癌死亡率无显著差异(干预组17 / 6087 (0.28%))相对6121(0.39%)的控制臂24)和全导致死亡率(6087中的干预臂87(1.43%)相对2年后6121(1.76%)中的控制臂108中的控制臂108。与控制臂相比,干预臂的参与者平均诊断为肺癌(平均303.0(95%CI 214.9-364.0)天)(平均390.3(95%CI 340.6-440.1)天)(数据包S3在里面补充材料).
![图3](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/57/1/2000670/F3.medium.gif)
次要结果:干预组和对照组随机分组后2年的死亡率。
2年后检测到每次早期案例(阶段I / II)的成本为GBP116 000(95%CI GBP54 900占主导地位,即。与对照组相比,使用EarlyCDT-Lung测试的筛查成本更高,效果更差)(补充表S3).敏感性分析根据流行程度和检测费用进行;结果表明,流行率的变化对成本效益影响最大。计划进行更详细的分析,将发现的每例病例的成本推断为分析获得的每质量调整生命年(QALY)的全生命周期成本,包括阶段特定治疗成本(补充材料).由于在撰写本文时并没有提供所有所需的数据,全面的成本效益分析将在随后的文章中提出。
不良事件
报告了5例与干预(采血)直接相关的不良事件,均被认为是轻微的。在干预组,有一个注射部位的血肿,一个惊恐发作和一个晕厥前期。对照组有两次晕厥发作。
讨论
这是因为基于血液的生物标记物组用于肺癌的相位IV评价进行了第一次试验。结果表明,在晚期疾病的发病率显著下降,从而满足该研究的主要终点。研究人群作为一个整体,在阶段III / IV肺癌诊断为那些在介入臂的绝对风险降低为0.3%。对于在研究期间给予肺癌诊断的那些参与者,有一个14.3%的绝对风险降低(33总分56相对52 / 71)在III/IV期肺癌的干预组。经过2年的短暂随访,肺癌死亡率没有显著降低:相对风险为29.2%(对照24)相对干预17),全因死亡率19.4%(对照组108)相对干预87)。
以社区为基础的试验,如ECLS,比那些在学术健康中心进行的试验更有可能产生可推广的结果,后者通常从更严格选择的人群中招募人员[28].我们试验的优势包括社区招募,由全科医生从两个社会经济最贫困的五分之一的苏格兰人口(51.8%)中招募的高比例参与者,与提供全民保健的国家医疗保健系统的整合,高终点确定率(>99.9%)和意向治疗分析。
肺癌的确诊率(1%),比我们计划的研究时预期且低于可能使用LDCT其他研究可以预期的。因此,我们的方法,相对于LDCT,可能已经错过了早期肺癌。Our follow-up period of 2 years was short and cases will continue to emerge as the study final results become available. Another potential contributor to the lower rate of diagnosis may be the “healthy volunteer” effect, which may have led to a higher rate of recruitment of the healthiest among the at-risk population meeting our inclusion criteria [29].值得注意的是,即使具有较低的肺癌率,干预臂中的那些也在统计上显着,临床上重要的阶段/ IV介绍风险。该研究的结果与使用在LDCT之前的使用验证问卷的结果直接相当[30.].两种方法的直接比较将需要进行,以确定如何生物标志物的测试比作问卷调查,随后LDCT。涉及CT筛查控制臂会提供的证据比较美国预防工作小组的指导方针针对“生物标记物第一”的方针,但是当ECLS审判开始CT筛查是不可用,而且仍然是许多卫生系统,包括英国不可用。
研究发现,对照组的肺癌患者更多(71相对也出乎意料,因为CT筛查试验通常报告干预组诊断出更多的癌症。我们认为有四个潜在的原因。首先,如前所述,我们可能没有诊断出所有的肺癌病例。第二,尽管由于随机化,治疗组很平衡,但在未测量的危险因素(如石棉暴露)方面,各组之间可能存在差异[31].第三,测试阴性组的虚假保证(导致那些接受早期cdt测试的人的风险降低行为)也可能是一个潜在的解释。最近的一项系统审查发现,阴性检测结果不太可能造成虚假的安慰、焦虑或与健康有关的行为的改变;因此,我们认为,错误的确认不太可能对那些检测结果为阴性的人的肺癌表现产生实质性影响[32].最后,所观察到的数值差异在统计学上不显著并可能偶然是由于(P = 0.2)
我们介绍了对成本效益数据的短期内试验分析。最近的一项研究表明,使用肺结核患者的自身抗体测试是一种经济有效的医疗资源使用[33].每个QALY获得GBP116 000的基本情况成本是试验范围内估计,并且不包括超出试验之外的治疗和存活的长期成本。长期分析将采用模型,将在审判中测量的短期结果链接到长期健康影响(如。发病率和死亡率),并会考虑早期发现和治疗的每QALY成本的长期影响,更有效和更昂贵的治疗的情况下获得的。
EarlyCDT-Lung试验肿瘤相关抗原组的7种自身抗体在检测2年肺癌时显示出高特异性(90.4%)和中等敏感性(32.1%)。试验2年的中等敏感性可能是由于肿瘤诱导的免疫反应抑制导致自身抗体的产生和检测较少[34].该研究仅在基线时测量了一次EarlyCDT-Lung测试,因此没有说明该测试可能重复的频率。先前的一份报告显示,在肺结节患者中,EarlyCDT-Lung试验增强了基于结节的风险评估检测肺癌的阳性预测能力[35].所述EarlyCDT龙测试的高特异性可与LDCT,这表明高灵敏度组合使用,以确保I / II期肺癌病例高检测率。在使用人工智能的最新进展成像和其他生物标志物,也可能是重要的[36].
总之,ECLS表明基于血液的生物标志物检测,如EarlyCDT-Lung检测,然后是LDCT,可以检测I/II期肺癌。我们将在5年和10年后进行后续分析,尽管我们认识到,肺癌的绝对发病率将高于因其他原因死亡而检测到的发病率。进一步的调查在很大,以社区为基础的研究需要确定执行的长期影响EarlyCDT-Lung测试与LDCT死亡率,成本效益,应该有针对性的风险水平,之间的时间间隔测试和如何提高人们的参与在最高风险(37].
补充材料
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脚注
本文提供了补充材料www.qdcxjkg.com
这项研究被注册在Clinicaltrials.gov.使用标识符NCT01925625
数据可用性:单独的De识别的参与者数据是否已共享:是的。将共享哪些数据:在执行后,在审判期间收集的所有个人参与者数据和血液样本。额外的相关文件将提供:学习协议,统计分析计划。数据何时可用,并且有多长:目前没有固定结束日期的数据。通过哪些访问标准数据将被共享(包括与谁进行哪些类型的分析以及通过哪种机制):应向ECLS数据和样本访问委员会(Fiona Hogarth,Tayside临床审判单位的联合主任; e-mail: f.j.hogarth@dundee.ac.uk). Applicants must obtain prior ethical and regulatory approvals for their work.
利益冲突:F.M. Sullivan报告了Oncimmune和首席科学家办公室的苏格兰政府卫生和社会关怀理事会在进行研究期间的拨款。
利益冲突:F.S.在研究期间,Mair报道了来自因子和苏格兰政府健康和社会护理局的苏格兰政府健康和社会护理局的赠款。
利益冲突:W. Anderson无需披露。
利益冲突:P. Armory报告了Oncimmune和苏格兰政府首席科学家办公室卫生和社会保健理事会在进行研究期间的拨款。
利益冲突:A.布里格斯在研究进行期间报告从苏格兰政府卫生和首席科学家办公室和Oncimmune的社会关怀局,助学金。
利益冲突:C. Chew没有什么可透露的。
利益冲突:A.多沃德没有什么可披露的。
利益冲突:J. Haughney有没有透露。
利益冲突:F.荷加斯在研究进行期间报告从苏格兰政府卫生和首席科学家办公室的社会关怀局和来自Oncimmune,助学金。
利益冲突:D.肯德里克有没有透露。
利益冲突:R. Littleford报告了苏格兰政府首席科学家办公室卫生和社会关怀理事会和Oncimmune在进行研究期间的拨款。
利益冲突:A. McConnachie研究进行期间报告从Oncimmune和苏格兰政府卫生和首席科学家办公室的社会关怀局,助学金。
利益冲突:C.麦考恩没有什么可披露的。
利益冲突:N. McMeekin报告了Oncimmune和苏格兰政府首席科学家办公室卫生和社会关怀理事会在进行研究期间的拨款。
利益冲突:M. Patel无需披露。
兴趣冲突:在研究期间,P. Rauchhaus报告了来自因子和苏格兰政府卫生和社会护理局的苏格兰政府卫生和社会护理局。
利益冲突:L. Ritchie没有什么可透露的。
利益冲突:C. Robertson报告了Oncimmune在研究之外的个人费用和其他资助。
兴趣冲突:J. Robertson在研究期间向OnCimmune报告其他资金;和在研究外,在Ovimmune的其他资金。J. Robertson是一家在诺丁汉大学的基于学术研究的公司纺出来的创始人。在2003年至2013年间,他是OnCimmune的首席科学官员和本公司董事。在此期间,他负责原始起草ECLS协议。自2013年以来,他没有参与公司的科学或管理。他曾经并仍然是本公司的股东。
利益冲突:J. Robles-Zurita报告了苏格兰政府首席科学家办公室卫生和社会保健理事会和Oncimmune在进行研究期间提供的赠款。
利益冲突:J. Sarvesvaran有没有透露。
利益冲突:H. Sewell报告了Oncimmune在提交工作之外的其他资助;2006年至2013年,担任Oncimmune科学顾问委员会的外部成员。
利益冲突:M.斯洛尔没有什么可以披露。
利益冲突:T. Taylor报道苏格兰首席科学家办公室的Oncimmune,赠款和个人费用的赠款,非金融支持和其他资金,以及在提交的工作之外,苏格兰政府的赠款和非金融支持。
兴趣冲突:A. Tello在研究期间,在群体中报告来自OnCimmune的补助金。
利益冲突:S.特里威克研究进行期间报告从Oncimmune和苏格兰政府卫生和首席科学家办公室的社会关怀局,助学金。
利益冲突:K. Vedhara没有什么可披露的。
兴趣冲突:S. Schembri在研究期间报告了在研究期间,在主席科学家办公室的苏格兰政府卫生和社会护理局报告赠款;来自Glaxosmithkline和Astrazeneca的非金融支持,在提交的工作之外。
支助声明:已从苏格兰政府卫生和社会保健局和Oncimmune收到资金。本文的资金信息已存入Crossref资助者注册表.
- 已收到2020年3月12日。
- 公认2020年7月9日。
- 版权©2021人队
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